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Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren
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Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die vorliegende
Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Phospholipide,deren pharmakologisch unbedenklichen
Salze, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Substanzen
enthalten.
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In der DE-AS 20 09 341 wird der 3-Octadecyloxy-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester
als immunologisches Adjuvans, in der DE-AS 20 09 342 dessen 2-Hydroxyderivat als
Mittel zur Steigerung der natürlichen Resistenz des Organismus und in der DE-OS
26 19 686 dessen 2-Methoxyderivat als Antitumormittel beansprucht. Schließlich ist
in der DE-OS 26 19 715 das Dodecyloxypropylphosphorylcholin als "Tumorantigen" beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß Alkanolphosphorsäure-monoammoniumalkylester,
die durch eine alkylierte Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiert
sind, cancerostatisch wirken.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in der X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl-
oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 einen geradkettigen
oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen,
der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-,
Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R, eine geradkettige oder
verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-,
Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe- substituiert ist, R eine geradkettige oder
verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kolilenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes
sein kann und die gegebenenfalls'ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine
Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-
oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder eine
niedere kXl>,Trtlppe tind n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe,
daß für den Fall, daß X einen Valenzstrich bedeutet, R1 und R2 zusammen mindestens
8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome haben, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen
Salze.
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Alkyl bedeutet in dem Substituenten R ein Kohlenwasserstoffrest mit
1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Ethylrest.
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Alkoxy, Alkylmer,apto, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl bedeuten in
der Regel Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, können aber auch Reste mit bis zu 20
Kohlenstoffatomen sein, z.B. Octadecylmewcapto, Tetradecyloxy, Octylmercapto etc.
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Unter Cycloalkylen-Rest der Gruppe X sind Reste mit 3-8 Kohlenstoffatomen
zu verstehen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Rest.
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Cycloalkanringe, die Bestandteil der Alkylenkette der Gruppe R3 sein
können, sind vorzugsweise der Cyclopentan-, Cyclohexan- und der Cycloheptan-Ring,
wobei die Ringe noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können.
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Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise jedoch Fluor.
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Die Gruppe R1 -X-R2 bedeutet für den Fall, daß X einen Valenzstricli
darstellt, eine Alkylenkette mit 8-2() Kohienstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt,
gesättigt oder ungesättigt sein kann. Als geradkettige Gruppe kommt vorzugsweise
der Eicosyl-, Octadecyl-, Heptadecyl-, Hexadecyl-, Tetradecyl-, Dodecyl- und der
Octyl-Rest in Frage. Die ungesättigte Gruppe kann bis zu 4 Doppelbindungen enthalten,
vorzugsweise jedoch 1 oder 2 Doppelbindungen.
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Die Gruppe R3 besteht bevorzugt aus einer -CH2-CH2 -CH2 - Gruppe,
deren mittlere CH2 -Gruppe ein- oder zweifach durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxyalkylen-, Benzyloxy-, Hydroxy- oder Halogen
substituiert sein kann und die gegebenenfalls an C1 und C3 durch Alkylgruppen substituiert
sein kann, wobei diese auch einen Ring bilden können.
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Die Gruppe R4 bedeutet bevorzugt die -CH2-CH2-Gruppe.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind insbesondere Derivate des
Propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinesters, die in 3-Stellung des Propanols durch
einen Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Rest und gegebenenfalls
auch in 2-Stellung substituiert sind.
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Weiter sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R1 bis R5, X und n die oben angegebene Bedeutung haben,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R1-X-R2-S(O) -R3-OH (11), in
der R1, R2, R3, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, entweder a) mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R4 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
umsetzt, das Reaktionsprodukt selektiv hydrolysiert und das verbleibende Bromatom
gegen eine gegebenenfalls alkylierte Ammoniumgruppe austauscht, oder
b)
in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt
in der R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Hydroxy, Chlor
oder Brom bedeuten, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V + HO-R4-N(Rs)3
Hal- (V), in der R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal Chlorid,
Bromid oder Jodid sein sollen, in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels oder eines
Aktivierungsreagenzes umsetzt, oder c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI
in der
R4, R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z 6 Chlorid oder Bromid sein sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt,
in das innere Salz überführt und gegebenenfalls oxidiert.
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Alle beschriebenen Verfahren erfolgen in an sich bekannter Weise.
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Das Verfahren a) wird in der Regel so durchgefuehrt, dass ein Alkylmercapto-alkanol
der allgemeinen Formel II mit einem Bromalkanolphosphorsaeuremonoester-dichlorid
der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B.
Triethylamin in einem absoluten, inerten organischen Loesungsmittel, wie z.B. chlorierter
Kohlenwasserstoff oder Toluol, bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bis Raumtemperatur
reagiert. Die selektive Hydrolyse des erhaltenen Phosphorsaeure-diester-monochlorids
wird direkt in zweiphasiger Mischung durch Zugabe einer waessrigen Kaliumchloridloesung
bei OOC bis 500C erreicht. Zur Substitution des verbliebenen Bromatoms durch eine
gegebenenfalls alkylierte Ammoniumgruppe loest man den Ammoniak oder das Alkylamin
in einem Medium, das sowohl den Phosphorsaeurediester als auch Ammoniak oder das
Amin genuegend gut loest, wozu sich besonders Mischungen aus Acetonitril oder niederen
Alkoholen mit chlorierten Kohlenwasserstoffen eignen. und vervollstaendigt die Reaktion
bei einer Temperatur von 20"C bis 700C.
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Man kann auch stufenweise vorgehen, also zuerst eine Alkylammoniumgruppe
einführen und mit Alkylhalogenid anschließend zum Di- oder Triethylammoniumalkylester
umsetzen.
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Die Entfernung der restlichen Halogenidionen erfolgt vorzugsweise
in niederen Alkoholen mittels Silberacetat oder Silberoxid.
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Saemtliche Zwischenstufen sowie Endprodukte lassen sich bequem saeulenchromatographisch
mit ueblichen Elutionsmitteln, wie z.B. Ether, Ligroin, chlorierten Kohlenwasserstoffen,
niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, an Kieselgel reinigen, wobei im Falle
des betainartigen Endprodukts zweckmaessig etwas Wasser zugesetzt wird.
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Bei Verfahren b) wird, falls Z Chlor oder Brom bedeutet, die Umsetzung
einer Verbindung der Formel II zum Phosphoresterdihalogenid der Formel IV mit Phosphoroxyhalogenid
in inerten, wasserfreien Loesungsmitteln wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen
in Gegenwart von Saeureacceptoren, vorzugsweise Pyridin oder Chinolin, vorgenommen.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen OOC und 4O0C. Das Produkt kann isoliert
werden oder ohne Isolierung mit Alkylammoniumalkanolhalogeniden oder Ammoniumalkanolhalogeniden
unter Zusatz von weiterem Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von OOC. bis 40"C
zum gewuenschten Endprodukt umgesetzt werden. Als Loesungsmittel hierfuer verwendet
man bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Acetonitril oder Trichloracetonitril.
Fuer den Fall, dass Z Hydroxy bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) durch Hydrolyse des entsprechenden Phosphoresterdihalogenids oder durch Hydrogenolyse
des entsprechenden Phosphoresterdiphenylesters hergestellt werden.
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Die weitere Umsetzung mit Substanzen der allgemeinen Formel (V) geschieht
in Gegenwart von Sulfonsaeurehalogeniden, wie p-Toluolsulfochlorid oder Tri-isopropyl-benzolsulfochlorid.
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Als Loesungsmittel verwendet man Dimethylformamid mit einem Zusatz
an Pyridin oder Pyridin allein. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel bei
OOC bis 400C.
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Die Substanzen der allgemeinen Formel (VI) bei Verfahren c) koennen
fuer den Fall, dass Z Hydroxy bedeutet, mit allgemein
ueblichen
Halogenierungsmitteln, wie z.B. Phosphorpentachlorid, in Gegenwart eines Saeureacceptors,
wie z.B. Pyridin zu Substanzen der allgemeinen Formel' (VI) mit Z = Chlor oder Brom
umgesetzt werden, die dann isoliert werden koennen oder ohne Isolierung mit Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) zur Reaktion gebracht werden. Als Saeureacceptoren werden
hier in der Regel ebenfalls stickstoffhaltige Basen wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin
eingesetzt. Die bevorzugten Loesungsmittel sind wasserfreie halogenierte Kohlenwasserstoffe
oder auch Toluol.
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Die als Ausgangsmaterial eingesetzten alkylierten Mercaptoalkanole
der allgemeinen Formel (II) sind ebenfalls neu und lassen sich leicht durch Umsetzung
von Halogenalkanen mit Mercaptocarbonsaeuren oder Estern, oder von Mercaptoalkanen
mit Halogencarbonsaeuren oder Estern in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels,
wie z.B. Natriumalkoholat in einem niederen Alkohol, oder durch Addition von Mercaptoalkanen
an a,B-ungesaettigte Carbonsaeuren oder Ester in einem niederen Alkohol unter Basenkatalyse
und anschliessende Behandlung mit Reduktionsmitteln, wie z.B. Natriumborhydrid in
niederen Alkoholen, oder Lithiumaluminiumhydrid in abs. Ether erhalten. Eine weitere
Herstellungsart der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besteht in der Umsetzung
von Mercaptoalkanen mit Alkanolen, die eine reaktive Gruppe wie z.B. Halogen oder
den Sulfonsaeurerest tragen, oder von Halogenalkanen mit Mercaptoalkoholen in Gegenwart
eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumalkoholat in
einem niederen Alkohol oder durch Addition eines Mercaptoalkans an einen ungesaettigten
Alkohol unter Basen- oder Peroxidkatalyse.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner saemtliche stereoisomeren Verbindungen
der Formel lI), die z.B. aufgrund asymmetrischer
Kohlenstoffatome,
der Sulfoxidgruppe oder aufgrund von cistrans-Isomerie anfallen. Eine Trennung der
in einem Gemisch anfallenden Produkte geschieht nach an sich bekannten Verfahren.
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Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in fblicher Weise,
z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen
oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure,
Essigsäure, Nilchsäure, Zitronensäure, AepfelsSure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure
oder Bernsteinsäure.
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Die erfindungsgemässen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze
können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei
kommen alle ueblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise
Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel,
Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer,
Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische
Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyaethylenoxid) zur Viskositätsregelung.
Fltssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise
in Ampullen abgefüllt. Feste TrEgerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magneslumstearat, tierische und pflanzliche
Fette,
feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole);
für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
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Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise,
Spezies, Alter und/oder individuellen Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden
Dosen liegen bei etwa 0,05-100mg/kg Körpergewicht.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Ansprüchen
genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Ester:
1. 2,3-Bis-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 2. 3-(2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
3. 3-(2-MethOxy-octadecylmercaptoppropanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 4.
3(1 4-Methoxy-tetradecylmercapto)propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester
5. 3- (1 4-Methylmcrcapto-tetradecylmcrcapto )-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
6.
3-(17-Methyl-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 7.
3-(8-Fluor-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 8. 2-Hydroxy-3-octadecylmercapto-propanol-
(1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 9. 2-Hydroxy-3-octadecansulfinyl-propanol-
(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 10. 2-Hydroxy-3-octadecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
11. 2-Ethoxy-3-heptadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 12.
3-Hexadecylmercapto-2-methylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
13. 3-Hexadecylmercapto-2-methansulfinyl-propanol- (1)- -phosphorsaeure-mono-cholinester
14. 3-Hexadecylmercapto-2-methansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
15. 2-Methoxy-3- (2-methoxy-octadecylmercapto ).propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester
16. 2-MethOxy-3-(2-tetradecyloxy-octadecylmercapto,\spropanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
17. 2-Methoxy-3- (1 4-methoxy-tetradecylmarcapto)propanol-(1 )-phosphorsaeure-mono-cholinester
18.
2-Hethoxy-3-(14-methylmercapto-tetradecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
1 9. 2-Methoxy-3- (1 7-methyl-octadecylmercapto)propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester
20. 3- (8-Fluor-octadecylmercapto) -2-methoxy-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester
21. 2-Fluor-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 22.
2-Fluor-3-octadecansulfinyl-propanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 23. 2-Fluor-3-octadecansulfonyl-propanol-
(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 24. 3-Hexadecylmercapto-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester
25. 3-Hexadecansulfinyl-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 26.
3-Hexadecansulfonyl-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 27. 3-Octadecylmercapto-2-i-propyl-propanol-
(1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 28. 2-n-Butyl-3-octadecylmercapto-propanol-
(1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 29. 2, 2-Dimethyl-3-hexadecylmercapto-propanol-
(1) -phosphorsaeure-mono-cholinester
30. 2,2-Dimethyl-3-hexadecansulfinyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
31. 2,2-Dimethyl-3-hexadecansulfonyl-propanol-(1) phosphorsaeure-mono-cholinester
32. 3-Heptadecylmercapto-2-methoxy-2-methyl-propanol-$1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
33. 2,2-Diethoxy-3-hexadecylmercapto-propanol-(1)dphosphorsaeure-mono-cholinester
34. 4-Octadecylmercapto-n-butanol-(2)-phosphorsaeuremono-cholinester 35. 4-Heptadecylmercapto-3-methyl-n-butanol-
(2) -phosphorsaeure-mono-cholinester 36. 3-Hexadecylmercapto-cyclopentanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester
37. 3-Hexadecansulfinyl-cyclopentanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 38. 3-HexadecansulEonyl-cyclopentanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester
39. 3-Octadecylmercapto-cyclohexanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 40. 3-Octadecansulfinyl-cyclohexanol-
(1) -phosphorsaeuremono-cholinester 41. 3-Octadecansulfonyl-cyclohexanol- (1)-phosphorsaeuremono-cholinester
42.
2-Ethyl-3-octadecylmercapto-cyclohexanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 43.
2,2- (6-Methyl-cyclohex-3-enyliden) -3-hexadecylmercaptopropanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
44. 3-Octadecylmercapto-butanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester 45. 4-Octadecylmercapto-pentanol-
(2) -phosphorsaeure-monocholinester 46. 2-Octadecylmercapto-ethanol-phosphorsaeure-monocholinester
47. 4-Octadecylmercapto-n-butanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester 48. 4-Octadecansulfinyl-n-butanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester
49. 4-Octadecansulfonyl-n-butanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester 50. 2-Methoxymethylen-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
51. 3-Heptadecylmercapto-2-methoxy-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
52. 3-Hexadecylmrecapto-2-methoxy-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 53.
2-Ethylmercapto-3-octadecylmercapto-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
54.
2,3-Bis-octylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 55. 2-Methoxy-3-
[8- (4-octylphenyl)octylmercapto]propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 56.
2-Methoxy-3-[8-(4-octylcyclohexyl)-octylmercapto]-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
57. 2-[3-(Hexadecylmercapto)propoxy-phosphoryloxyhydroxy]-2-methyl-ethyl-ammoniumhydroxid
58. 2-[3-(Octadecylmercapto)propoxy-phosphoryloxyhydroxy]-2-methyl-ethyl-trimethylammoniumhydroxid
59. 3- Tetradecylmercapto-2- ethoxy-propanol-(1)-phosphor säure-mono-cholinester
60. 3-Hexadecylmercapto-2-ethoxy-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester 61.
2-Benzyloxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester 62.
2-Methoxy-3-(octadec-6,9-dien-ylmercapto)-propanol-(1) phosphorsäure-mono-cholinester
63. 2-Methoxy-3-(octadec-9t-en-ylmercapto)-propanol-(1) phosphorsäure-mono-cholinester
64. 3-Tetradecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäure mono-cholinester 65. 2-Methoxy-3-(1-methyl-octadecylmercapto)-propanol-(1)
-phosphorsäure-mono-cholinester
Die nachfolgenden Beispiele zeigen
einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes
darstellen.
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Beispiel 1 3-Octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester
6.7 g 3-Octadecylmercapto-propanol, Fp. 53 - 55°C, werden in 70 ml abs. Methylenchlorid
geloest und zu einer zweiten Loesung bei -50C getropft, die in 70 ml abs. Methylenchlorid,
6.7 g Phosphorsaeure-mono-2-bromethylester-dichlorid und 9.7 ml Triethylamin enthaelt.
Nach 1 Stunde laesst man auf Raumtemperatur kommen und laesst ueber Nacht stehen.
Dann gibt man 80 ml 0.1 N Xaliumchloridloesung zu und ruehrt 2 Stunden bei 400C.
Jetzt kuehlt man ab, gibt 130 ml Methanol zu und stellt mit konz. Salzsaeure auf
pH 3 ein. Man trennt die organische Phase ab, waescht mit Wasser, trocknet und engt
ein. Der Eindampfrueckstand (8.7 g), der den 3-Octadecyl= mercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-(2-bromethyl)ester
darstellt, wird im Rohzustand weiter umgesetzt. Man loest ihn in einer Mischung
aus je 45 ml Methanol und Chloroform und leitet Trimethylamin ein. Dann ruehrt man
1 Stunde unter Rueckfluss, laesst ueber Nacht bei Raumtemperatur stehen, engt ein,
loest in Chloroform, filtriert und versetzt das klare Filtrat mit Aceton, wodurch
6.1 g duennschichtchromatographisch einheitliches Bromid anfallen. Zur Entfernung
der Bromidionen behandelt man in methanolischer Loesung mit Silberacetat und reinigt
schliesslich an einer Kieselgelsaeule durch Elution mit einer Mischung aus Chloroform-Methanol-Wasser
(65:25:4).
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Man erhaelt so 2.3 g = 26 vom Fp. 238 - 240"C Zers.
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Das Produkt enthaelt nach dem Ergebnis der ElementaranalYse 1.5 mol
Wasser.
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Die Struktur ist durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse, die der
Vorstufen auch durch massenspektroskopische Untersuchung hier und in allen anderen
Beispielen gesichert.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Octadecylmercaptopropanol wird
wie folgt hergestellt: 0.35 g Natrium werden in 10 ml Methanol geloest, 1.8 g 3-Mercaptopropionsaeure-methylester
zugetropft und dann eine Loesung von 5.2 g Octadecylbromid in 20 ml Methanol zugegeben.
Nach 3 Stunden Rueckfluss wird abgekuehlt und die erhaltene Suspension abgesaugt.
Zur Reinigung wird an einer Kieselgelsaeule chromatographiert. Elutionsmittel: Chloroform-Ligroin
1:1. Es werden 4.1 g 3-Octadecylmercapto-propionsaeuremethylester vom Fp. 39 - 410C
erhalten. Man loest in Ether und reduziert mit Lithiumaluminiumhydrid, bis im Duennschichtchromatogramm
der Ester nicht mehr zu sehen ist. Nach ueblicher Aufarbeitung erhaelt man so 2.8
g 3-Octadecylm rcapto-propanol, Fp. 53 - 55"C.
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Statt Octadecylbromid kann auch Octadecylmercaptan eingesetzt werden,
das dann mit 3-Brompropionsaeuremethylester umgesetzt oder an Acrylsaeuremethylester
unter Natriummethylat-Katalyse addiert wird. In beiden Faellen wird 3-Octadecylmercaptopropionsaeure-methylester
erhalten.
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Schliesslich kann 3-Octadecylmercapto-propanol auch durch Addition
von Octadecylmercaptan an Allylalkohol erhalten werden.
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Beispiel 2 3-Octadecansulfinyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester
0.25 g der in Beispiel 1 beschriebenen Vorstufe, 3-Octadecylmercapto-propanol, werden
in 5 ml Eisessig mit 0.07 ml Perhydrol versetzt, nach einstuendigem Ruehren bei
Raumtemperatur mit verduennter Natronlauge schwach alkalisch gestellt und die Suspension
nach 2 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhaelt so 0.34
g vom Fp. 74 - 780C und reinigt noch an der Kieselgelsaeule mit Chloroform-Methanol
99:1, was einen Fp.-Anstieg auf 81 - 83"C bewirkt. Mit diesem 3-(Octadecansulfinyl)-propanol
wird die Synthese, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgefuehrt. Man erhaelt so
19 % duennschichtchromatographisch einheitliche Kristalle vom Fp. 2440C Zers.. Sie
enthalten 1 mol Wasser.
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Ein identisches Produkt erhaelt man auch durch selektive Oxidation
der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung mit Perhydrol in Eisessig.
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Beispiel 3 3-Octadecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mcnocholinester
0.25 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Eisessig und 0.1-
ml Perhydrol 8 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Dann engt man nach Wasserzugabe
ein und ruehrt den Rueckstand mit Aceton aus. Man erhaelt so 0.23 g = 87 % Kristalle
vom Fp. 240 - 2420C Zers Sie enthalten 2 mol Wasser.
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in identisches Produkt erhaelt man auch auf folgendem Weg: 0.5 g der
in Beispiel 1 beschriebenen Vorstufe, 3-Octadecylmercapto-prop-anol, werden in 10
ml Eisessig geloest und mit 0.13 ml Perhydrol versetzt. Nach einstuendigem Ruehren
bei Raumtemperatur wird die Wasserstoffperoxid-Zugabe wiederholt und 24 Stunden
stehen ge-lassen. Die entstandene Suspension wird dann abgesaugt und die erhaltenen
0.3 g Kristalle an der Saeule gereinigt. Fp. 92- - 94 OC.
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Mit dieser Verbindung wird die Synthese analog der in Beispiel 1 gegebenen
Vorschrift durchgefuehrt. Im Duennschichtchromatogramm kann das Sulfon sowohl vom
Sulfoxid, als auch von der Mercaptoverbindung durch den- RF-Wert- unterschieden
werden. Es zeigt sich bei der Verfolgung des Reaktionsverlaufs, dass als Zwischenstufe
das in Beispiel 2-beschriebene Sulfoxid bei beiden Methoden auftritt.
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Beispiel 4 3- (Dctadec-9t-enylmercapto).propanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester
3-(Octadec-9t-enylmercapto).propionsaeure-methylester werden mit 69 % Ausbeute nach
der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Elaidinbromid als Oel erhalten.
Die Lithiumaluminiumhydridreduktion fuehrt mit 83 % Ausbeute zum 3-(Octadec-9t-enylmercapto)propanol
mit einem Fp. 38 -400C, das analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift phosphoryliert
und mit Trimethylamin umgesetzt wird. Ausbeute 9 %, Fp. 238 - 2430C. Das Produkt
enthaelt 2 mol Wasser.
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Beispiel 5 3- (Octadec-9t-en-sulfonyl)ropanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester
1.4 g der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Eisessig geloest,
innerhalb 2 Stunden 0.5 ml Perhydrol in 2 Portionen zugegeben und bei Raumtemperatur
24 Stunden stehen gelassen. Dann wird mit Wasser versetzt, eingeengt, in Chloroform
aufgenommen und mit Ether ausgefaellt. Von dem amorphen, hygroskopischen Produkt
laesst sich kein Schmelzpunkt machen. Nach der Analyse enthaelt es 3 mol Wasser.
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Beispiel 6 3-Hexadecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester
Der ß-Hexadecylmercapto-propionsaeuremethylester wird analog der in Beispiel 1 gegebenen
Vorschrift in 88 % Ausbeute mit 1-Hexadecylbromid erhalten (hygroskopische Kristalle)
und daraus mit Lithiumaluminiumhydrid in 95 * Ausbeute 3-Hexadecylmercapto-propanol
vom Fp. 50 - 51 0C.
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Die Phosphorylierung und Umsetzung mit Trimethylamin liefert schliesslich
das gewuenschte Produkt mit 11 % Ausbeute. Die duennschichtchromatographisch einheitlichen
Kristalle haben einen Fp. von 24SC Zers. Sie enthalten 2.5 mol Wasser.
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Beispiel 7 3-Hexadecansulfonyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocho
linester Die Oxidation der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verbindung in
Eisessig mit 30proz. Wasserstoffperoxid liefert mit 70 % Ausbeute die gewuenschte.Verbindung.
Eine Schmelzpunktbestimmung ist nicht durchfuehrbar, weil das Produkt an der Luft
klebrig wird. Es enthaelt 1.5 mol Wasser.
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Beispiel 8 3- (3,7,11,1 5-Tetramethyl-hexadecylmercapto )propanol-
(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 1-Brom-3,7,11,15-tetramethylhexadecan (nach
Helv. Chim. Acta 12, 915/1929 hergestellt) wird analog der in Beispiel 1 gegebenen
Vorschrift mit ß-Mercaptopropionester umgesetzt: 82 % Ausbeute, gelbliches Oel,
dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert: 90 % Ausbeute, gelbliches Oel und schliesslich
phosphoryliert und mit Trimethylamin umgesetzt. Nach der ueblichen Reinigung wird
ein amorphes Produkt mit 15 % Ausbeute erhalten, das 3 mol Wasser enthaelt.
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Beispiel 9 3-(3,7,11,15-Tetramethyl-hexadecansulfonyl)propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
Die Oxidation der nach Beispiel 8 erhaltenen Verbindung wird in der in Beispiel
3 beschriebenen Weise durchgefuehrt und liefert das gewuenschte Produkt in 86 %
Ausbeute, ebenfalls in amorphem Zustand. Es enthaelt 2 mol Wasser.
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B e i s p i e 1 10 3-Heptadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden die folgenden Umsetzungen
durchgefuehrt: 1-Bromheptadecan mit B-Mercapto-propionsaeure-methylester, 88 % Ausbeute,
Oel.
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Die Lithiumaluminiumhydridreduktion dieses Esters gibt mit 88 % Ausbeute
3-Heptadecylmercapto-propanol, Fp. 48 - 510C und mit 21 % Ausbeute wird die gewuenschte
Verbindung erhalten, Fp. 2460C Zers. nach Phosphorylierung und Umsetzung mit Trimethylamin.
Sie enthaelt 1 mol Wasser.
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B e i s p i e l 11 3-Heptadecansulfonyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester
Das nach Beispiel 10 erhaltene Produkt wird in ueblicher Weise mit Wasserstoffperoxid
in Eisessig oxidiert. Ausbeute 76 %. Eine Fp.-Bestimmung ist nicht moeglic-h, weil
das Produkt klebrig ist. Es enthaelt 2 mol Wasser.
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B e i s p i e 1 12 3-Eicosylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester
Eicosylbromid wird mit ß-Mercaptopropionsaeure-methylester ebenso wie die nachfolgenden
Reaktionsschritte analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift umgesetzt. Ausbeute
74 %, Fp. 48 - 50°C.
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Die Lithiumaluminiumhydridreduktion liefert mit 76 % 3-Eicosylmercapto-propanol,
Fp. 58 - 600C. Die Phosphorylierung und Cholinbildung schliesslich gibt das gewuenschte
Produkt mit 16 % Ausbeute. Fp. 235 - 2380C Zers.. Es enthaelt 2 mol Wasser.
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B e i s p i e l 13 3-Eicosansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester
Das nach Beispiel 12 erhaltene Produkt wird mit Perhydrol in Eisessig bei Raumtemperatur
oxidiert. Die Ausbeute betraegt 76 %, Fp. 210 - 2290C Zers.. Die Kristalle enthalten
3 mol Wasser.
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B e i s p i e l 14 3-Dodecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester
Analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift verlaeuft auch diese Synthese: ß-Dodecylmercapto-propionsaeure-methylester,
Oel, Ausbeute quantitativ, 3-Dodecylmercapto-propanol, Oel, das beim Abkuehlen erstarrt,
Ausbeute 94 %.
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Die Phosphorylierung und Cholinbildung verlaeuft mit 16 % Ausbeute,
Fp. 229 - 231°C Zers.. Das Produkt enthaelt 1 mol Wasser.
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B e i s p i e 1 15 3-Dodecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester
Das nach Beispiel 14 erhaltene Produkt wird in ueblicher Weise mit Wasserstoffperoxid
in Eisessig oxidiert. Ausbeute 74 %, Fp. 95 - 990C Zers.. Das Produkt enthaelt 2
mol Wasser.
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B e i 5 p i e 1 16 3-(2-Pentadecyloxy-ethylmercapto)propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
2.8 g Natrium werden in 34 ml Ethylenglykol aufgeloest, 53.5 ml 1-Brompentadecan
zugegeben und 15 Stunden bei 1500C oeruehrt. Nach Abkuehlen wird mit Essigester-Ligroin
1:2 extrahiert, eingeengt und an einer Kieselgelsaeule mit Ligroin chromatographiert.
Ausbeute 29 %, Oel, das beim Stehen fest wird.
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10 g davon werden mit 1.4 ml Phosphortribromid und 0.6 ml Pyridin
5 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt, auf Eis gegossen, mit Ether extrahiert und
an der Saeule gereinigt.
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Ausbeute an oeligem 1-(2-Bromethoxy)pentadecan 60 %. Die folgenden
Reaktionen werden nun wieder analog der in Beispiel 1 stehenden Vorschrift durchgefuehrt.
So wird ß- (2-Pentadecyloxy-ethylmercapto) propionsaeure-methylester mit 69 % erhalten
und 3-(2-Pentadecyloxy-ethylmercapto)-propanol, Fp. 44 - 470C, mit 95 % Ausbeute.
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Nach Umsetzung mit Bromethyl-phosphorsaeure-dichlorid und Einwirkung
von Trimethylamin wird das gewuenschte Produkt mit 31 % Ausbeute erhalten, Fp. 231
- 2330C Zers.. Es enthaelt 1 mol Wasser.
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B e i s p i e 1 17 3- (2-Pentadecyloxy) ethansulfonyl-propanol- (1)
-phosphorsaeure-mono-cholinester Die in Beispiel 16 beschriebene Verbindung wird
in ueblicher Weise mit Perhydrol in Eisessig oxidiert. Nach Einengen der mit Wasser
versetzten Loesung wird mit Ether ausgeruehrt und dadurch Kristallisation bewirkt.
Es werden hygroskopische Kristalle vom Zersetzungspunkt 950C mit 75 % Ausbeute erhalten.
Sie enthalten 2 mol Wasser.
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B e i s p i e 1 18 3-[3-(Octadecansulfonyl)propoxy-phosphoryloxy-hydroxy]-propyl-trimethylammoniumhydroxid
3-Brom-1-propanol wird mit Phosphoroxychlorid analog der in Helv. Chim. Acta 33,
349/1958 mitgeteilten Vorschrift fuer 2-Bromethanol umgesetzt und das erhaltene
Esterdichlorid vom Kp. 130 - 1340/17 in der in Beispiel 1 gegebenen Weise mit dem
in Beispiel 3 beschriebenen 3- (Octadecansulfonyl) propanol umgesetzt. Nach erfolgter
Reaktion mit Trimethylamin werden 25 % des genannten Produkts vom Fp. 226 - 2290C
Zers. erhalten.
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B e i s p i e 1 19 2-[3-(Octadecansulfonyl)propoxy-phosphoryloxy-hydroxy]-2-methylethyl-trimethylammoniumhydroxid
1-Brom-2-propanol wird mit Phosphoroxychlorid analog der in Helv. Chim. Acta 33,
349/1958 mitgeteilten Vorschrift fuer 2-Bromethanol umgesetzt und das erhaltene
Esterdichlorid vom Kp. 1100/18 in der in Beispiel 1 gegebenen Weise mit dem in Beispiel
3 beschriebenen 3-(Octadecan= sulfonyl)propanol umgesetzt. Nach erfolgter Reaktion
mit Trimethylamin werden 3,1 % der gewuenschten Verbindung vom Fp. 2030C Zers. erhalten.
Sie kristallisiert mit 2 mol Wasser.
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B e i 5 p i e 1 20 2-MethOxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester
A. Zu 6.37 g 2-O-Methylglycerin in 70 ml absolutem Pyridin tropft man bei OOC unter
Ruehren 7.7 ml Benzolsulfochlorid.
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Der Ansatz bleibt ueber Nacht im Kuehlschrank stehen und wird dann
auf 150 g Eis gegossen. Die waessrige Phase extrahiert man mit Methylenchlorid,
schuettelt die organische Phase mit 2 N Salzsaeure, Natriumbicarbonatloesung und
Wasser, trocknet und engt ein. Der Rueckstand wird auf eine Kieselgelsaeule (500
g; Elutionsmittel: Toluol-Aceton i.V.3:1) gegeben. Man erhaelt 7.2 a - 48.6 % des
2-O-Methyl-glycerin-mono-benzolsulfonats (Oel).
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B. Man loest 1.74 g festes Kaliumhyd-roxid in 6Q ml absolutem Ethanol.
Bei Zimmertemperatur tropft man unter Ruehren eine Loesung von 8.88 g Octadecylmercaptan
in 60 ml absolutem Ethanol zu. Nach 1 Stunde tropft man die Loesung von 6.93 g 2-O-Methyl-glycerin-monobenzolsulfonat
in 30 ml absolutem Ethanol zu und laesst 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur nachruehren.
Anschliessend wird auf 1- Liter Eiswasser ge-gossen. Man saeuert mit 2 N Salzsaeure
an, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase und engt ein. Den Rueckstand
reinigt man ueber eine Kieselgelsaeule (500 g; Elutionsmittel: Ether-Ligroin i.V.
1:1). Man erhaelt 6.1 g t- 58 % des 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanols (Fp.
44 - 470C).
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C. Zu 6.0 g 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanol in 80 ml absolutem
Toluol gibt man 5.67 g Triethylamin und tropft bei 0°C unter Ruehren die Loesung
von 4.91 g 2-Bromethyl-phosphorsaeuredichlorid in 50 ml absolutem Toluol zu. Nach
4 Stunden bei 0°C laesst man ueber Nacht bei Zimmertemperatur ruehren, kuehlt auf
OOC, gibt 67.ml 0.1 N waessrige Kaliumchloridloesung zu und laesst 1 Stunde bei
0°C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur kraeftig ruehren. Die Toluolphase wird dann
abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Den Rueckstand nimmt man in 45 ml absolutem
Methanol / 30 ml absolutem Chloroform auf, filtriert und saettigt die Loesung mit
trocknem Trimethylamin. Dann wird 16 Stunden unter Rueckfluss gekocht und anschliessend
eingeengt. Den Rueckstand nimmt- man in 1&0 ml absolutem Methanol auf, versetzt
mit 2.88 g Silberacetat, laesst 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, saugt
ab, waescht mit absolutem Methanol nach und engt das Filtrat ein. Der Rueckstand
wird dann ueber eine Kieselgelsaeule gereinigt (100 g; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser
i.V. 65:25:4). Man erhaelt so 1.8 g # 19.6 % des gewuenschten 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester.
Das angefallene amorphe
Produkt wird durch Loesen in absolutem
Chloroform und Ausfaellen mit Aceton zum Kristallisieren gebracht (Fp. 251 - 252"C).
Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
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B e i 5 p i e 1 21 2-MethOxy-3-octadecansulfinyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester
Wie in Beispiel 2 beschrieben wird 2-Methoxy-3-octadecyl= mercapto-propanol- (1)
-phosphorsaeure-mono-cholinester mit 30proz. Wasserstoffperoxid in Eisessig behandelt.
Das Rohprodukt wird mehrmals mit Aceton verrieben und so zur Kristallisation gebracht.
Fp. 810C (Sintern), 120 - 1220C (Zerfliessen), 270 - 2720C (Zersetzung), Ausbeute
75.7 %.
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Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
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B e i 5 p i e 1 22 2-Methoxy-3-octadecansulfonyl-propanol- (1)-phosphorsaeuremono-cholinester
Wie in Beispiel 3 beschrieben wird 2-Methoxy-3-octadecyl= mercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester
mit 30proz. Wasserstoffperoxid in Eisessig behandelt. Das Rohprodukt wird mehrmals
mit Aceton verrieben und so zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 73.5 %, Fp. nicht
bestimmbar. Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
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B e 1 s p i e 1 23 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto) propanol-
(1 -phosphorsaeure-mono-cholinester Ausgehend von 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto)
propanol, Fp. 53 - 550C erhaelt man nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift
die gewuenschte Verbindung als hygroskopische Kristalle vom Zersetzungspunkt 2370C,
die 2 mol Wasser enthalten.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten Eine Loesung aus 2.3
g Natrium in 80 ml Methanol die 12 g 3-Mercaptopropionsaeure-methylester und 12.5
g 2-Bromethanol enthaelt, wird 4 Stunden unter Rueckfluss geruehrt. Nach Einengen
wird in Chloroform aufgenommen, filtriert und eingeengt. Man erhaelt 16 g 3-(2-Hydroxyethylmercapto)propion=
saeure-methylester als Oel.
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8.2 g davon werden in 2i ml abs. Ether geloest, 0.8 ml Pyridin zugegeben
und unter Eiskuehlung 1.9 ml Phosphor= tribromid zugetropft. Anschliessend ruehrt
man 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man Eiswasser dazu, extrahiert mit Ether,
der mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wird und erhaelt so 10.1 g eines
Oels, das mit 480 g Kieselgel chromatographiert wird. Elutionsmittel: Ligroin Ether(2:1).
Ausbeute 7.1 g 3-(2-Brome£hylmercapto)propion= saeure-methylester als Oel.
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5.9 g davon werden weiter wie folgt umgesetzt. Eine Loesung von 0.6
g Natrium in 30 ml Methanol, die 6.3 g 1-Mercaptopentadecan und 5.9 g Ester enthaelt,
wird 3 Stunden unter Rueckfluss erhitzt. Dann kuehlt man ab und erhaelt nach Loesen
in Ether, Filtrieren und Einengen 9.4 g kristallinen 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto)
propionsaeuremethylester. Diese Menge wird in 80 ml- absolutem Ether
geloest
und zu einer Loesung von 0.66 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Ether
getropft. Nach 30 Minuten Rueckfluss arbeitet man wie ueblich auf und erhaelt 7.7
g 3-(2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto)-propanol als duennschichtchromatographisch
einheitliches Produkt vom Fp. 53 - 550C.
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B e i s p i e 1 24 3 [ (3octadecylmercapto-propoxy) Phosphoryloxy-hydroxy]
-propyl-trimethylammoniumhvdroxid Eine Mischung aus 1 g Phosphorsaeure-3-brompropylesterdichlorid,
1 g 3-0ctadecylmercapto-propanol und 1.4 ml Triethylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid
wird bei -50C 30 Minuten und im Eisbad 1 Stunde geruehrt. Dann laesst man ueber
Nacht bei Raumtemperatur stehen, hydrolysiert nach Zugabe von 20 ml 0.1 N Kaliumchloridloesung
durch vierstuendiges Ruehren bei 400C, gibt 40 ml Methanol zu, saeuert mit konz.
Salzsaeure an und trennt die organische Phase ab. Man erhaelt so nach Einengen 1.5
g, die in 30 ml einer Mischung aus Chloroform-Methanol (1:1)geloest werden.
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Nach einstuendigem Einleiten von Trimethylamingas ruehrt man 3 Stunden
bei 400C nach. Dann engt man ein und ruehrt die Kristalle mit Aceton aus. Man loest
sie wieder in 55 ml Methanol und ruehrt nach Zugabe von 0.4 g Silberacetat 3 Stunden
bei Raumtemperatur. Nach Stehen ueber Nacht filtriert man, engt ein und reinigt
das Endprodukt durch Saeulenchromatographie, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man
erhaelt so 0.7 g = 40 % hygroskopische Kristalle, die nach der Elementaranalyse
4.5 mol Wasser enthalten. Fp. 228 -2300C Zers.
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Beispiel 25 2-Methyl-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäuremono-cholinester
Zu einer Lösung von 0.2 g Natrium in 70 ml Methanol gibt man 14.3 g Octadecylmercaptan
und tropft dann im Eisbad 5 g Methacrylsäuremethylester zu. Nach einstündigem Nachrühren
bei Raumtemperatur saugt man die Suspension kalt ab, wäscht mit kaltem Methanol
und trocknet. Man erhält so 16.3 g schmierige Kristalle = 88 % dünnschichtchromatografisch
einheitlichen a-Methyl-ß-octadecylmercaptopropionsäuremethylester. Die Reduktion
wird mit 1.14 g Lithiumaluminiumhydrid in 320 ml wasserfreiem Ether durchgeführt
und gibt 14.2 g = 94 % 2-Methyl-3-octadecylmercapto-propanol, Fp. 37 - 39°C.
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Die Phosphorylierung, Hydrolyse und Cholinbildung wird nach der in
Beispiel 1 gegebenen Vorschrift durchgeführt. Man erhält 27 % des im Dünnschichtchromatogramm
einheitlichen, gewünschten Produkts, Fp. 234 - 2380C. Es kristallisiert mit 1.5
Mol Wasser.
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Beispiel 26 3- (2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto) -propanol- (1)
-phosphorsäure-mono-cholinester 0.7 g Natrium werden in 80 ml Methanol gelöst. Nacheinander
werden 2.4 g Mercaptoethanol und 9 g Pentadecylbromid zugegeben und die Mischung
3 Stunden bei 600C gerührt. Dann wird in Ether aufgenommen, vom Natriumbromid abgetrennt
und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatografisch gereinigt.
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Elution mit Ligroin-Ether 1:1, Ausbeute 8.9 g = 97 % 2-Pentadecylmercapto-ethanol
vom Fp. 44 - 460C. 13 g dieser Verbindung werden in 310 ml Eisessig mit Perhydrol
oxidiert, bis im Dünnschichtchromatogramm ein einheitlicher Fleck zu sehen ist.
Man erhält so 11.1 g = 77 % 2-Pentadecansulfonyethanol, Fp. 64 - 660C. Daraus wird
mit Phosphortribromid in Ether in Gegenwart von Pyridin mit 49 % das 2-Pentadecansulfonyl-ethylbromid
vom Fp. 680C Schäumen, 850C klare Schmelze erhalten.
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Die weitere Umsetzung erfolgt nun analog nach den in Beispiel 1 gemachten
Angaben und führt zu folgenden weiteren Zwischenprodukten: B-(2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto)-propionsäuremethylester,
als Rohprodukt zur Reduktion eingesetzt; 3- (2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto)
-propanol, Fp. 73 - 75dC.
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Daraus wird schließlich die gewünschte Verbindung mit 12 % Ausbeute
erhalten, Fp. 540C sintern, 229 - 232"C langsame Zersetzung unter Braunfärsung.
Sie enthält 2.5 Mol Wasser.
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Beispiel 27 3-(2-Methoxy-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester
Diese Verbindung wird mit 30 % Ausbeute analog der in Bei spiel 1 gegebenen Vorschrift
erhalten. Nach der Elementaranalyse enthält sie 2.5 Mol Wasser. Ein Schmelzpunkt
ist wegen des stark hygroskopischen Verhaltens nicht angebbar.
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Ausgangsmaterial ist 3-(2-Methoxy-octadecylmercapto)-propanol, ein
farbloses öl, das beim Stehen allmählich erstarrt, und wie folgt erhalten wird:
a-Bromstearinsäure, Fp. 47 - 51°C, durch Bromieren von Stearinsäure erhalten, wird
mit Methanol und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure verestert, der ölige Ester
mit Natriummethylat zum α-Methoxystearinsäuremethylester (Fp. 33-36°C) umgesetzt
und mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Methoxystearylalkohol, Fp. 36 - 38°C reduziert
(97 % Ausbeute). Mit Phosphortribromid erhält man öliges 2-Methoxy-stearylbromid
(20 % Ausbeute), das mit ß-Mercaptopropionsäuremethylester zum öligen ß- (2-Methoxy-octadecylmercapto)
-propionsäuremethylester (33 % Ausbeute) umgesetzt wird. Eine erneute Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion
liefert mit 94 % Ausbeute das gewünschte Propanol.