DE3128386A1 - Kondensierte as-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

D Fi. STLPH AIJ G. BESZtDES PATENTANWALT

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

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P 1 474

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR

Budapest, Ungarn

betreffend

Kondensierte as-Triazinderivate, Verfahren zu

ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent-

haltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue kondensierte as-Triazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Depressionen entgegenwirkenden beziehungsweise antidepressiven Wirkungen.

In der 3-Stellung durch einen Phenylrest subsbituiei*- te i[4H]-0xo-pyrido[2,1-f]~as-triaziniumsalze sind in Chem. Lett. [1976] [5], Seiten 413 bis 414 und J. Org. 42 [1977] [3], Seiten 443 bis 448 beschrieben. Aus Liebigs Ann. Chem. [1977], Seiten 1 421 bis 1 428 und 1 718 bis 1 724-sind am Pyridinring durch 4 Methoxycarbonylreste substituierte· 1-Methoxy-3-phenyl-pyrido-[2,1-f]-as-triaziniumbromide bekannt. Von einer etwaigen pharmazeutischen Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch in den angegebenen Schrifttumsstellen nichts erwähnt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue as-^riazinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind kondensierte as-Triazinderivate der allgemeinen Formel

- 18 -

(^R2)n

worm

für einen Buta-1,3-dien-1,4-ylrest oder einen Rest der Formeln

III

- 19 -

IY

beziehungsweise

steht,

einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff at om( en) , einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n)_J Alkylrest(e) mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) , Alkoxyrer>t(e) mic 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Hydroxy-

gruppe(η) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrest mit 6 bis 10 Koh-r lenstoffatomen oder Aralkyl- oder Diaralkylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in

' jedem Arylteil, welcher beziehungsweise

welche den beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten aufweist beziehungsweise aufweisen,

! ■ und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im

Alkylteil oder "eine Oxogruppe bedeutet,

R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit

1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe darstellt,

IU für Wasserstoff, einen Alkylrest mit

1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen^ Hydroxygruppe(n) und/oder Halagenatom(e) substituierten, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Diaralkylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in jedem Arylteil, welcher beziehungsweise welche den beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten aufweist beziehungsweise aufweisen, und 1 bio 3 Kohlenstoff afcoa(en) im AlfcyLtoil steht,

_ ,21 -

R₁ ¹ und
zusammen

- 21 -

eine Valenzbindung darstellen oder
keine Bedeutung haben,

ein Anion bedeutet

und

0 oder 1 darstellt,

mit den weiteren Maßgaben, daßj

a) falls

η 0 darstellt,

R^' und I
zusammen

b) falls

η 1 darstellt,

von der Oxogruppe verschieden ist und

eine Valenzbindung darstellen,

R,

eine Oxogruppe bedeutet und

i,j' und R₂' keine Bo-

deutung
haben,

c) falls

Z für einen Buta-1,3-dien-' -1,4—yIrest steht und

Ryi eine Oxogruppe bedeutet,

R, von einem nicht
substituierten
Phenylrest verschieden ist.

Die erfindungsgemäßen as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für eine Oxogruppe steht, a
1 ist und R ' und Rp¹ keine Bedeutung haben, sind gegebe- . nenfalls entsprechend weiter substituierte, Pyrido[2,1-f]- -as-triazinium-1-onderivate, as-Triazino[1,6-a]chinolinium-4—onderivate, . as-Triazino[i ,6-b]isochinolinium-1-onderivate, as-Triazino[6,1-a]isochinolinium-1-onderivate
und as-Triazino[i,6-f]phenantridinium-1-onderivate. Es wurde festgestellt, daß von den erfindungsgemäßen as-Triazinderivaten, bei welchen Rp für Wasserstoff steht, durch mehrere miteinander in Resonanzbeziehung stehende Grenzstrukturen zu veranschaulichende Zwitterionenmoleküle abzuleiten sind. Diese as-Triazinderivate entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln.

■Η

- Ξ

.N^_o/»₅

O"

Z ■

XVI

XVII

Tie Erfindung umfaßt die sämtlichen Zwitterionstrukturen entsprechenden Verbindungen.

Unter dem Ausdruck "Alkylrest" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische "c.-ilenwasserstoffreste, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und rert.-Butylreste, zu verstehen. Der Ausdruck "Alkoxyrest" bezeichnet geradkettige oder verzweigte

gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, aufweisende Alkylätherreste, zum Beispiel Methoxy-, JLthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste. Beispiele für Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylreste sind Benzyl-, ß-Phenyläthyl-, Diphenylmethyl- und ß,ß-Diphenyläthylreste. Die Halogenatome umfassen die Fluor-, Ghlor-, Brom- und Jodatome.

Vorteilhafte Anionen, für welche X~ stehen kann, sind Halogenidanionen, zum Beispiel Chlorid-, Bromid- und Jodidanionen, das Perchloratanion, das p-Toluolsulfonatanion und das Methansulfonatanion. X" kann jedoch auch für irgendein anderes pharmazeutisch brauchbares Anion stehen.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder Rp und/oder R₅, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, daß der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, ein Phenyl- und/oder Naphthylrest beziehungsweise Phenyl- oder Haphthylreste ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylrest beziehungsweise die Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R^. und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylalkyl-, Dinhenylallcyl-, Naphthylalkyl- und/oder Dinaphthylalkylrest beziehungsweise Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl- oder Dinaphthylalkylreste ist beziehungsweise sind.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylrest beziehungsweise die Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R^. und/oder IU stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest beziehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder R., stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit Λ bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest beziehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R,. und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch welches beziehungsweise welche der Arylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest beziehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder R, stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.

-OC-

26

- 26 -

Weiterhin ist es bevorzugt, daß R- für einen Chlorphenylrest, insbesondere 4~Chlorphenylrest, steht.

Vorzugsweise ist das Anion, für welches X~ steht, ein Chlorid-, Bromid-, Perchlorat- oder p-Toluolsulfonatanion.

Bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßeη Verbindungen, bei welchen Z für einen Buta-1,3-dien-1,4~ylrest oder einen Rest der Formeln II beziehungsweise IV steht.

Ferner sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei welchen R. für einen Phenyl- oder Chlorphenylrest, insbesondere 4~Chlorphenylrest, steht, bevorzugt.

Eine speziellere bevorzugte Gruppe der erfindungs gemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei welchen R^ für einen Phenylrest, einen Halogenphenylrest oder eine Oxogruppe steht, Rp Wasserstoff oder einen Alkylr.est mit Λ bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt," Z für einen Buta-1,3- -dien-1,H—ylrest oder einen Rest der Formeln II beziehungsweise IV steht und X~ ein Chlorid-, Perchlorat-, Bromid- oder p-jDoluolsulfonatanion bedeutet, wobei die obigen weiteren Maßgaben a) bis c) gelten.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die 1-(^/i-^l-Chlorphenyl)-pyrido[2,'1-f]-as-triaziniumsalze und 1-(4^I-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinoliniumsalze₁ vor allem die Bromide und Perchlorate, sowie die 1-Phenyl- -pyrido[2,1-f]-as-triaziniumsalze und 1-Phenyl-as-triazino[6,1-a]isocainoliniumsalze, vor allem die Bromide und Perchlorate.

Dabei sind die 1-(^-'-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-ä]isochinoliniumnalze, vor allem 1-(^zt-'-Chlorphenyl)-aa-feriazi- <-<>·>[ >, I-al L^oclii.noliniiirribromidj ?;anz besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung der as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R- für eine Oxogruppe steht, η 1 ist, R.¹ und R₂ ¹ keine Bedeutung haben und Rp , R, , X~ und Z wie oben festgelegt sind,

^a/i) gegebenenfalls F-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierte, -1- beziehungsweise 2-(IT-i¹ormamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

H H

I I

,N=C -N-R

i Il

Il

worin Ηλ eine austretende Gruppe bedeutet und R₂ , Z und X~ wie oben festgelegt sind, cyclisiert werden oder

1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

- 2ö -

worin R^, , Z und X~ wie vorstehend festgelegt sind, in Gegenwart von Dehydratisierungs mitteln mit Carbonsäureamiden beziehungsweise -hydraziden der allgemeinen Formel

HO

Il

-C-R₃ . VIII

worin Ro und R, wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden und die erhaltenen gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(iT-]?ormamidino)- -derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisiert werden oder

b) zur Herstellung der as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I₇ bei welchen R. von der Oxogruppe verschieden ist, η O ist, R^¹ und Rp¹ zusammen eine Valünzbindung darstellen und R^ , Z und X~ wie

-29-

Otto** ⁿ

-.29-

oben festgelegt sind,

b^) 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1- -(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino- -3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

^Z " X~ IX

worin Z, R^ , R^ und X"~ wie oben festgelegt sind, cyclisiert werden oder

b~) 1-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1-acyl- beziehungsweise 2-Amino-3-acylderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

rT

Il

worin R^ , Z und X~ wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln mit

- 30 -

- 50 Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

G - R₅ XI ,

worin R, wie oben festgelegt ist, -umgesetzt werden und die erhaltenen 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)~ ■beziehungsweise 2-Amino-3-(a.cylimidoalkyl)- -derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX cyclisiert werden

oder

t>;z) 2-, Λ- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)- -derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

V Ii XIi ,

C-R,
0

worin R. , R-, und Z wie oben festgelegt
sind, mit durch Säurereste 0-substituierten Hydroxy!aminen umgesetzt werden und die erhaltenen 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-,

D-i-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise

- 31 -

2-Amino-3-'(a.cylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX ohne ihr oder nach ihrem Isolieren cyclisiert werden oder

2-, 1- "beziehurgsweise 3-(Imidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

- H

worin R^ und Z wie oben festgelegt sind, mit Garbonsäuren der allgemeinen Formel

R_x-C-OH XIV

worin R, wie oben festgelegt ist, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, umgesetzt werden, die erhaltenen 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit durch Säurereste O-substituierten Hydroxylaminen umgesetzt werden und

- 32 -

die erhaltenen I-Amino^-Cacylimidaalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX ohne ihr oder nach ihrem Isolieren cyclisiert werden

sowie gegebenenfalls in erhaltene as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R~ für Wasserstoff steht, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe eingeführt wird und/oder gegebenenfalls" in erhaltenen as-Triazinderivaten der allgemeinen Formel I das Anion X^-" gegen ein anderes Anion X~ ausgetauscht" wird.

Bei den Varianten a.») und a~) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Cyclisieren der, gegebenenfalls IT-alkyl- beziehungsweise ET-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate der allgemeinen Formel VI vorteilhaft durch Erwärmen in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diesa Umsetzung bei Temperaturen vorx~-6Q~Jnx§120°C durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel werden vortel^EEtaft 5hosphqrhalogenide, zum Beispiel Phosphoroxychlorid-oder Phös- . phorpentachlorid, Polyphosphorsäuren oder Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt. Besonders bevorzugt ist es, die genannte Umsetzung_jir Gegenwart votr-EhOsphoroxychlorid durch zuf ül

der Variante a₂) des erfindungs gemäße η Verfahrens durch die^Ipsetzung der 1- beziehungsweise 2-Aminodcrivate.,^insbesondere i-Amino-2-carbonsäureester-

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- 33 -

beziehungsweise 2-Amino-1 -carbonsäur ee st erder ivate^ von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Carbonsäureamiden beziehungsweise -hydraziden der allgemeinen Formel VIII erhaltenen, gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können entweder isoliert oder ohne Isolieren im Reaktionsgemisch selbst unmittelbar cyclisiert werden. Wenn die Umsetzung der 1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von Λ Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Carbonsäureamiden beziehungsweise -hydraziden der allgemeinen Formel VIII bei niedriger (Demperatur, im allgemeinen bis zu 60⁰C, durchgeführt wird, können die, gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(F-?©mi.niidinQ)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI isoliert werden. Wenn dagegen die Umsetzung der 1~ beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Vt^Msdüngeö, der allgemeinen Formel VII ''"mit de^ßg3:%o1as"aureamiden beziehungsweise -hydrazi4en der ' allgemeiß©a fQrHül VIII bei höherer Temperatur, vorzugs-"wl'ft© bei etwa 60 Bis* IiO⁰O, durchgeführt wird, geht auch das Cyclisiere&jleipgegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-amiassuftljituiefitel^'-' beziehungsweisg^^CN-Formamicllnö><~!^rivTte von 1 Stickstolffa^^^^K-eteroa^m^aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen' For-KOl. VI vor sieh m&=s&^?msäs-n~^nmitte^b^g die gewünschten as-Triazinderiväti ä§r" äl4^.§ffieinen Formel"ΐ""erhalten. Vorzugsweise wird bei der VariSte^a54*4©s erf indungsgenäßen Verfahrens die Umsetzung deE_J- beziehungsweise 2-Ammo-

derivate, insbesondere i-Amino-2-carbonsäureester- beziehungsweise 2-Amino-1-carbonsäureesterderivate, von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Carbonsäureamiden beziehungsweise Hydraziden der allgemeinen Formel VIII bei 60 bis 12O°C in Gegenwart von Dehydraiisierungsmitteln durchgeführt und damit auch das Cyclisieren der e-rhaltenen, gegebenenfalls ET-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI vorgenommen. Als Dehydratisierungsmittel werden vorteilhaft beziehungsweise vorzugsweise· die beim Cyclisieren der, gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise H-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(lT-Formamidino)-derivate der allgemeinen Formel VI als vorteilhaft beziehungsweise bevorzugt genannten Dehydratisierungsmittel, insbesondere Phosphoroxychlorid, eingesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in inerten organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden. Als solche können irgendwelche unter den angewandten Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, vorteilhaft Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Xylol, Toluol oder Benzol, Dialkylamide, zum Beispiel Dimethylformamid, Dialkylsulfoxyde, zum Beispiel Dirnethylsulfoxyd, cyclische Äther, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Äther, zum Bepslel Diäthylather, weitere Kohlenwasserstoffe , zum Beispiel η-Hexan oder Benzin, oder Acetonitril oder Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden. Vorteilhaft können als gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierte, 1- beziehungsweise 2-(H-Formamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen For— l/T beziehungsweise 1- beziehungsweise 2-Aminoderivafce

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von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 711 solche, bei welchen die austretende Gruppe, für die R^ steht, ein¹ Alkoxyrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) , zum Beispiel Methoxy-, Ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Hexyloxy-, n-Decyloxy- oder n-Dodecyloxyrest, oder ein, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nifcrogruppe(n), Aminogruppe(n), Alkylrest(e) mit A bis 6 Kohlenstof fatom( en) , Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Hydroxygruppe(n) und/oder Halogenatom(e) substituierter, Aryloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Ehenyloxy- oder Naphthyloxyrest, oder Aralkoxy- beziehungsweise Diaralkoxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in jedem Arylteil, welcher beziehungsweise welche den beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten aufweist beziehungsweise aufweisen, und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, zum Beispiel Benzyloxy- oder ß-Phenyläthoxyrest, ist, verwendet werden.

Vorteilhaft wird bei den Varianten b^), b₂), b,) beziehungsweise b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens das Gyclisieren der 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1- -(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch Erwärmen in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln durchgeführt. Als Reaktionstemperatur dieser Umsetzung werden vorzugsweise 60 bis 120⁰G angewandt. Als Dehydratisierungsmittel werden vorteilhaft beziehungsweise vorzugsweise die beim Cyclisieren der, gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(H-Formamidino)-derivate der allgemeinen Formel VI der Varianten a^) und a^) als vorteilhaft beziehungsweise bevorzugt genannten Dehydratisierungsmittel, * insbesondere PhosphoroxychlorLd , eingesetzt.

Die Umsetzung der i-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1-acyl- beziehungsweise 2-Amino-3-acylderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X mit den Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XI der Variante b«) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20 bis 60⁰C durchgeführt werden. Als Dehydratisierungsmittel und lösungsmittel τ/rerden vorteilhaft beziehungsweise vorzugsweise die bei den Varianten a.) beziehungsweise a~) des erfindungsgemäßen Verfahrens als vorteilhaft beziehungsweise bevorzugt genannten eingesetzt. Die erhaltenen 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX können entweder isoliert oder im Reaktionsgemisch selbst ohne Isolieren cyclisiert werden. Wenn die Umsetzung der i-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1-acyl- beziehungsweise 2-Amino-3-acylderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X mit den Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XI bei niedriger Temperatur, vorteilhaft bei etwa 20 bis 60⁰C, durchgeführt wird, können die 1-Amino- -2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-^/l-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate der allgemeinen Formel IX isoliert werden. Wenn dagegen die Umsetzung der i-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1-acyl- beziehungsweise 2-Amino- -3-acy!derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X mit den Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XI bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei etwa 60 bis 120⁰C, durchgeführt wird, geht auch das Cyclisieren der 1-Amino-2- -(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffa'.on --la Het jroatom aufweisenden heterocyclischen V^rbindun-(-.-(TJIi fi~_r allgemeinen Formal IX vor sich und es werden

unmittelbar die gewünschten as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I erhalten.

Vorteilhaft wird bei der Umsetzung der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit den durch Säurereste O-substituierten Hydroxylaminen der Varianten b^) beziehungsweise b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als O-substituiertes Hydroxylamin O-Cp-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin verwendet. Diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder Tinter Erwärmen, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft die bei der Variante a^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als vorteilhaft genannten eingesetzt. Wenn diese Umsetzung unter leichtem Erwärmen oder längere Zeit durchgeführt wird, geht das Gyclisieren der 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)--, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX ohne Isolieren derselben spornten vor sich und es werden unmittelbar die gewünschten as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I erhalten. Das Cyclisieren kann durch Zugabe von Dehydratisierungsmitteln beschleunigt werden. Als Dehydratisierungsmittel werden vorteilhaft beziehungsweise vorzugsweise die bei der Variante a^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als vorteilhaft beziehungsweise bevorzugt genannten eingesetzt.

Bei der Umsetzung der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Iniidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit den reaktionsfähigen Derivaten der Garbonsäuren der allgemeinen Formel XIV werden als letztere vorzugsweise Halogenide, zum Beispiel Chloride oder Bromide, Anhydride, gemischte Anhydride, Ester oder Imidazolide derselben verwendet. Diese Umsetzung kann vorteilhaft bei

Temperaturen von 0 bis 120⁰C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden. Als aäurebindende Mittel können anorganische Basen, vorteilhaft Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen, vorteilhaft Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, oder Gemische von solchen verwendet werden. Wenn die Umsetzung in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt wird, können die 2-, 1- beziehungsweise 3-(-A-CyI-imidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XII isoliert werden.

Die obigen Umsetzungen werden zweckmäßig im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß moläquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer, von denen einer als andere Möglichkeit auch in geringem Überschuß verwendet werden kann, in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden und die Umsetzung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder säurebindenden Mittels, bei passender Temperatur ablaufen gelassen wird. Nach dem Ende der Umsetzung scheidet sich das Reaktionsprodukt im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch aus. Das Abtrennen der Reaktionsprodukte kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch !Filtrieren oder Zentrifugieren, durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Produkte gereinigt werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Einführen einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) in erhaltene as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Rp für Wasserstoff steht, kann nach an sich bekannten N-AlkyIierungsVerfahrensweisen durchgeführt werden. Als Alkylierungsmittel können die entsprechenden Alkylhalogenide, zum Beispiel Methyljodid oder Äthyljodid, o_vder Dialkylsulfate, zum Beispiel Dimethylsulfat oder "'»läthylsulfat, oder andere übliche

Alkylierungsmittel, zum Beispiel Diazomethan, verwendet werden. Diese Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können anorganische Basen, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen zum Beispiel Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin, oder Gemische von solchen verwendet werden. Die Alkylierung kann bei Temperaturen von etwa 20⁰C bis zum Siedepunkt des Roaktionsgemisch.es, vorteilhaft unter Erwärmen, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte Lösungsmittel, vorteilhaft die bei der Variante a~) des erfindungsgemäßen Verfahrens als vorteilhaft angegebenen, verwendet werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Einführen einer Aminogruppe in erhaltene as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R~ ^^r Wasserstoff steht, kann vorteilhaft mit Hilfe von O-substituierten Hydroxylaminen, insbesondere 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin, durchgeführt werden. Es wird vorteilhaft in inerten orgaiischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen vorgenommen. Als Reaktionsmedium können inerte Lösungsmittel, vorteilhaft die bei der Variante ap) des erfindungsgemäßen Verfahrens als vorteilhaft angegebenen, verwendet werden.

Das gegebenenfalls erfolgende Austauschen eines Aniones X~ in erhaltenen as-Triazinderivaten der allgemeinen Formel I gegen ein anderes Anion X" kann durch Vermischen der as-Triazdnderivate der allgemeinen Formel I mit den entsprechenden Säuren oder den entsprechenden Salzen durchgeführt werden. Die Perchlorate der allgemeinen Formel I, in v/elcher X~ das Perchloratanion bedeutet, können zum Beispiel durch Umsetzen von as-Triazinderivaten der allgemeinen Formel I, welche ein anderes Anion, zum Beispiel p-Toluolsulfonatanion, aufweisen, mit Überchlorsäure hergestellt werden.

- HO -

Die bei der Variante a^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII können nach der Verfahrensweise von Y. Tamura und Mitarbeitern (Tetrahedron Letters 4O [i972j, 4 133 bis 4- 135 hergestellt) worden sein.

Die bei der Variante b J des erf indungs gemäß en Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 2-, 1- beziehungsweise 3-(Imidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können nach dem in Compt. Rend. 238 [ΐ964·], \λζ] 3 323 beschriebenen Verfahren erhalten worden sein.

Die bei der Variante b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten i-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1- -acyl- beziehungsweise 2-Ατηΐno-3-acylderivate der allgemeinen Formel X können nach den in Liebigs. Arm. Chem. £1976]|, 1 351 bis 1 356 beschriebenen Verfahren hergestellt worden.sein.

Die anderen Ausgangsstoffe sind teilweise bekannte Verbindungen.

Die bei der Variante aJ des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten, gegebenenfalls U-alkyl- be- · ziehungsweise IT-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(IJW -Formamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzen von N-Amino-o-G-carbonsäureestern der allgemeinen Formel VII mit Carbonsäureamiden . beziehungsweise -hydraziden der allgemeinen Formel VIII hergestellt worden coin. Für die vorteilhaften beziehungsweise

bevorzugten Dehydratisierungs- mad Lösungsmittel dieser Umsetzung gilt das für die gleiche Umsetzung der Variante a₂) des erfindungsgemäßen Verfahrens Gesagte. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise Temperaturen von 20 bis 6O⁰C angewandt.

Die bei der Variante b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe eingesetzten 1-Ami no-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3- -(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung der i-Amino-2-acyl-, 2-Amino-i-acyl- beziehungsweise 2-Amino-3-acylderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X mit den Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel XI hergestellt worden sein. Für die vorteilhaften beziehungsweise bevorzugten Dehydratisierungs- und Lösungsmittel dieser Umsetzung gilt das für die gleiche Umsetzung der Variante ^2^ ^des erfindungsgemäßen Verfahrens Gesagte. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise Temperaturen von 20 bis 60⁰C angewandt.

Die bei der Variante b^.) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe eingesetzten 1-i\mi.rio-2-(acylimidoaHcyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3- -(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX können auch durch Umsetzen der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen, der allgemeinen Formell XII mit durch Säurereste 0-substituierten Hydroxyl aminen hergestellt worden sein. Für die vorteilhaften beziehungsweise bevorzugten Dehydratisierungs- und Lösungsmittel dieser Umsetzung gilt das für die gleiche Umsetzung der Variante b,) des erfindungsgemäßen Verfahrens

Gesagte. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Ferner können die bei der Variante b ) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangstoffe eingesetzten -i-Amino-2- -(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch Umsetzen der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Imidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV oder reaktionsfähigen Derivaten derselben, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, Umsetzen der erhaltenen 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit durch Säurereste O-substituierten Hydroxyl aminen und Cyclisieren der erhaltenen i-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-Cacylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX ohne ihr oder nach ihrem Isolieren hergestellt worden sein. Für die bevorzugten reak- ' tionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV und die vorteilhaften säurebindenden Mittel sowie die vorteilhaften Eeaktionstemperaturen bei der Umsetzung der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Imidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit den·Carbonsäuren der allgemeinen formel XIV oder reaktionsfähigen Derivaten derselben gilt das für die gleiche Umsetzung der Variante b^) des erfindungsgemäßen Verfahrens Gesagte. Für das bevorzugte O-substituierte Hydroxylamin und die vorteilhaften Lösungsmittel bei der Umsetzung der 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidonlkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom

aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit den durch Säurereste O-substituierten Hydroxylaminen gilt das für die gleiche Umsetzung der Variante b,) des erfindungsgemäßen Verfahrens Gesagte. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ohne Dehydratisierungsmittel in kurzer Zeit durchgeführt.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindung (en) als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen ibnnaL I haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Depressionen entgegenwirkende Wirkungen.

Es wurden die folgenden pharmakologischen Untersuchungen mit erfindungsgemäßen as-fUriazinderivaten uad der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz 5-(3' -Dirnethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d]-1,4-cycloheptadien [Amitryptilin] gleicher Wirkungsrichtungtdurchgeführt.

A) Akute Toxizität a) an Mäusen

Die Toxizität wurde an männlihen und weiblichen weißen

ι te ta- » " " "'' "

_ 44 _

Mäusen vom CFLP-Stamm (Gewicht: 18 bis 24 g) "bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden peroral in einer Dosis von je 20 cnr/kg verabreicht. Die Symptome wurden 4 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse wurden nach der graphischen Verfahrensweise ausgewertet und sind in der folgenden Tabelle Ia zusammengestellt.

Tabelle la

Bezeichnung

Verbindung

Beispiel

Peroraler
LDcQ-Wert

in
mg/kg

QO CO C3O CD

1-P!henyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid 400

1-(4'-Chlorphenyl)-pyrido[2,1-f]-as-triaziniuiabromid 900

1-C4^l-Ghlorph.enyl)-as-triazino[6,1-a]isoch. ino 1 in rumbr omid 600

5-(3·-Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d]- -1,4-cycloheptadien [Amitriyptilin] VergleichssuDstanz

225

- 46 -

b) an. Hatten

Die akute £oxizität wurde an Ratten vom. Wistar-Stamm "bestimmt. Die zu· untersuchenden Verbindungen wurden in Jona einer 0,5%-igen mit Carboxymetliylcellulose bereiteten Suspension peroral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Ib zusammengestellt.

-47-

Tabelle Ib

Verbindung	Bezeichnung	Beispiel	Peroraler
		LDcß-Wert·
		in
1-(4'-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isochi-		mg/kg
noliniumbromid ■·■«	5
5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-dibenz-[a,d]-	Vergleichs	y ι ooo
-1,4—cycloheptadien [Amitriyptilin]	substanz
530

hO GO CO OO CD

B) ■ Der Tetrabenazinptose entgegenwirkende Wirkung beziehungsweise Tetrabenazin- -Antagonismus ■

a) an Mäusen

Die einzelnen Gruppen bestanden aus Je 10 bis 20 Tieren. Die Mäuse der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe erhielten peroral eine 0,9%-ige wäßrige Hatriumchloridlösung in einer Dosis von 20 cnr/kg; den weiteren Mäusen wurde eine Lösung der jeweiligen zu untersuchenden Verbindung peroral verabreicht. Danach wurde den Mäusen 3-Isobutyl-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo["a]chinolizin-2-on {jCetrabenazinj intraperitoneal in einer Dosis von Je 50 mg/kg verabreicht. 30, 60, 90 beziehungsweise 120 Minuten nach der Verabreichung des letzteren wurde die Zahl der Tiere mit geschlossenem Augenlid festgestellt. Die Angaben sämtlicher Meßzeitpunkte wurden addiert und die auf den Blind- beziehungsweise Eontrollversuch bezogene Hemmung.wurde berechnet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle Ha zusammengestellt. " ^::

-.49 -

- 49-Tabelle Ha

Bezeichnung Verbind	.ung Beispiel	Peroraler EDcQ-Wert in	Therapeutis eher Index LD50-Wert
		mg/kg	ED50-Wert
1-Phenyl-pyrido[2,1-f]-as-triazini- · umbromid	1	30	46,7
1-(4'-Clilorphenyl)-pyrido[2,1-f]- -as-triasiniumbromid	6	14	64,3
,1-(4«_Clilorphenyl)-as-triazino[6,1-a]iso- chinoliniumbromid	5	3,2	187,5
5-(3'-Disethylaminopropyliden)-dibenz- -[a,d]-1,4-cycloli.eptadien [Amitryptilin]	Yergleichs- substanz	12	18,8

K) GO CO QO CJ)

• ■ · *■

- 50 t> ) an Ratten

Die Versuche wurden analog den unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschriebenen Yen suchen an Ratten duichg^ihrb. ierner wurden Versuche zur Bestimmung der der Reserpin-Äthanol-lJarkose entgegenwirkenden Wirkungen beziehungsweise des Reserpin-Athanol- -Narkose-Antagonismus vorgenommen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle Hb zusammengestellt.

Tabelle lit)

Verbindung	Bezeichnung	Beispiel	Der Tetrabenazinptose	Mierapeutisdier	Da? Beserpin-^thannl-Jirai±DS e	Ehempeu-tischer
		entgegenwirkende Wirkung	Index	entgegenwirkende Wirkung	Index
		leroraler	LD^-Wert	Percraler	LDC0-Wert
		ED50-WeTt	ED50-Wert	ED^-fliect	EDC0-Wert
		an		in
1-(4' -Chlorphenyl)-as-triazi-		mg/kg	> 178,6	nig/kg	> 25
no[6,1-a]isochinoliniumbromid	.:·■·5
5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-		5,6	46,1	40	15,25
-dibenz-[a,d]-1,4-cyclohepta-	Vergleichs
dien [Amitriyptilin]	substanz	11,5	40

QO CO QO CD

Aus den obigen Tabellen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer Wirkung gegen Depressionen der Vergleichssubstanz überlegen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen, in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können beispielsweise zur peroralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt sein.

Die Träger können feste Verdünnungsmittel, Füllstoffe-, sterile wäßrige Medien oder nicht toxische organische Lösungsmittel sein. Die zur peroralen Verabreichung bestimmten Tabletten können Süßungsmittel und/oder andere Hiljsstoff e, zum Beispiel Stärke, vorteilhaft Kartoffelstärke, enthalten. Sie können auch Bindemittel, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon und/oder Gelatine, Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Uatriumlaurylsulfat und/oder Talk, und/oder weitere Zusätze, zum Beispiel Hatriumcitrat, Oalciumcarbonat und/oder Dicalciumphosphat, enthalten. Die zur peroralen Verabreichung bestimmten, wäßrigen Suspensionen und/oder Elixiere können neben dem beziehungsweise den erfindungsgemäßen kondensierten as-Triazinderivat(en) der allgemeinen Formel I verschiedene den·Geschmack verbessernde Mittel, Farbstoffe, Emulgiermittel und/oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, Äthanol, Propylenglykol und/oder Glycerin, enthalten.

Erfindungsgemäße Arzneimittelpräparate zur parenteralen Verabreichung können das beziehungsweise die erfindungsgemäßeCa) kondensierte(n) as-Triazinderivat(e) in Sesamöl, Hußöl,

- 53 -

wäßrigem Propylenglykol, N, XT-Dime thylformamid oder anderen pharmazeutisch brauchbaren Lösungsmitteln oder im Falle von in Wasser löslichen Verbindungen in Form von sterilen Lösungen in Wasser enthalten. Erforderlichenfalls können die wäßrigen Lösungen auf übliche Weise gepuffert sein beziehungsweise die flüssigen Verdünnungsmittel mit Natriumchlorid oder Glukose auf einen isotonischen Wert eingestellt sein. Die wäßrigen Lösungen können vor allem zu intravenösen, intramuskulären und intraperitonealen Injektionen dienen. Die Bereitung der sterilen wäßrigen Lösungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate kann vorteilhaft etwa 0,1 bis 90 Gew.-% betragen.

Die zweckmäßige tägliche Dosis der erfindungs gemäßen as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I beträgt im allgemeinen 0,01 bis 10 mg. Die zu verabreichende Dosis kann aber unter Berücksichtigung der Wirksamkeit des Wirkstoffes, der Art der Verabreichung' und des Zustandes des Patienten auch unterhalb oder oberhalb des angegebenen Bereiches liegen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

i-Phenyl-pyrido^ji-fJ-as-triaziniumperchlorat und 1-Phenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid

a) 1-Phenyl~pyrido[2,1-i']-as-triazinium.perchlorat

Es wurden zu einer Lösung von 0,18 g (0,5 M'illimol) 1-Amino-2~benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonat und 5 cnr Formamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3»55 g (22 Millimol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 30 Minuten auf Eis gegossen, mit 1 cm* einer 70%-igen Überchlorsäure umgesetzt und mit Hxtromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 120 mg (80% der Theorie) 1-Phenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 259 his 260⁰C erhalten..

Analyse:

berechnet: N = 13,66%, Cl = 11,52%; gefunden: N = 1?,62%, Cl = 11,52%.

b) 1-Phenyl-pyrido[2,1-fJ-as-triaziniumbromid

Wie vorstehend beschrieben erhaltenes 1-Phenyl-pyri-=» do[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat wurde analog der im Beispiel 5, zweiter Absatz beschriebenen Verfahrensweise in das 1-Phenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272⁰C überführt.

Das als Ausgangsstoff verwendete i-Amino-2-benzoyl- -pyridinium-p-toluolsulfonat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurde zu einer Lösung von 1 g (5j5 Millimol) 2-Benzoylpyridin in 10 cn- Dichlormefehan eine Lösung von 1,04 ■-

(5,5 Millimol) O-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin und 20 cm⁵ Dichlormethan zugegeben. Nach 2 Stunden wurde dem Reaktionsgemisch Äther zugesetzt. Es wurden 1,5 g (74·% der Theorie) i-Amino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von' 146 bis 147⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 7,56%, S = 8,66%; gefunden: N = 7,66%, S = 8,73%.

Beispiel 2

1-Phenyl-3-methyl-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-

perchlorat

Es wurde einer Lösung von 0,3 g (1,34· Millimol) (Phenyl)- -(pyrid-2-yl)-(N-acetyl)-ketimin in Dichlormethan eine Lösung von 0,25 g (1,34- Millimol) .O-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin in 20 cm* Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurde 0,21 g 1-Phenyl-3-methyl-pyrido[2,1-fJ-as- -triaziniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262°C (aus einem Gemisch von Hitromethan und Äthanol) erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 13,06%, Cl = 11,02%; gefunden: N = 13,02%, Cl = 11,05%.

Das als Ausgangsstoff verwendete (Phenyl)-(pyrid-2-yl)- -(N-acetyl)-ketimin ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden zu einer Lösung von 1,5 g (8,25 Millimol) (Phenyl)-(pyrid-2-yl)-ketimin in 7 cm* Benzol zunächst 0,84- g (8,3 Millimol) Triäthylamin und danach 0,65 g (8,35 Millimol) Acetylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und danach wurden das Triäthylammoniumchlorid und das Lösungsmittel entfernt. Es wurden 1,4 g (75,5% der Theorie) (Phenyl)-(pyrid-2-yl)-(N-acetyl)- -ketimin mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86°C (aus Äther) erhalten.

Analyse:

berechnet: JJ = 12,49%; gefunden: N = 12,50%.

Beispiel 3 1-0xo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat

Es wurden 21,2 g (0,0825 Mol) 1-(N-Formamidino)-2-carbäthoxy-pyridiniumperchloratrin 100 cm* Phosphoroxychlorid 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert. So wurden 16,7 g (82% der Theorie) 1-0xo-pyrido[2,1-f]- -as-triaziniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244°C (aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol) erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 16,97%, Cl = 14,32%; gefunden: F = 16,78%, Cl = 14,21%.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-(N-Formamidino)-2- -carbäthoxy-pyridiniumperchlorat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 30 g (0,198 Mol) Pyridin-2-carbonsäureäthylester in Dichlormethan gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 37 g (0,198 Mol) O-(p-Toluolsulfonyl)- -hydroxylamin in Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, abgekühlt und 1 Stunde lang in einem Kühlschrank stehengelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Natriumperchlorat gesättigt und mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 42,4 g (80% der Theorie) 1-Amino-2- -carbäthoxy-pyridiniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122°C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 10,51%; ' gefunden: N = 10,56%.

Es wurde 0,27 S (1 Millimol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes i-Amino-2-carbäthoxy-pyridiniumperchlorat in Formamid gelöst. Nach Zugatte_:von 0,4 cm* Phosphoroxychlorid wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 60⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt, danach in Wasser gelöst und mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Es wurde 0,15 g (52% der Theorie) 1-(U-Formamidino)-2- -carbäthoxy-pyridiniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117⁰C (aus einem Gemisch von Äthanol und Äther) erhalten.

Analyse:	N =	14,	31%,	Cl -	12	,07%;
berechnet:	B" *	14,	20%,	Cl =	12	,12%.
gefunden:

Beispiel 4

1-.(4.'-Chlorphenyl)-as-triazino[1,6-b]isochinolinium-

perchlorat

Es wurden 100 mg (0,23 Millimol) 2-Amino-3-(4'-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat in 1,5 cur Phosphoroxychlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,5 cur Formamid wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 80⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser eingegossen und mit Überchlorsäure behandelt. So wurden 54 mg (62% der Theorie) 1-(4'-Chlorphenyl)- -as-triazino[1,6-bjisochinoliniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 10,71%; gefunden: H = 10,48%.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-3-(4'-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurde einer Mischung von 0,62 g (26 Millimol) Magnesiumspänen und 8 cnr wasserfreiem Äther eine ätherische Lösung von 5»0 g (26 Millimol) 4-Chlor-1-brombenzol zugetropft. Die erhaltene Grignardlösung wurde mit 3*1 g (20 Millimol) 3-Cyanoisochinolin vermischt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der G-rignardkomplex wurde durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,2 g (60% der Theorie) 3-(ⁱ<-Imido-ⁱ)-^l-chlorbenzyl)-isochinolin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152^OC erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 10,50%; gefunden: N = 10,38%.

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Ketimin 3-(<*-Imido-4^l-chlorbenzyl)-isochinolin wurde mit 20 cm-⁵ konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktiqnsgemisch wurde mit einer ITatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 3,1 g (95% der Theorie) 3-(4^l-Chlorbenzoyl)-isochinolin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis .127⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 5,24%; gefunden: N = 5,19%.

Es wurden 5 g (19 Millimol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes 3-(4'-Chlorbenzoyl)-isochinolin in 10 cm* Dichlormethan gelöst. Zur erhaltenen Lösung wurden 4 g (22 Millimol) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Es wurden 6 g (73% der Theorie) 2-Amino-3-(4'-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202°C erhalten.

Analyse:

berechnet: S = 7,05%; gefunden: S = 7,15%.

- 60 -

- 60 Beispiel 5

1-(^/<-^l-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isocIiinoliniumperchlorat und 1-(4'-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isor

cMnoliniumbromid

a) 1-(4'-Chlorph*»yl)-as-triazino[6,1-a]iso-

chinoliniumperchlorat

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-Amino-2- -benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonates die moläquivalente Ilenge von 2-Amino-1-(V-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p- -toluolsulfonat verwendet wurde. Das 1-(4'-Ghlorphenyl)-as- -triazinoföji-ajisochinoliniumperchlorat wurde in einer Ausbeute von 70% der Theorie mit einem .Schmelzpunkt von 24-3 bis 244°C (aus. Acetonitril) erhalten.

b) 1-(4'-Chlorphenyl)-as-tria.zino[6,1-a]iso-

chinoliniumbromid

Es wurde 6,9 g (17,5 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltes 1-(4'-Chlorphenyl)-as- -triazinoföji-ajisochinoliniumperchlorat in Acetonitril gelöst und mit 5,5 g (30 Millimol) Triäthylammoniumbroiaid umgesetzt. So wurden 4,1 g (62,6% der-Theorie) I-(V-Chlorphenyl)- -as-triazino[6,1-ajisochinoliniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 272⁰C erhalten.

Analyse:	N -	11	,28%,	Cl =	19	,03%;
berechnet:	N a	11		Cl »	18	,98%.
gefunden:

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-1-(4'-chlorbenzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.

Es wurde einer Lösung von 3,1 g (20 Millimol) 1-Cyanoisochinolin in wasserfreiem Äther ein aus 5,75 g (30 Millimol) 4-Chlor-1-brombenzol und 0,735 g (30 Millimol) Magnesiumspänen hergestelltes Grignard-Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, der Komplex wurde durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, es wurde mit 20%-iger Schwefelsäure angesäuert und 2 Stunden lang stehengelassen. Nach dem Neutralisieren wurde die ätherische Schicht abgetrennt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 4,1 g (76,7% der Theorie) 1-(4-Chlorbenzoyl)-isochinolin mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: N « 6,44%; gefunden: N = 6,46%.

Das so hergestellte 1~(4'-Chlorbenzoyl)-isochinolin wurde in analoger Weise wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1 beschrieben mit O-(p-Toluolsulfonyl)- -hydroxylamin umgesetzt. Das. 2-Amino-1-(4'-chlorbenZoyl^isochinolinium-p-toluolsulfonat wurde in einer Ausbeute von 88,5% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190°C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äther) erhalten.

Analyse:	N »
berechnet:	N M
gefunden:

6,16%, ei - 7,79%; 6,18%, Cl = 7,56%.

- 62 -

- 62 Beispiel 6

1_(4' -Chlorphenyl) -pyrido[ 2,1 -f ] -as-triaziniumperchlorat und 1-(4-^l-Chlorphenyl)-pyrido[2,1-f]-as- -triaziniumbromid

a) 1-(4· -Chlorphenyl)-pyrido[2,1-f ]-as-triazinium-

perchlorat

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 1-Amino-2- -benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonates als Ausgangsstoff die moläquivalente Menge von 1-Amino-2-(4'-chlorbenzoyl)- -pyridinium-p-toluolsulfonat verwendet wurde. Das 1-(4'-Chlorphenyl)-pyrido[2_i1-f]-as-triaziniumperchlorat wurde in einer Ausbeute von 79i5% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 250°C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 12,28%, Cl = 20,73%; gefunden: N = 12,23%,_r:Cl = 20,45%.

b) 1-(4* -Chlorphenyl)-pyrido[2,1-f ]-as-triaziniumbromid

Wie vorstehend beschrieben erhaltenes 1-(4-'-Chlorphenyl)- -pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat wurde analog der im Beispiel 5» zweiter Absatz beschriebenen Verfahrensweise in das 1-(4'-Chlorphenyl)-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 279 bis 280⁰C überführt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(4'-Chlorbenzoyl)-pyridinium-p-toluolsulfonat ist analog der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1 hergestellt worden, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des 2-Benzoylpyridines die mol'iquivalente Henjs von.

~ ■ 5 ~

2-(4^l-Chlorbenzoyl)-pyridin verwendet wurde. Das 1-Amino-2- -(4^l-Chlorbenzoyl)-pyridinium-p-toluolsulfonat wurde in einer Ausbeute von 89% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von bis 152⁰C erhalten.

Beispiel 7 2-Methyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaz iniumj odid

Es wurden 6,0 g (0,024 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 1-0xo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat in Acetonitril mit 6 cm* Methyljodid in Gegenwart von 3,4 cnr Triäthylamin 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. So wurden 5,6 g (80% der Theorie) 2-Methyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as- -triaziniumjodld mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 274⁰C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser) erhalten,

Analyseί

berechnet: N = 14,54%, J = 43,90%; gefunden: N = 14,62%,_τ .J = 44,20%.

Beispiel 8 2-Me thyl-1 -oxo-pyrido[ 2,1-f ]-as-triaziniumperchlorat

Es wurden 1,3 g (4,9 Millimol) 1-Amino-2-carbäthoxypyridiniumperchlorat in 3 cm^ N-M et hyl formamid gelöst. Der Lösung wurden bei 80⁰G 2 cnr Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, auf Eis gegossen und mit Natriumperchlorat versetzt. So wurden 1,1 g (86,7% der Theorie) 2-Methyl-1-oxo- -pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 285°C erhalten.

- G4 -

- 64 Analyse:

berechnet: N = 16,06%, Cl = 13 gefunden: N = 15,98%, Cl = 13,72%.

Beispiel 9

2,3-Dimethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumperchlorat und 2,3-Dimethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-

-triaziniumbromid

a) 2,3-I>imethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f ]-as-triaziniumper-

chlorat

Es wurden zu einer Lösung von 12 g (45 Millimol) 1-Amino- -2-carbäthoxypyridiniumperchlorat in 25 cm* N-(Methyl)- -acetamid bei 90⁰C 20 cvar Phosphoroxy chlor id zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 1 Stunde auf Eis gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit H'atriumperchlorat gesättigt und das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. So wurden 10,3 g (83% der Theorie) 2,3-Dimethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as- -triaziniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 271⁰C erhalten.

b) 2,3-Dimethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid

Wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2,3-Dimethyl-i- -oxo-pyrido[2,1~f]-as-triaziniumperchlorat wurde analog der im Beispiel 5, zweiter Absatz beschriebenen Verfahrensweise in das 2,3-Dimethyl-1-oxo-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromid in einer Ausbeute von 93% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 257°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser) überführt.

- 65 -

Analyse:

berechnet: Br = 31,20%; gef xinden: Br = 31,31%.

Beispiel 10

4-(4' -Chlorphenyl)~as-triazino[1,6-a]chinOlinium-

perchlorat

Es wurde 0,5 g (1,1 Millimol) 1-Amino-2-(4'-chlorbenzoyl)- -chinolinium-p-toluolsulf onat in 3 cnr Formamid mit 2 cnr Phosphoroxychlorid 1 Stunde lang bei 90⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Uberchlorsäure behandelt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. So wurde 0,33 S (77% der Theorie) 4-(4' -Chlorphenyl)-as-triazino[1,6-a]chinoliniumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 10,71%; ''· gefunden: N = 10,52%.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-(4'-Chlorbenzoyl)-chinolinium-p-toluolsulfonat ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.

Es wurden 15,4 g (0,1 Mol) 2-Cyanochinolin in 200 cm⁵ wasserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in ein aus 25 g (0,13 Mol) 4-Chlor-1-brombenzol und 3,16 g (0,13 Mol) Magnosiumspäne hergestelltes Grignard-Reagens eingegossen. Das Reaktionsgemisch wurde über Facht stehengelassen, in ein Gemisch von 15 g Ammoniumbromid und Eis eingegossen und mit Schwefelsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstart

3178386 ^ , ■:

(24 g) aus Äthanol umkristallisxert. So wurde 2-(4'-Chlorbenzoyl)-chinolin in einer Ausbeute von 89% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von I30 bis 13I⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: N" = 5,23%; gefunden: N = 5,21%.

Es wurden 1,43 g (0,53 Millimol) wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-(4'-Chlorbenzoyl)-chinolin mit 1 g (0,53 Millimol) O-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin in 20 cnr Dich!ormethan bei -20⁰G umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. Es wurden 1,4 g 1-Amino-2-(4'-chlorbenzoyl)-chinolinium-p-toluolsulfonat in einer Ausbeute von 58% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220⁰G erhalten.

Analyse:

berechnet: N = 6,16%; gefunden: N = 6,08%._

Zur; '•mrtenf aj';un;"

Claims (1)

1. 3123386 - ζ -

   Patentansprüche

   1.) Kondensierte as-Triazinderivate der allgemeinen Formel

   worin

   -M^'^C

   H,-

   für einen Buta-1 ,^-dien-i,^)— ylrest oder einen Best der Formeln

   "beziehungsweise

   steht,

   einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atom( en) , einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nxtrogruppe(n), Aminogruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 6
   Kohlenstoffatom(en), AlkoxyrostCe) mit 1 bin 6 Kohlenstoff η toin.(on)j Uy dvoxy-

   gruppe(η) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Diaralkylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in jedem Arylteil, welcher beziehungsweise welche den beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten aufweist beziehungsweise aufweisen, und 1 bis 3 Kohlenstoffatom^ en).im Alkylteil oder eine Oxogruppe bedeutet,

   Wasserstoff, einen Alkylrest mit

   1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe darstellt,

   , für Wasserstoff, einen Alkylrest mit

   1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppe (η) , Aminogruppe (n)> Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Hydroxygruppe(n) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrost: mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Diaralkylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in jedem Arylteil, welcher beziehungsweise welche d;ii beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden üubsLituenton aufweist; beziehungsweise aufweisen, und 1 bis 3 Kohlenstoff atom( en) im Alkylteil steht,

   R₁ ¹ und
   zusammen

   eine "Valenzbindung darstellen oder
   keine Bedeutung haben,

   ein Anion bedeutet

   und

   0 oder 1 darstellt,

   mit den weiteren Maßgaben, daß.»

   a) falls

   η 0 darstellt,

   R₁' und R
   zusammen

   b) falls

   η 1 darstellt,

   von der Oxogruppe verschieden ist und

   eine "Valenzbindung darstellen,

   eine Oxogruppe bedeutet und

   und R₂' keine Bedeutung
   haben,

   und - 6 -

   ■ν

   c) falls

   Z für einen Buta-1,3-dien- -1,4—ylrest steht und

   Ryj eine Oxogruppe bedeutet,

   R, von einem nicht substituierten Phenylrest verschieden ist.

   2.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den bezxehungswexse die R,- und/oder Rp und/oder R-, stehen kann bezxehungswexse können, ein solcher bezxehungswexse solche mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist bezxehungswexse sind.

   3.) as-Triazinderivate nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest beziehungsweise die Arylreste, für den bezxehungswexse die Ry, und/oder R^ stehen kann bezxehungswexse können, ein Phenyl- und/oder Naphthylrest beziehungsweise Phenyl- oder Faphthylreste ist bezxehungswexse sind.

   4.) as-Triazinderivate nach'Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylrest bezxehungswexse die Aralkyl- bezxehungswexse Diaralkylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder E, stehen kann beziehungsweise können, ein Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl- und/oder Dinaphthylalkylrest bezxehungswexse Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl- oder Dinaphthylalkylreste ist; bezxehungswexse sind.

   5.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkyl- bezxehungsweise Diaralkylrest beziehungsweise die Aralkyl- beziehungsweise Diaralkylreste, für den bezxehungsweise die R^ und/oder R-z stehen kann bezxehungsweise können, ein solcher bezxehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom^en) im Alkylteil ist bezxehungsweise sind.

   6.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest bezxehungsweise die Alkylreste, durch welchen bezxehungsweise welche der Arylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest bezxehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste, für den bezxehungsweise die R^ und/oder R, stehen kann bezxehungsweise können, substituiert sein kann bezxehungsweise können, ein solcher bezxehungsweise solche mit 1 bis 4-, insbesondere Λ oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist bezxehungsweise sind.

   7.) as-Triazinderivate nach Anspruch Λ bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest bezxehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen bezxehungsweise welche der Arylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest bezxehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste, für den bezxehungsweise die R^ und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher bezxehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist bezxehungsweise sind.

   3.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom bezxehungsweise die Kalogenatome, durch welches bezxehungsweise welche der .-'•rylrest, Aralkylrest und/oder Diaralkylrest beziehungsweise die Arylreste, Aralkylreste oder Diaralkylreste,

   -jweiso die R^, und/oder It- eirolle η kann

   3178386

   -JS-

   beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, Chlor und/oder Brom ist beziehungsweise sind.

   9.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R,] für einen Chlorphenylrest, insbesondere 4-Chlorphenylrest, steht.

   10.) as-Triazinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion, für welches X~ steht, ein Chlorid-, Bromid-, Perchlorat- oder p-Tolüolsulfcnatanion ist.

   11.) 1-(4' -Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinoliniurasalze.

   12.) 1-(4'-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinoliniutabromid.

   13.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) zur Herstellung der as-Triazinderivate der allgemeinen -Formel I, bei welchen R^ für eine üxoji'üppe steht, η 1 ist, RV und Rp¹ keine Bedeutung haben und R₂ , Rx j X~ ^{uri<i z} wiö i-ⁿ ^en Ansprüchen 1 bis 8 oder 10 festgelegt sind,

   a^) gegebenenfalls R-alkyl- beziehungs¥/eise W-aminosubstituierte, 1- beziehungsweise 2-(ii-iOrmamidino)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

   H H

   I I

   If = C-N-

   X"

   Il

   worin R^ eine austretende Gruppe bedeutet und Rp , Z und Ί~ wie im Anspruch 1, 2 oder 10 festgelegt sind, eye Iisiert oder

   1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

   ^zv Il

   worin R^ , Z und X" wie vorstehend fest gelegt sind, in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln nit Carbonsäureamiden be ziehungsweise -hydrasiden der allgemeinen iorniel

   H O

   - E_x VJIJ ,

   worin E₂ und E₅, wie in den Ansprüchen 1 bis 8 festgelegt sind, umsetzt und die erhaltenen gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)- -derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisiert oder

   zur Herstellung der as-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen E^ von der Oxogruppe verschieden ist, η 0 ist, E^¹ und E₂' zusammen eine Valenzbindung darstellen und E^ , Z und X~ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 oder 10 festgelegt sind,

   b^) 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1- -(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino- -3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

   -NH₂

   ^z Il X" IX ,

   Π TNT — Π - T?

   worin Z, R^ , R, und X wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt sind, cyclisiert oder

   1-Amino-2-acyl-, 2-Amino-1-acyl- beziehungsweise 2-Amino-3-acylderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

   X"

   - K₁
   0

   worin R^ , Z und X~ wie in den Ansprüchen 1 bis 10 festgelegt sind, in Gegenwart von Dehydratxsierungsmitteln mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

   Il .

   -C-E, XI

   worin R, wie in den Ansprüchen 1 bis 8. festgelegt ist, umsetzt und die erhaltenen 1-Amino-2-(acylimidοalkyl)-, 2-Amino-1- -(acyliffiidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindunger der_t allgemeinen Formel Tx cyclisiert oder

   b,) 2-, 1- beziehungsweise 5-(Acylimidoalkyl)- -derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindüngen der allgemeinen Formel

   C=N - C - R_x

   , ι ■

   Λ j E₁ O

   ':'ti worin R^ , R, und Z wie in den Ansprü-

   ;'?-'« chen 1 bis 9 festgelegt sind, mit durch

   * ', Säurereste O-substituierten Hydroxylaminen

   '-j umsetzt und die erhaltenen 1-Amino-2-

   '■■-·λ\ -(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimido-

   alkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-

   ' ι -(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stick-

   :-. ' stoff atom als Heteroatom aufweisenden

   : heterocyclischen Vorbindungen der allge

   meinen Formel IX ohne ihr oder nach ihrem Isolieren cyclisiert oder

   -..,■ ' b^,) 2-, 1- beziehungsweise 3-(Imidoalkyl)-. \ -derivate von 1 Stickstoffatom als Hetero-

   ,^; atom aufweisenden heterocyclischen Ver-

   j'-^s , bindungen der allgemeinen Formel

   ^c _

   - H XiII ,

   -"-■it

   worin Rxj und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind, mit Garbonsäuren der all- ■ gemeinen Formel ' {"

   Il

   R₃-G- OH XIV ,

   worin R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 festgelegt ist, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, umsetzt, die erhaltenen 2-, 1- beziehungsweise 3-(Acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allge- ^! meinen Formel XII mit durch Säurereste O-substituierten Hydroxyl aminen umsetzt und : die erhaltenen I-Amino-S-Cacylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise j. 2-Amino-3-( acylimidoalkyl)-derivate von ; 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der all- i gemeinen Formel IX ohne ihr oder nach, ihrem ΐ Isolieren cyclisiert \>

   sowie gegebenenfalls in erhaltene as-Triazinderivate der _; allgemeinen Formel-I, bei welchen Ep für Wasserstoff ; steht, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe einführt und/oder gegebenenfalls in erhaltenen as-Triazinderivaten der allgemeinen Formel I das Anion X"* gegen ein anderes Anion X~"austauscht.

   Verfahren nach Anspruch 13 a^) oder ap) , dadurch ge- |-. kennzeichnet, daß man das Cyclisieren der, gegebenenfalls

   N-alkyi- beziehungsweise N-äminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate der allgemei- , nen Formel VI durch Erwärmen in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln durchführt.

   15·) Verfahren nach Anspruch 13 &λ) oder ap) oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren der, gegebenenfalls N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate der allgemeinen Formel VI bei (Temperaturen von 60 bis 120⁰C durchführt.

   16.) Verfahren nach Anspruch 13 a,,) oder a~) oder 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren der, gegebenenfalls N-alkyl*- beziehungsweise N-aminosubstituierten, 1- beziehungsweise 2-(N-Formamidino)-derivate der allgemeinen Formel VE in Gegenwart von Phosphoroxychlorid durchführt.

   17.) Verfahren nach Anspruch I3 Sp^» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Carbonsäureamiden beziehungsweise -hydraziden der allgemeinen Formel VIII bei 60 bis 120⁰C in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln durchführt.

   18.) Verfahren nach Anspruch I3 ap) oder I7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung der 1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit den Carbonsäureamiden beziehungssTeise -hydraziden der allgemeinen Formel VIII als Dehydratisiorung::- mittel Phosphoroxychlorid verwendet.

   19.) Verfahren nach Anspruch I3 a^) oder ap) oder 14 bis 1β, dadurch gekennzeichnet, daß man als, gegebenenfalls

   N-alkyl- beziehungsweise N-aminosubstituiHrte, 1- beziehungsweise 2-(tT-FormamidJiio)-derivate von -von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen · der allgemeinen Formel VI beziehungsweise 1- beziehungsweise 2-Aminoderivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VII solche, bei Vielehen die austretende Gruppe, für die R^. steht, ein Alkoxyrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) oder ein, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) Alkylrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) , Hydroxygruppe(n) und/oder Halogenatom(e) substituierter, Aryloxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy- beziehungsweise Diaralkoxyrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil beziehungsweise in jedem Arylteil, welcher beziehungsweise welche den beziehungsweise die gegebenenfalls vorliegenden Substituenten aufweist beziehungsweise aufweisen, und 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist, verwendet.

   20.) Verfahren nach Anspruch 13 bx|), bp) , b^) oder b^), dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren der 1 -Amino- 2- (acylimi do alkyl) -, 2-Amino-1 -(acylimidoalkyl) beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch Erwärmen in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln durchführt.

   21.) Verfahren nach Anspruch 13 b^j) , bo) , b,) oder b^ ) oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren der 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino-1-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3-(acylimidoalkyl)-' -derivate von 1 ^Stickstoffatom als Heteroatom ·' .:'■ ^i *

   heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX bei 60 bis 120⁰C durchführt.

   22.) Verfahren nach Anspruch 13. b,-), b~) , b,) oder b^) oder 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren der 1-Amino-2-(acylimidoalkyl)-, 2-Amino- -i-(acylimidoalkyl)- beziehungsweise 2-Amino-3- -(acylimidoalkyl)-derivate von 1 Stickstoffatom als Heteroatom aufweisenden heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel IX in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel durchführt.

   23.) Verfahren nach Anspruch I3 b-,) oder To₂.) oder 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als O-substituiertes Hydroxylamin O-Cp-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin verwendet.

   24.) Verfahren nach Anspruch I3 b^,) oder 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV Halogenide, Anhydride, gemischte Anhydride, Ester oder Imidazolide derselben verwendet.

   25.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).

   Beschreibung