DE3139554A1

DE3139554A1 - Kristallines 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-naphthalin-2-sulfonat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE3139554A1
Application number: DE19813139554
Authority: DE
Inventors: Welf von Dr.rer.nat. 2960 Rungsted Kyst Daehne; Wagn Ole Dr.phil. 3500 Vaerloese Godtfredsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1982-07-08
Also published as: PH18722A; JPS57131796A; DE3139554C2; CA1178574A; ATA416981A; FR2491474A1; AU547472B2; GR75774B; AU7545281A; CH648562A5; ZA816487B; IE51516B1; US4882325A; LU83672A1; IT1144892B; NL8104527A; SE8105872L; IE812145L; BE890649A; SE452323B

Description

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Pharmaceutical Products Ltd. Δ/S (livens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) in Ballerup, Dänemark. 1A-55 207

Be'Schreibung

Kristallines 1,1-DioxopenicillanDyloxymethyl-e-iD-cK-cK-phenylacetamido)-peniclllanat-naphthalln-2-sulfonat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes

Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein neues Salz des antimikrobiell wirksamen Stoffes 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-S-CD-a-aminoa-=phenylacetamido)-penicillanat.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf das 2-Naphthalinsulfonat dieser antimikrobiellen Verbindung, auf pharmazeutische Mischungen, welche das Salz enthalten, auf Dosiseinheiten solcher Mischungen, auf Verfahren zur Behandlung von Patienten, einschließlich von Tieren, mit dem erwähnten Salz und Mischungen von diesem, und auf Verfahren zur Herstellung des Salzes. Aus Gründen der Einfachheit werden im folgenden 1,1-DiOXO-p©nicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillaaat und dessen Salz mit 2-Naphthalinsulfonsäure auch als VD 1827

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bzw. VD 1827-Napsylat bezeichnet.

Die Erfindung umfaßt das erwähnte VD 1827-ITapsylat in verschiedenen hydratisieren Formen, von welchen das kristalline Monohydrat die bevorzugte Form darstellt.

Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 80 02 682 beschrieben.

VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet ist. Es wird nach oraler Verabreichung leicht absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung von Ampicillin und dem filmet amase -Inhibit or Penicillansäure-1,1-dioxid in äquimolaren Mengen hydrolysiert, wobei es gleichzeitig hohe Konzentrationen an diesen beiden Komponenten im Blut und Gewebe zur Folge hat.

VD 1827 kann z.B. dadurch hergestellt werden, daß in einer ersten Stufe Chlormethy1-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat mit Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid umgesetzt und dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Reaktionsproduktes zur Bildung der gewünschten Verbindung VD 1827 hydriert wird.

Es sind auch andere Methoden gangbar, z.B. Verfahren, bei denen Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid mit einem Salz von Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe entfernt wird.

Bestimmte Salze von VD 1827, wie das Hydrochlorid, haben eine Neigung zur Bildung von Solvaten mit' organischen Lösungsmitteln, die jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stabilität aus betrachtet, nachteilig sein können. Gewisse andere Salze können nur schwierig in kristalliner Form erhältlich sein.

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Im Gegensatz dazu wird das VD 1827-Napsylat leicht in kristalliner Form und frei von Resten von organischen Lösungsmitteln gewonnen. Es ist ferner festgestellt worden, daß dieses Salz beim Lagern eine gute Stabilität hat.

VD 1827 ist ebenso wie 2-Naphthalinsulfonsäure eine nichttoxische Verbindung, und daher ist das gemäß der Erfindung erhaltene Salz besonders für eine medizinische Behandlung von Patienten und vor allem für eine orale Verabreichung geeignete

Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse von VD 1827-= Napsylat-monohydrat wurde in einer Studie an freiwilligen Versuchspersonen gezeigt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind aus der folgenden !Tabelle ersichtlich.

Urin aus s c he idung von Ampicillin (A) und Penicillansäure-1,1-dioxid (B) in O bis 24 h bei gesunden Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von 235 mg ^D 1827-Napsylatmonohydrat (entsprechend 100 mg wasserfreiem Ampicillin und 67 mg Penic ill ansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Suspension.

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Versuchs person	Urinausscheidung (%. der Dosis)	0-3 'h	B	3 - 6 h	B	6 - 12 h	B	12 - 24 h	O - 24 h
WOG VD KH SV	A	43,2 15,6 55,7 21,9	A	8,8 30,6 22,0 45,6	A	6,0 5,6 5,4 6,4	A B	A B
Mittel	37 24 33 17		9 28 17 35		2,9 3,1 3,0 2,8		0,2 1,6 0,5 9,3 0,2 1,4 0,3 1,3	49,1 60,1 55,6 61,1 53,2 84,6 55,1 75,2
				53,3 70,3

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Es ist ein weiterer Vorteil, daß pharmazeutische Mischungen, die für eine verzögerte Wirkstoffabgabe bzw. eine Depotwirkung bestimmt sind und das schwerlösliche VD 1827-Napsylat enthaltene über ein© beträchtliche Zeitspanne eine kontrollierte Freisetzung von VD 1827 bewirken können, dabei aber gleichzeitig ausreichend hohe Blutspiegel an den Komponenten von VD 1827 in Hinblick auf eine Bekämpfung der Bakterien, welche die Infektion bewirken, er= geben.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß das erfindungsgemäße Salz frei von dem unangenehmen Geschmack der löslichen Salze von VD 1827 ist und sich daher für die Herstellung von besonderen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Suspensionen, die häufig in der pädiatrischen Praxis verwendet werden, als sehr geeignet erwiesen hat.

Auf Grund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften stellt VD 1827-Napsylat auch in Hinblick auf eine Herstellung in technischem Maßstab eine günstige Verbindung dar.

VD 1827-Uapsylat kann mit Hilfe von für die Salzbildung bekannten Methoden erhalten werden. Bei einer Ausführungsform wird das neue Salz durch Umsetzung von freier 2-liraphthalinsulfosäure mit VD 1827 in einem für die Durchführung der'gewünschten Reak- . tion geeigneten Medium gewonnen. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das VD 1827-Napsylat mit Hilfe einer einfachen oder doppelten Umsetzung hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung des Hydrochloride von VD 1827 mit freier 2-2Taphthalinsulfonsäure oder deren Salzen, z.B. mit Alkalimetallen oder organischen Basen« ·

Im.allgemeinen kann das erfindungsgemäße Salz mit Hilfe

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von für die Gewinnung von Salzen bekannten Methoden erhalten werden. Demnach bestehen die Grundbedingungen darin, daß protonisiertes VD 1827 mit 2-Naphthalinsulfonationen in einem für den Erhalt von VD 1827-Napsylat direkt als Niederschlag geeigneten Medium zusammengebracht wird, oder daß es indirekt dadurch erhalten wird, daß in einer ersten Stufe das Nebenprodukt der Umsetzung, z.B. Kaliumchlorid, entfernt und in einer zweiten Stufe das gewünschte Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren gewonnen wird. Anderseits kann das Salz durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem seine Löslichkeit gering ist, ausgefällt werden. Der Fachmann ist leicht in der Lage, das geeignete Lösungsmittel oder brauchbare Mischungen von Lösungsmitteln auszuwählen, wenn er die Löslichkeit von VD 1827-Napsylat und die Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und der bei der Umsetzung gebildeten Nebenprodukte kennt.

Die Löslichkeiten von VD 1827-Napsylat-monohydrat in verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:

Sehr schwer löslich: Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Hexan; Schwer löslich: Aceton, Methanol, Äthanol; Wasser;

Löslich: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird VD 1827-Napsylat durch Zusatz von 2-Naphthalinsulfosäure in der letzten Stufe der Synthese von VD 1827ϊ wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppe entfernt wird, erhalten, wobei VD 1827 leicht in Form seines Napsylats gewonnen wird.

Wie bereits oben erwähnt wurde, ist die bevorzugte Form von VD 1827-Napsylat die kristalline Form des Monohydrats, und demnach kann seine Kristallisation oder Ausfällung zweckmäßig in

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ei&em Lösungsmittel, das eine geringe, für die Bildung des gewünschten Monohydrats jedoch, ausreichende Menge Wasser enthält, bewirkt werden.

Wenn die Herstellung höherer Hydrate "beabsichtigt ist, muß das Lösungsmittel zumindest die dafür theoretisch erforderliche Menge Wasser enthalten.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann kristallines VD 1827-Napsylat aus der amorphen Verbindung durch Kristallisieren aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, das bzw. die zumindest die geeignete Menge Wasser enthält, gewonnen werden.

Einzelheiten der verschiedenen Ausführungsformen werden weiter unten in den Beispielen gegeben.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeuti= sehe Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung₈ vor= sugsweise Jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sindo Im folgenden - mit Ausnahme der Beispiele - wird die Bezeichnung VD 1827-Napsylat für das Monohydrat verwendet.

Zur Erreichung des erwähnten therapeutischen Ziels enthalten die erfindungsgemäßen Mischungen bzw. Zusammensetzungen als Wirkstoff zumindest VD 1827-Napsylat zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungs- bzw» Streekungs= mitteln.

In diesen Mischungen kann der Anteil an therapeutisch wirk» samem Material im Verhältnis zum Trägermaterial schwanken und 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen

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pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Brausetabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Salben, Pulvern, gewünschtenfalls für eine Suspension oder Wiederherstellung, Suspensionen u.dgl., verarbeitet werden.

Es können auch pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Verdünnungsmittel zur Fertigstellung der Mischungen mit einem Gehalt an den gegenständlichen Verbindungen verwendet werden. GeIatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind samt und sonders geeignet.

Ferner können die Zusammensetzungen auch andere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit VD 1827-ETapsylat für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirksame Verbindungen, insbesondere ß-Lactam-Antibiotika, Antivirusmittel, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probeneeid u.a. Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, die mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-HydroIyse des VD 1827-Napsylats gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponentenmischungen können z.B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten verabreicht werden.

Wie oben erwähnt wurde, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschließlich von Suspensionen und nicht-wässerigen Salben verarbeitet werden.

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Ein pharmazeutisches Präparat für eine orale Behandlung kann in Form einer Suspension von VD 1827-Napsylat, die 10 Ms 100 mg/ml des Srägerstoffes enthält, vorliegen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis von VD 1827-Napsylat und einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Mischungen, wobei diese Dosis und Dosiseinheit so verabreicht werden können, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird.

In der Humantherapie werden die gegenständlichen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßig in Dosiseinheiten von Mischungen bzwo Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 25OO mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als VD 1827-Fapsylat, enthalten. ■

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, das heißt einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern_s Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

In Form einer Dos'iseinheit kann das VD 1827-Napsylat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden. Demnach wird eine tägliche Dosis typisch von einer Menge von 0„25 bis 15 g VD 1827-Napsylat gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweckmäßig in mehrere Eirizeldosen geteilt sein kann.

S¹Ur eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die

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an Infektionskrankheiten, leiden, stellen Tabletten oder Suspensionen j gewünschtenfalls in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar.

In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen Mischungen gleichfalls,, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt' von 50 mg bis 25 mg VD 1827-Napsylat, verwendet werden.

Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere Eindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlÖslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht werden. In Mehrkomponentenmischungen für die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen Hydrojodid geeignete Komponenten dar.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung einer Methode zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, wobei diese Methode darin besteht, daß man erwachsenen Patienten eine wirksame Menge von VD 1827-Napsylat, vorzugsweise in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten, verabreicht. Das VD 1827-NaPSyIat wird typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, verabreicht, was bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 S P^r° ^Tag oder vorzugsweise einer Menge von 0,5 bis 5 S pro Tag entspricht.

Bei der Behandlung von Patienten können die gegenständlichen

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Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. Probeneeid, die bei der Bekämpfung einer Bakterieninfektion helfen, verwendet werden. Eine solche kombinierte Behandlung kann mit Mischungen, die mehrere oder alle def¹ therapeutischen Wirkstoffe enthalten, durchgeführt werden, oder die Wirkstoffe können in Form von getrennten Formulierungen verabreicht werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen gegeben werden können.

Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die je-= doch in keiner Weise als für die Erfindung einschränkend aufzu= fassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: VD 1827-Napsylat-monohydrat:

65,1 g (0,1 mol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in einer Mischung von 400 ml Wasser und 100 ml Dimethylformamid gelöste Dieser Lösung wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 23,0 g (0,1 mol) Natrium-2-naphthalinsulfonat in 500 ml Wasser zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde.

Die getrocknete Verbindung wurde mit 96 %igem Äthanol (5 ml/g) bei 40⁰C behandelt, wobei eine klare Lösung erhalten !■rurde. Durch Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1h lang

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stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol (1 ml/g) gewaschen und bis zu einem konstanten Gewicht im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 170 - 172⁰C (Zers.) erhalten wurde. /α/β⁰ +173° (c»1, Methanol).

Gefunden: C 51,21%, H 4,97 %,· N 6,82 %, S 11,68 %, H₃O 2,20 %. Berechnet für C₃₅H₃₈N₄O₁₂S₃-H₂O: C 51,21 %, H 4,91 %, N 6,82 %, S 11,72 %, H₂O 2,19 %.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei I78O, 176Ο, 1745, 1685, 1515, 1320 und 680 cm"¹ (vgl. Fig. 1).

Das NMR-Spektrum /tCD,)₂S07 zeigte Signale beic/"= 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 2Ξ), 4,43 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,1-5,2 (m, 2Ξ), 5,42 (d; J=4, 1H),~5,6 (dd, 1H), 5,91 (bs, 2H), 7,4-8,2 (m, 12H), 8,65 (b, 3H) und 9,4 (d, 1H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 2: VD 1827-Napsylat-monohydrat: '

Einer gekühlten Lösung (+5°C) von 6,3 g (0,01 mol) VD 1827-Hydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 50 ml Äthylacetat und anschließend 10 ml 1 m wässerige Kaliumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 0,5i Lösung von 2-Naphthalinsulfonsäure in 20 ml Äthylacetat versetzt. Die klare Lösung wurde gerührt und kristallisierte ji

binnen kurzem. Das Produkt wurde nach Rühren bei Raumtemperatur ji

über einem Zeitraum von 1 h abgekühlt, mit Äthylacetat gewaschen · || und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in I

i Form von farblosen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus \ Äthanol einen Fp. von I70 - 172⁰C (Zers.) hatten, erhalten. j

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Beispiel 3: VD 1827-Napsylat-monohydrat:

Einer Lösung von 6,3 g (0,01 mol) VD 1827-Hydrochlorid in 50 ml Wasser vrurden unter Rühren 25 ml lthylacetat und anschließend tropfenweise 10 ml einer 1 η wässerigen Lösung von 2-Naphthalin-= sulfosäure zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet^ wobei das Napsylat-monohydrat in Form von farblosen Kristallen gewonnen wurde, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp₀ von IO170 - 172⁰O (Zers.) hatten.

Beispiel 4: Herstellung von VD 1827 und dessen Napsylat-monohydrat:

Einer auf eine Temperatur von +5⁰O gekühlten Mischung von 40,4 g 6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat und 34,0 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan wurden unter Rühren langsam 50 ml 4 η wässeriges Natriumhydroxid zugesetzt. Die beiden gebildeten klaren Schichten wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 100 ml und dann mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses wurde in 500 ml lthylacetat gelöst und restliches Dichlormethan im Vakuum entfernt. Dann wurde auf einmal eine kalte Lösung (+5⁰C) von 38 g Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid in 200 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung 5 min lang bei einer Temperatur von +5⁰C gerührt. Das ausgeschiedene Tetrabutylammoniumjodid wurde abfiltriert und das Piltrat unverzüglich mit einer kalten Mischung (+5°C) von 200 ml Wasser und 100 ml η Chlorwasserstoffsäure gerührt.

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Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Dana wurde unter Rühren im Verlaufe von 30 min tropfenweise eine Lösung von 23 g Natrium-2-naphthalinsulfonat in 250 ml Wasser zugesetzt. Nach Zusatz von etwa 100 ml dieser Lösung wurde ein kristalliner Niederschlag gebildet. Die Mischung wurde weitere. 10 min gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert und gründlich zweimal mit je 50 ml Wasser und anschließend zweimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen wurden. Das erhaltene Produkt wurde an der Luft 24 h lang getrocknet. Ip. 170 - 172⁰C (Zers.) nach TJmkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 3'· Herstellung von VD 1827 und- dessen Napsylat-monohydrat: '16,6 g (0,12 mol) Kaliumcarbonat wurden in einer Mischung von 250 ml Dimethylformamid und 23,8 ml (0,22 mol) Methylacetoacetat suspendiert. Dann wurden 38,4 g (0,11 mol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur und anschließend 18 h lang bei einer Temperatur von +5⁰C gerührt. Hierauf wurden 37,3 g (0,10 mol) Jodmet hy Ip enicillanat-i^-dioxid zugesetzt, und das Rühren wurde über einen Zeitraum von 20 min bei 5 bis 10⁰C fortgesetzt. Dann erfolgte ein Zusatz, von 5OO ml Äthylacetat und 250 ml Wasser, und die gebildete Zwischenverbindung 6Β-/ΡΓ- (1 -Methoxyc arbonyl-prop en-2-yl) -D-a-amino-oc-phenylacetamid^-penicillanoyl-oxymethylpenicillanat-i,1-dioxid wurde bei einem pH-Wert von 2,5 bei Raumtemperatur mit η Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde eine Lösung von 23 g (0,10 mol) Natrium-2-naphthalinsulfonat in 5OO ml Wasser zugesetzt. Durch Animpfen und Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt, und die Mischung wurde 2 h lang bei einer

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Temperatur von +5 C gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblo~ sea Kristallen erhalten wurde·

Dann wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus Äthanol umkristallisiert und dabei die reine Verbindung mit Fp. 170 - 172⁰O (Zers.) gewonnen.

Beispiel 6: Herstellung von VD 1827 und dessen Napsylat-monohydrats Einer eisgekühlten Lösung von 1^,85 g (0,027 mol) Kalium-6ß- ^'_ra(1«inethoxycarbonylpropen-2-yl)-D-rtr'amino-a-phenylacetamidq7~ penieillanat in 25 ml Dimethylformamid wurden 9i33 g (0,025 mol) Jodmethyl-penicillanat-iji-dioxid zugesetzt, und die Mischung ■wurde 30 min lang bei einer Temperatur von +5⁰C gerührt» Dann erfolgte ein Zusatz von 50 ml Ithylacetat und 75 ml Wasser, und die Zwischenverbindung, deren Aminogruppe geschützt war, wurde bei einem pH-Wert von 2,5 bei Raumtemperatur mit einer 1 η wässerigen Lösung von 2-Naphthalinsulfonsäure hydrolysiert. Die Mischung wurde angeimpft und das kristalline Produkt nach Rühren über 2 h bei einer Temperatur von +5⁰C abgetrennt, mit Wasser und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhaltene

Die Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus Äthanol umkristallisiert und dabei das reine Produkt mit Fp. 170 - 172⁰C (Zers.) gewonnen.

Beispiel 7s Pulver für eine wässerige Suspension,

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Komponenten	Auf 100 ml der Suspension
VD 1827-Napsylat-monohydrat	•5,00.g
Tween 20	0,05 g
Saccharose	40,00 g
Natriumeitrat	0,60 g
N atriumc arrage enat	0,40 g
Geschmackstoffe (q.s.)
	46,05 g

Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen

Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten. Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige Suspension hergestellt.

Beispiel 8: Tabletten.

Komponenten	Pro Tablette
VD 1827-Napsylat-monohydrat	500 mg
Maisstärke	75 mg
Methylcellulose	5 mg
Carboxymethylstärke	25 mg
Magnesiumstearat	■ 5 mg
	610 mg

Die aktive Verbindung wurde mit der Maisstärke vermischt

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und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei einer Temperatur von 50⁰C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Carboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewioht von jeweils 610 mg verpreßt·

Beispiel 9 s Kapseln.

Komponenten Pro Kapsel

VD 1827-Napsylat-monohydrat	250	,5	mg
Lactose	50	,5	mg
Methylcellulose	2		mg
Magnesiumstearat	CVl	mg
	305	mg

Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, bei einer Temperatur von 50⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Den Granalien wurde Magnesiumstearat augesetzt, die Mischung sorgfältig gemischt, und dann wurden J05 mg der Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.

Beispiel 10: Suspension für Veterinärzwecke:

Penethamat-hydrojodid 100 g

VD 1827-Napsylat-monohydrat 100 g

' 12-Hydroxystearin ^x' 20 g .

modifiziertes Kokosnußöl ^xx^ 780 g

1000 g

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12-Hydroxystearin wurde bei einer Temperatur von 7O⁰C in Kokosnußöl gelöst und die Lösung auf Eaumtemperatur abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid und VD 1827-Napsylat-monohydrat eingebracht, und anschließend wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen, von welchen jede 5 S <ier Suspension enthielt, eingefüllt.

'Handelsmarke "THIXIN ^ "

* Handelsmarke "NEOBEE ® " 10 Beispiel 11: Suspension für Veterinärzwecke.

Penethamat-hydrojodid	20 g
VD 1827-Napsylat-monohydrat	W g
Pramycetinsulfat	20 g
Aluminiummono st e arat	20 g
12-Hydroxystearin	10 g
Paraffinöl	890 g

1000 g

Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei einer Temperatur von 130°C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde auf 3O⁰C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydroijodid, VD 1827-Napsylat-monohydrat und Framycetinsulfat eingebracht, und hierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Spritze 5 g der Suspension enthielt.

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207

Beispiel 12: Brausetabletten mit VD 1827-Napsylat. Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg

Citronensäure 600 mg

Natriumhydrogencarbonat 400 mg

Polyäthylenglycol 6000 20 mg

Saccharinnatrium 20 mg

Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt. Die Pulvermischungen wurden dann zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 1290 g

Tablettenform: kreisförmig, Durchmesser 18 mm_t ebene Fläche*

Beispiel 13: Tabletten.
Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat	5000 g
Maisstärke	750 g
Methylcellulose	50 g
Natriumc arb oxymethylst ärke	250 g
Magnesiumstearat	50 g
	6100 g

Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden miteinander vermischt und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei einer Temperatur von 50 C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von. 0,75 n™ wurden die Granalien mit Natriumcarboxymethylstärke

• /20

1A-55 207

Il

und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 610 mg verpreßt.

Beispiel 14-: Kapseln zu 250 mg. Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g

x) Polyvinylpolypyrrolidon 250 g

Magnesiumstearat 25 g

2775 g

Die Komponenten wurden vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277,5 mg.der pulverförmigen Mischung enthielt.
^Plasdone XL ® , GAF

Beispiel 15: Pulver für eine wässerige Suspension. Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat ' 2500 g

Saccharose 30000 g

Natriumeitrat 25Og

Natriumcarboxymethylcellulose 250 g

Geschmackstoffe ' q. s.

Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, vermischt und in Einheitsdosensäckchen (Sachets) eingebracht. Jedes dieser Säckchen enthielt 3,3 g Pulver, äquivalent zu 250 mg VD 1827-Napsylat-monohydrat.

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1Α-55 207 ^r

Beispiel 16: Suppositorien zu A-OO mg. Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat 4000 g Hartes Fett ³^ 21000 g

Das VD 1827-Napsylat-monohydrat wurde durch, ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 mm gesiebt und dann in dem geschmolzenem harten Fett, das eine Temperatur von nicht über 40⁰O aufwies, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Suppositorienmaschine in Suppositorxenformen eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 g» äquiva lent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Napsylat-monohydrat. ³^ZoB. Witepsol W 25 ® , Dynamit Nobel

Beispiel 17: Suspension für intramammale Anwendung. Komponenten

VD 1827-$rapsylat-monohydrat 100 g 12-Hydroxystearin ²^ 20 g

modifiziertes Kokosnußöl ^*³⁵^ 880 g

1000 g

12-Hydroxystearin wurde bei einer Temperatur von 70°C in Kokosnußöl gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Napsylat eingebracht und die Mischung homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, die jeweils 5 g der Suspension enthielten.

⁾ Handelsmarke "THIXIN ® "

25 *""'Handelsmarke "NEOBEE ^ "

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_1A._552O7 *p ^ .. _;

Beispiel 18: Mehrschichtentabletten. Jede Tablette enthält
VD 1827-Napsylat-monohydrat . 250 mg VD 1825 ^-Hydrochloric! 250 mg.

Komponenten für Granulat A

VD 1827-Napsylat-monohydrat	2500	g
Maisstärke	. 375	g
Methylcellulose	25	S
Natriumcarboxymethylstärke	125	S
M agne s iums t e ar at	25	ε
	3050	S

Das Granulat von VD 1827-Napsylat wurde auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise hergestellt.

Komponenten für.Granulat B

VD 1825 '-Hydrochlorid 2500 g Lactose 520 g

Magnesiumstearat 30 g

3050 g

20 Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer Kompressionsmaschine verpreßt. Die Rohlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt. Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschichtentabletten

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1A-55 207 j&

verpreßt, in welchen Jede Schicht ein Gewicht von 305 mg hatte.

1825 ist 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/"(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillanat.

Beispiel Ί9: Tabletten für eine pädiatrische Anwendung. Jede Tablette enthält

VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg.

Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat	2500 ε
Maisstärke	375 ß
Methylcellulose	25 g
Natriumcarboxymethylstärke	125 g
Magnesiumstearat	25 ε
	3050 g

Die Tabletten wurden auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise hergestellt, und jede Tablette hatte ein Gewicht von 305 mg.

Beispiel 20: Granulat mit Überzug. Jede Granalie enthält

VD 1827-Napsylat-monohydrat 500 mg.

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Komponenten

VD 1827-Napsylat-monohydrat 5000 g

Maisstärke 500 ε

' Methylcellulose 100 g

5 Hydroxypropylmethylcellulose 500 g

Saccharose (Sucrose) 20000 g

Natriumcarboxymethylcellulose 50Og

26600 g

VD 1827-Napsylat-monohydrat und Maisstärke wurden vermischt und mit in einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen verformt, und diese wurden zerkleinert. Die Körnungen einer Größe von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht. · Die erhaltenen Granalien wurden in einem Fließbettverfahren mit einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Die überzogenen Granalien wurden mit Sucrose und ilatriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Säckchen eingefüllt,

wobei jedes Sachet 2,66 g enthielt.
20

Beispiel 21: Tabletten.

Jede Tablette enthält

VD 1827-lTapsylat-monohydrat . 200 mg

Pivmecillinam-hydrochlorid .. 200 mg.

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♦ · * Ae

Zl

Komponenten für Granulat A

VD 1827-Napsylat-monohydrat	2000 g
Maisstärke	300 g
Methylcellulose	20 g
Hatriumcarboxymethylstärke	100 g
Magnesiumstearat	20 g
	2440 g

Das VD 1827-Napsylat-Granulat wurde auf die in Beispiel 13 erläuterte Veise hergestellt.

Komponenten für Granulat B

Pivmecillinam-hydrochlorid 2000 g Lactose 420 g

Magnesiumstearat 20 g

2440 g

Die angeführten Stoffe wurden vermischt und in einer 15 Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die Rohlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.

Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentabletten, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpreßt.

Beispiel 22: Tabletten. ·

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·♦

1A-55 207

Jede Tablette enthält

VD 1827-iTapsylat-monohydrat . 250 mg

Pivmecillinam 125 ^mg·

Komponenten

VD 1827-Napsylät-mono"hydrat	2500 g
Pivmecillinam	1250 g
Pividone ^x^	250 g
Mikrokristalline Cellulose	2000 g
M agne s iums t e ar at	60 g
	6060 g

Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 nun gesiebt, vermischt und mit Hilfe einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die erhaltenen Rohlinge wurden zerkleinert und zwecks Erhalt einer Korngröße 15von etwa 1 mm gesiebt.

Die erhaltenen Körnungen wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von 606 mg verpreßt.

^x'Povidone » i-Vinyl-2-pyrrolidinon-polymere.

Claims

·* · · 0 6 β Β β 0 0

PATENTANWÄLTE **»* «*·⁹ ·>ο * dis-incc. fkan?:<vuesthopf

,. WUESTHOFF -ν. PECHMANN -BEHRENS -GOETZ «»«·'«"■. f»eua vuesthoff (,927-1,,*)

, DIPL.-ING. GFRHARD PULS (19J2-1971)

A EUROPEANPATENTATTORNEYS

Al DIPL.-CHEM. DR. E. PRFIHERR VON I¹ECHMANN

f. DR.-ING. DIETER BEHRENS

DIPL.-ING.J DIFL.-WI-RTSCII.-.IWO. RUPERT GOETZ

Anm. s LEO PHARMACEUTICAL D-8000 MÜNCHEN 90 ""

PRODUCTS LTD. A/S schweigerstrasse2

1A-55 2O7 telefon: (089)661051 '

telegramm: protectpatent telex: 524070

Patentansprüche

Kristallines 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-

o- c>c-phenylacetamido)~penicillanat-naphthalin- ~2-sulfonat.

52. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Wassergehalt entsprechend einem Monohydrat.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man iji-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-iD-cX-amino-€>C-phenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz dieser Verbindung mit Naphthalin-2-sulfosäure oder einem Salz davon in einem zur Bildung der kristallinen Verbindung geeigneten Medium umsetzt, die kristalline Verbindung abtrennt und gewünschtenfalls zur Gewinnung eines Produktes mit dem gewünschten Wassergehalt umkristallisiert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat von 1,1-Dioxo~ penicillanoyloxymethyl-e- (D- cX-amino-c^-phenylacetamido )-. penicillanat, dessen Aminogruppe geschützt ist, mit Naphthalin-2-sulfosäure umsetzt und die Schutzgruppe

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abspaltet.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-Ct-amino- &- -phenylac et amido )-penicillanatnaphthalin-2-sulfonat aus einem geeigenten Lösungsmittel

5 oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des gewünschten Monohydrats ausreichenden Gehalt an Wasser umkristallisiert.

6. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

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