DE2406490A1

DE2406490A1 - 1,4-dihydro-3(2h)-isochinolinonverbindungen und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2406490A1
Application number: DE19742406490
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung. R Antrag
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1973-02-12
Filing date: 1974-02-12
Publication date: 1974-08-15
Also published as: FR2217013A1; YU37329B; US3946018A; NL7401298A; NL179377C; FR2217013B1; JPS582939B2; YU34874A; GB1416421A; ATA109474A; AT328451B; DE2406490C2; HU167263B; JPS5046674A; NL179377B

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN

(»O.iTFACH -.!GB

AM HEIDEWtC 2

TELEPHON: DACHAU 43 7(

Postscheckkonto München 13G8 71 Bankkonto Nr. S3 D37 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf

P 671

Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE

Budapest, Ungarn "betreffend

1 ^^f—Dihydro-3( 2H) -isochinolinonverbindungen und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue substituierte 1,4-Dihydro- -3(2H)-isochinolinonverbindungen einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung, insbesondere als auf das Zentralnervensystem wirkende und krampfhemmende Mittel, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Gegenstand der Erfindung sind 1,4-Dihydro-3(2H)-isochino~ linonverbindungen der allgemeinen Formel

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ι ,

Ξ Ο

und E₂ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff beziehungsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit i bis 3 Kohlenstoffatomen stehen,

Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest darstellt oder

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R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen und

m eine ganze Zahl von O bis 3 i

sowie ihre therapeutisch brauchbaren Salze.

Als Alkylreste, für die R und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Besonders bevorzugte Alkylreste, für die R. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, sind Methyl- und Isopropylreste. Ein besonders bevorzugter Alkylrest, für den R-, stehen kann, ist der Äthylrest.

Als heterocyclischer Ring, den R und S, zusammen mit dem Stickstoffatom darstellen können, ist der Morpholin-, Piperidin- beziehungsweise Pyrrolidinring bevorzugt.

Ein besonders bevorzugter Wert von m ist 1.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen. Sie können übliche Träger- und/oder Verdünnungsmittel und/oder andere Konfektionierungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere haben sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem und verhindern Krämpfe durch den elektrischen Strom oder durch Pentamethylentetrazöl. Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem Wirkstoffe von Arzneimitteln mit krampfhemmender beziehungsweise antikonvulsiver

409833/1062 "^-

Wirkung sein.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an weißen Mäusen beiderlei Geschlechtes mit einem Gewicht von 16 bis 24 g bestimmt. Eine mit Polyoxyäthylensorbitanmonoolesfc (Tween 80) bereitete (5%-ige) Suspension wurde den Mäusen peroral durch eine Magensonde verabreicht.

Die Bestimmung des LDc₀-Wertes der Verbindungen wurde an Gruppen von je 8 Mäusen durchgeführt, wobei die Ergebnisse nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon ausgewertet wurden (J. Pharmacol, exp. Ther. %, 99 [194-9]).

Die lähmende beziehungsweise paralysierende Wirkung der Verbindungen wurde an gleich großen Gruppen auf Drehstangen 1 Stunde nach der Verabreichung untersucht, wobei diejenige Dosis (EDcq _{Γοΐ ro(}g)' ^un'^fce:c deren Einwirkung 50% der Mäuse innerhalb 3 Minuten von der Drehstange herabfielen, ermittelt wurde. Die neurotoxische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon ausgewertet.

Die elektroschockverhindernde Wirkung wurde an Gruppen von je 10 einzeln gehaltenen Mäusen untersucht. Zur Untersuchung der krampfhemmenden Wirkung wurde das als "Maximal electrochock seizure test" genannte Verfahren von Swinyard und Mitarbeitern (Epilepsia ;10, 107 [/1969J) angewandt, wobei die Hemmung der tonischen Dehnung beziehungsweise Extension der hinteren Gliedmaßen ausgewertet wurde. Es wurden diejenigen Dosen (ED₅₀ Elektroschock^» ^{unter dere}n Einwirkung 1 Stunde nach der Verabreichung der Verbindungen bei 50% der Versuchstiere eine Schutzwirkung zu beobachten war, ermittelt. Die Er gebnisse wurden nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon ausgewertet. Der Elektroschock wurde durch Anwendung von Horn hautelektroden beziehungsweise kornealen Elektroden hervorgerufen, wobei die Parameter wie folgt waren: 50 Hz, 0,3 Sekun-

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den, 3 Millisekunden; die Stromstärke wurde zwischen 28 und 34- mA variiert (es wurde diejenige Stromstärke, welche in Gruppen von je 10 Tieren schon Krämpfe hervorrief, gewählt).

Zum Vergleich der Schutzwirkungen gegen Elektroschock wurde der sogenannte Schutzindex (protective index), welcher der Quotient aus dem ED₁-Q _rotarod~^^e:D^ ^mx<i ^~^em ^ED50 Elektroschock"⁴⁷⁶¹** ^ist' verendet. Je größer dieser Quotient ist, um so weiter liegt der Wert der gegen Elektroschock schützenden Dosis von dem der schon eine Muskelschwäche herbeiführenden Dosis.

Die Untersuchungen der Anmelderin in Bezug auf die Verhinderung von Krämpfen durch Pentamethylentetrazol wurden an Gruppen von je 12 einzeln gehaltenen willkürlich gewählten (randomisierten) Mäusen nach dem Verfahren von Orloff (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. N. Y.: 29.» ²5^ DWSC) durchgeführt, wobei der Schwellenwert der Pentatetrazolkrämpfe durch eine langsame intravenöse Verabreichung (0,05 cnr/10 Sekunden) einer 0,5%-igen Pentamethylentetrazollösung bestimmt und die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf diesen ¥/ert untersucht wurde. In jedem Fall wurde die tonische Dehnung der hinteren Gliedmaßen als Krampf ausgewertet.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen bei erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle, in welcher zum Vergleich auch die Ergebnisse dieser Untersuchungen bei einigen in der therapeutischen Praxis verbreitet angewandten Arzneimitteln, nämlich ^-ithyl-^-phenylbarbitursäure (Phenobarbital), 5 >5-Dipkenylhydantoinnatrium (Phenytoin) unä. 3»5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidindion (Trimethadion) angegeben sind, zusammengestellt.

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Tabelle

	Verbindung (Nummer des Beispieles)	LDcQ-Wert in mg/kg	^ED50 rotarod-^Wei>t in mg/kg nach 3 Stunden	^ED50 Elektroschock"^²⁷¹⁷ in mg/kg nach 3 Stunden	Schutz- index	ED — 50 Pentaosthylentetrazol -Wert in mg/kg nach 3 Stunden
09833/1	1	etwa 2 000	490	21	24	50
062	2	1 600	435	32	13,6	100
	3	>1 600	340	22	15,4	50
	4	600 "bis 800	etwa 50	etwa 20	etwa 2,5	50
	5	>1 600	520	10,2	51	50
	7	>2 000	760	>300	~ 2	50
	8	etwa 600	270	22	etwa 12	50
9	>1 000	270	10,5	26	100
10	>1 600	>1 600	60	>27	-
11	etwa 2 000	>1 600	78,0 (54,0 "bis 110,0)	>22	-

TO -F-

— "V —

Fortsetzung der Tabelle

	Verbindung (Nummer des Beispieles)	IDcQ-Wert in mg/kg	^ED50 rotarod-^Wert in mg/kg nach 3 Stunden	^ED50 Elektroschock"^⁰¹^ in mg/kg nach 3 Stunden	Schutz index	•pp-n 50 Pentameöiylentetrazol -Wert in mg/kg nach 3 Stunden
C£ CC	13	>2 000	etwa 800	25	etwa 32	-
Ca. GJ •v.	14	> 2 000	etwa 1 600	27,0 (20,8 bis 35,2)	etwa 59	—
C σ	15	>2 000	>2 000	etwa 56	>36	—
	16	> 1 000	etwa 300	29	etwa 10	-
	17	etwa 1 600	etwa 1 300	etwa 88	etwa 15
	18	> 1 000	>1 000	etwa 300	>3
	19	> 1 000	86	> 300	—	—
	20	> 2 000	>2 000	etwa 300	6	—
	21	> 1 000	etwa 400	etwa 50	etwa 8	-

CD CD 4>· CD CD

Fortsetzung der !Tabelle

	Verbindung	LDcQ-Wert in	^ED50 rotarod-^Wert in	^ED50 Elektroschock""^Wert in	-	10	Schutz index	50 Pentametäiylentetrazol"" -Wert
		mg/kg	mg/kg	mg/kg				in
			nach. 3 Stunden	nach 3 Stunden			mg/kg
■P-							nach 3 Stunden
LJ CD	5-Äthyl-5-				440
CX) CO CjO	-phenyl- barMtur-	180	38	15		2,5	15
	säure
CD ISi	5,5-Bi-
	phenylhy- dantoin-	300	10	1,0	25
	natrium
	5,5,5-Tri-
	methyl-
	-2,^-oxa-	1 750	34-0	0,77	62
	zolidin-
	dion

Aus der Tabelle geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität aufweisen und der Schutzindex der erfindungsgemäßen Verbindungen den der zum Vergleich herangezogenen bekannten Verbindungen übersteigt, zum beträchtlichen Teil sogar um 1 bis 2 Größenordnungen .

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 1-(4'-Aminophenyl)-1,4-dihydro- -3(2H)-isochinolinonverbindung der allgemeinen Formel

II

- 10 -

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worin R. und Ep ^w^^e oben festgelegt sind, mit einem Carbonsäur ederivat der allgemeinen Formel

C-E,

III

worin, im Falle daß m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R^ für Halogen oder einen Xthoxycarbonyloxyrest steht und A Halogen oder einen Benzyloxycarbonylaminorest bedeutet beziehungsweise, im Falle daß m O ist, E^, für einen Äthoxyrest steht und A Halogen bedeutet, umgesetzt wird und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

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worin E_x, und E₂ wie oben festgelegt sind und, im Falle daß m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, A¹ für Halogen oder einen Benzyloxycarbonylaminorest steht beziehungsweise, im Falle daß m O ist, A¹ einen Ättioxyrest bedeutet,

a) im Falle daß A' für Halogen oder einen Äthoxyrest steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin E und E^ wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und das erhaltene Produkt abgetrennt wird, worauf gegebenenfalls das letztere in ein Salz überführt wird oder

b) im Falle daß A¹ für einen Benzyloxycarbonylaminorest steht, durch Hydrogenolyse (Aufspalten durch Wasserstoff), vorzugsweise katalytisch^ Hydrierung, zu einer Verbindung der Formel I, deren E und E^ ge 1 Wasserstoffatom bedeuten, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die letztere in ein Salz überführt wird.

Zur Bildung der Säureadditionssalze können organische oder anorganische Säuren dienen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II für das erfindungsgemäße Verfahren können in bekannter V/eise hergestellt worden sein (nach dem Verfahren der ungarischen Patentschrift 784). Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannte und größtenteils handelsübliche Produkte.

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Auch die Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden Acylamine der Formel IV sind neue Verbindungen.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I₁ bei welchen R und/oder E, von Wasserstoff verschieden sind und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wird eine Verbindung der Formel II mit einem ü-Chlorcarbonsäurechlorid der Formel HI₁ bei welchem A und R^ je 1 Chloratom bedeuten und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, umgesetzt und dann das gebildete entsprechende Acylamin der Formel IV, bei welchem A¹ für Chlor steht und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, durch Umsetzen mit einem Amin der Formel V in das gewünschte Produkt überführt.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I₁ bei welchen R und/oder R-, von Wasserstoff verschieden sind, und m 0 ist, wird eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von Chlorameisensäureäthylester in das entsprechende Acylamin der Formel IV, bei welchem A¹ für einen Äthoxyrest steht und m 0 bedeutet, überführt und aus diesem wird durch Umsetzen mit einem Amin der Formel V die gewünschte Produktverbindung der Formel I erhalten.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I₁ bei welchen R und R₇, je 1 Wasserstoffatom bedeuten und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wird eine Ausgangsverbindung der Formel II mit einem N-(Benzyloxycarbonyl)-'a)-aminosäurechlorid der Formel III, bei welchem R^, für Chlor steht, A einen Benzyloxycarbonylaminorest bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist^ oder

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mit einem gemischten Anhydrid der Formel III von einer K-(Benzyloxycarbonyl)-t<Vaminosäure und Kohlensäureäthylester (JLthylcarbonat) , bei welchem Anhydrid R^ für einen Äthoxycarbonyloxyrest steht, A einen Benzyloxycarbonylaminorest bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, umgesetzt und dann das gebildete Zwischenprodukt der Formel IV, bei welchem A¹ einen N-(Benzylo:xycarbonyl)-aminorest bedeutet und m eine ganze Zahl von i bis 3 ist, durch Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel I, deren E und R^ je 1 Wasserstoffatom bedeuten , überführt.

Das gemischte Anhydrid der Formel III von einer N-(Benzyloxycarbonyl)-u>-aminosäure und Kohlensäureäthylester ist durch Umsetzen einer passenden N-(Benzyloxycarbonyl)-'^x- -aminosäure mit Chlorameisensäureäthylester erhalten worden \2nd es wird vorzugsweise ohne Abtrennen aus dem Reaktionsgemisch seiner Herstellung mit der Verbindung der Formel II umgesetzt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Herstellung von 1 j4-Dihydro-1-f4'-[_i(n-propylaminoacetyl)-aminoj-phenyll-3(2H)-isochinolinon

Es wurden 7,4 g (0,0236 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'-[(chloracetyl)-aminoJ-phenylj-3(2H)-isochinolinon in 200 cnr n- -Propylamin 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf zum Reaktionsgemische 300 enr Wasser zugegeben wurden und das n-Propylamin durch Destillieren entfernt wurde. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. So wurden 5,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144⁰C erhalten.

Analyse:

Für die Bruttoformel σ_ΟΛΗ_οζΝ,0~

20 23 ο 2

berechnet: C = 71,19%, H = 6,87%, N « 12,46%; gefunden: C = 71_$04%, H = 7,19%, ΪΓ = 12,72%.

Beispiel 2

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4'-£(n-propylaminoacetyl)-aminoj -phenylj-4,4-dimethyl- -3(2H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 1,75 g (0,0051 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4·- - £( chloracetyl) -aminoj -phenylj-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit 50 enr n-Propylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther

- 15 409833/1082

2 A O 6 A 9 O

wurden 1,51 S Produkt mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108 erhalten.

Analyse:
Eür die Bruttoformel

berechnet: C = 72,30%, H = 7,4-%, N = 11,50%; gefunden: C = 72,27%, H = 7,59%, N = 11,74-%.

Beispiel 3

Herstellung von 1 ,
aminoacetyl)-amino]-phenyl^ -4—methyl-3(2H)- -isochinolinon

Es ATOrden 11,9 g (0,0362 Mol) 1,4~Dihydro-1-JV- - £(chloracetyl)-aminoj -phenyl^ -4-methyl-3 (2H)-isochinolinon mit 50 cur n-Propylamin unter den im Beispiel 1 beschriebenen Eeaktionsbedingungen umgesetzt, geaoch mit dem Unterschied, daß nach dem Abdestillieren des n-Propylamines die als Rückstand verbliebene ölige Substanz mit wäßrigem Aceton verrieben wurde. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther wurden 6,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₂^H₂₁-IUO₂

berechnet: C = 71,78%, H = 7,17%, N = 11,96%; gefunden: C = 71,60%, H = 7,4-9%, N = 12,06%.

- 16 -

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ORIGINAL INSPECTED

2 4 O 6 Z- 9 O

Beispiel 4

Herstellung von 1,4—Dihydro-1- [4 · - f(n-propylaminoacetyl)-aminol -phenyl]-4-isopropyl-3(2H)-

-isochinolinon

Es wurden 9»95 g (0,0279 Mol) 1,4-Dihydr0-1-^4'-
- ["(chloracetyl)-amino] -phenyl] -4-isopropyl-3(2H)-isochinolinon mit 75 onr n-Propylamin unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch zur Gewinnung des Produktes in
1 500 cnr Eiswasser eingegossen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 3»85 g Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 150 bis 151⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₀₇-H₀₀N_xO₀

berechnet: C = 72,80%, H = 7,70%, N = 11,07%; gefunden: C = 72,50%, H = 7,74%, N = 11,19%.

Beispiel 5

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-[4'- £(äthylaminoacety]}-aminoj -phenyl] -3(2H)-isochinolinon

Es wurden 9,43 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydro-1-{4'-[(chloracetyl)-aminoj-phenylj-3(2H)-isochinolinon 5 Stunden lang
bei 50⁰C in einem Bombenrohr mit 50 cnr wasserfreiem Äthylamin umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt des Bombenrohres in 200 cur Eiswasser eingegossen und der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser ge-

- 17 409833/1062

ORiGtNAL INSPECTED

2406*90 - 17 -

waschen, "unter einer Ultrarotlampe getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Petrolather umkristallisiert. So wurden 7»1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 183 "bis 184⁰C erhalten.

Analyse:
Pur die Bruttoformel CL a^pi^⁰?

"berechnet: G = 70,56%, H = 6,55%, H" = 13,00%; gefunden: C = 70,64%, H = 6,72%, N = 13,29%.

Beispiel 6

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4 · - ["(äthylaminoacetyl)-aminoj -phenylj -3(2H)-isochinolinon-

maleinat

Es wurde 0,6 g (0,00186 Mol) nach Beispiel 5 hergestelltes 1^-Dihydro-I-^'- jjäthylajninoacetyl)-aminoj- -phenylj-3(2H)-isochinolinon mit 0,22 g (0,0019 Mol) Maleinsäure in heißer äthanolischer Lösung umgesetzt. Beim Abkühlen schied sich 0,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195⁰C (unter Zersetzung) aus.

Analyse:	C	₂₅H₂₅N_;	5°6	5	,73%, N	= 9	,56%;
die Bruttoformel	62	,85%,	H =	5		= 9	,83%.
"berechnet: C =	62	,87%,	H =
gefunden: C =

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ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 7

1,4-Dihydro-1-[4' - (J(äthylaminoacetyl)-aminci] -phenyl? -4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 5 "beschriebenen Reaktionsbedingungen 4,2 g (0,01225 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'- - C(chloracetyl)-aminoJ-pheny]j -4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit wasserfreiem Äthylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Boiriberirohr 6 Stunden lang auf 70 C gehalten wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 5,24 g :
halten.

3,24 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152⁰C er

Analyse:
Für die Bruttoformel C_2-1

berechnet: C = 71,78%, H = 7,17%, N = 11,96%; gefunden: C = 71,73%, H = 7,27%, N = 12,12%.

Beispiel 8

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4'- [(methylaminoacetyl)-aminoJ-phenylj-3(2H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Reaktionsbedingungen 9,44 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4·- [(chloracetyl)-amino]-phenylj-3(2H)-isochinolinon mit 60 car wasserfreiem Methylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Bombenrohr 6 Stunden lang auf 50°C gehalten und das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 4,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2O5°C erhalten.

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ORIGINAL INSPECTED

Analyse:
Für die Summenformel

berechnet: C = 69,88%, H = 6,19%, N = 13,58%; gefunden: C = 70,00%, H = 6,08%, N = 13,4-7%.

Beispiel 9

Herstellung von 1

aminoacetyl)-amino]J-phenyl^-3(2H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 7 "beschriebenen Reaktionsbedingungen 9,44 g (0,03 Mol) 1,4~Dihydro-1-£4-'- £(chloracetyl)-aminoj-phenylJ-3(2H)-isochinolinon mit 70 cur wasserfreiem Isopropylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß sich das Produkt zum großen 'Teil aus dem Reaktionsgemisch ausschied, während der übrige Teil nach dem Eingießen der Mutterlauge in Wasser und Abdestillieren des Isopropylamines gewonnen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 6,85 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°C erhalten .

Analyse:

Für die Bruttoformel G_0nH₀₁₂N-JO₀

20 23 3 2

berechnet: C = 71,20%, H = 6,87%, N = 12,4-5%; gefunden: C = 71,02%, H = 7,18%, N = 12,50%.

- 20 409833/1062

Beispiel 10

Herstellung von 1 ^-
acety^-amino]-phenylj-5(2H)-isochinolinon

Es wurden 11,0 g (0,055 Mol) 1 ,^-Dihydro-i-jV- [(chloracetyl)-aminoJ-phenylj-3(2H)-isochinolinon in 50 cm^ Morpholin 10 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorides wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, das als Rückstand verbliebene Öl in Chloroform gelöst und die Ghloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Danach wurde der Rückstand in Aceton gelöst und mit Aktivkohle geklärt, es wurde Petroläther zugesetzt und das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. So wurden 4,85 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhalten.

Analyse:

Für die Bruttoformel C₀^H_0xN_xO_x

21 25 5 5

berechnet: C = 69,05%, H = 6,54%, N = 11,50%; gefunden: C = 69,11%, Ή = 6,54%, N = 11,67%.

Beispiel 11

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4'-[(morpholinoacetyl)-aminoJ-phenyl3-4,4-dimethyl-5(2H)-iso-

chinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 10 beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,5 S (0,05 Mol) 1,4-DihydrO"1-[4'-[(chlor-

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acetyl)-aminoj -phenyl]-4,4—dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit 100 cur Morpholin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 6,16 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C_o-₅H_or7lT-,0^

"berechnet: C = 70,20%, H = 6,92%, N = 10,68%; gefunden: G = 70,08%, H = 7,20%, N = 10,92%.

Beispiel 12

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4'-[[(piperidinoacetyl)-aminoj-phenyl]-5(2H)-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 11,0 g (0,035 Mol) 1,4-Dihydro-i-JV-[Cchloracetyl)-amino]-phenylj-3(2H)-isochinolinon mit 100 cnr Piperidin umgesetzt,· jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch zur Gewinnung des Produktes in 1 500 cmr V/asser eingegossen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 5»0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189⁰O erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel

2p 3 2

berechnet: G = 72,69%, H = 6,93%, N = 11,56%; gefunden: C = 72,47%, H = 7,34%, N = 11,46%.

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Beispiel 13

Herstellung von 1
acetyl)-amino] -phenyl^ -4,4-dimethyl-3(2II)-iso

chino1inonmale inat

Es wurden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Reaktionsbedingungen 5,15 g (0,015 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'-[(chloracetyl) -aminoj -phenyl^ -4 ,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit 60 cnr wasserfreiem Methylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Bombenrohr 7 Stunden lang auf 60 C gehalten wurde. Das erhaltene Rohprodukt wog 4,7 g· Dieses wurde mit Maleinsäure in Äthanol behandelt· Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 4,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 205°C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₂^H₂₁JT₅O₆

berechnet: C = 63,58%, H = 6,00%, N = 9,26%; gefunden: C = 63,61%, H = 6,23%, N = 9,13%.

Beispiel 14

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4'-£(isopropylaminoacetyl) -aminoj -phenylJ-4,4-dime thyl-3 (2H) -

-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,3 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydro-1-54'- - [jC chlorace ty 1)-aminoj-phenylj-4,4-dime thyl-3 ( 2H )-i sochino linon mit 70 cnr Isopropylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Bombenrohr 6 Stunden lang auf einer Temperatur

409833/1062 -23-

-25- 2406A90

von 70 bis 80 C gehalten wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 4,15 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 132 Ms 134⁰G erhalten.

Analyse:
Pur die Bruttoformel

berechnet: G = 72,30%, H = 7,45%, Ή = 11,50%; gefunden: C = 72,54%, H = 7,65%, N = 11,52%.

Beispiel 15

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4'-[jCpiperidinoacetyl)-amino]-phenyl]-4,4-dimethy1-3(2H)-iso-

chinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 12 "beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,3 S (0,03 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'-[(chloracetyl)- -amino]-phenyl^-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit 100 cnr Piperidin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden 6,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 189°C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel

berechnet: C = 73,63%, H = 7,47%, N = 10,73%; gefunden: C = 73,69%, H = 7,51%, N = 10,99%.

- 24 A09833/1062

Beispiel 16

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4'-£(n-butylaminoacetyl)-amino] -phenyl^-4,4-dimethyl-3(2H)-iso-

chinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,3 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydro~1-£4'- - jjCchloracetyl)-amincTJ-phenylj -4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon mit 50 cnr n-Butylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann zur Gewinnung des Produktes in 500 cur Eiswasser eingegossen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus üthanol wurden 5,1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134⁰G erhalten.

Analyse:
I¹Ur die Bruttoformel Ο^ζΗρςΝ,Οο

berechnet: C = 72,80%, H = 7,70%, N = 11,07%; gefunden: C = 72,99%, H = 7,86%, N = 11,26%.

Beispiel 17

Herstellung von 1 ^-
aminoace tyl) -aminoj -phenylj -4,4-dime thy 1-3 ( 2H)

-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,3 g (0,03 Mol) 1,4-Dinydro-1-£4'- - (j(chloracetyl)-amino3 -phenylj -4,4-dime thy 1-3 (2H) -isochinolinon mit 80 cnr Diäthylamin umgesetzt, jedoch mit dem

- 25 409833/1062

Unterschied, daß das Reaktionsgemisch. 14 Stunden lang zum

Sieden erhitzt und dann zur Gewinnung des Produktes in 1 000 cm Wasser eingegossen wurde; Nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat wurden 8,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 174 Ms 176⁰C erhalten.

Analyse i
Für die Bruttoformel C_o;,H_OQN,0_o

berechnet: C = 72,79%, H = 7,70%, N = 11,08%; gefunden: C = 72,54%, H = 7,86%, If = 11,24%.

Beispiel 18

Herstellung von 1 ^-Dihydro-I-^¹- Qy-pyrrolidino-n-butyryl )-amino]-phenylj -3(2H)-isοchinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 9,0 g (0,0262 Mol) 1,4-Dihydro-1-{4'- -f(^-chlor-n-butyryl)-amino3 -phenyl^-3(2H)-isochinolinon mit 50 cur Pyrrolidin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang zum Sieden erhitzt und zur Gewinnung des Produktes in 500 car Wasser eingegossen wurde. Nach dem Extrahieren des ausgeschiedenen Öles mit Chloroform wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wurde das als Rückstand verbliebene Öl in Äthanol zum Sieden gebracht, die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert und das Produkt wurde durch Abkühlen zum Ausscheiden gebracht. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus

- 26 409833/1062

Äthanol wurden 4,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von bis 206⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel

berechnet: C = 73,18%, H = 7,21%, N = 11,13%; gefunden: C = 73,4-5%, H = 7,27%, N = 11,06%.

Beispiel 19

Herstellung von 1,4-Dihydro-1~£4'-£({f-pyrrolidino- -n-butyryl) -amino] -phenyl^ -4-isopropyl-3(2H)-

-isochinolinon

Es wurden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen 8,3 g (0,0216 Mol) 1,4-Dihydro-i- -[4' -£(#-chlor-n-butyryl)-amino] -phenyl^ -4-isopropyl- -3(2H)-isochinolinon mit 30 cur Pyrrolidin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch 20 Stun den lang zum Sieden erhitzt und dann zur Gewinnung des Produktes in 800 cur Wasser eingegossen wurde. Die ausgeschiedene plastische Substanz wurde in heißem Wasser verrieben, abfiltriert und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Acetonitril und Äthylacetat wurden 1,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C erhalten.

Analyse:

die Bruttoformel ^C26^H33^N3°2

berechnet: C = 74,43%, H = 7,93%, N = 10,02%; gefunden: C = 74,45%, H = 8,21%, N = 10,29%.

409833/1062 -27-

Beispiel 20

Herstellung von 1,4-Dihydro-i-£4-'-[(N-benzyΙο arbamoyl)-amino]-phenylj -3(2H)-isochinolinon

Es wurden 16,3 g (0,0525 Mol) 1 ,4-Dihydro-1-[4-· -carbäthoxy)-amino! -phenyl?-3(2H)-isochinolinon in der Weise mit 60 cnr Benzylamin umgesetzt, daß das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang "bei 180°C gerührt wurde. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer 2 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und danach unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 8,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 171 "bis 172°C erhalten.

Analyse:
Pur die Bruttoformel G_0xH₀,. N,0_o

"berechnet:' C = 74,38%, H = 5,70%, H = 11,31%; gefunden: C = 74,51%, H = 6,01%, N = 11,36%.

Beispiel 21

Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4'- £(aminoacetyl)- -aminoj -phenyl?-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon-

maleinat

Es wurde zu einer Lösung von 4,8 g (0,0105 Mol)

I-^¹- Jj^N-oi-henzyloxycarbonylaminoacetyl)- -phenyl]-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon in 150 cm^ Dimethylformamid 0,72 g (0,012 Mol) Eisessig zugegeben. Dann wurde in Gegenwart von 2 g Palladiumkatalysator

- 28 -409833/1062

Wasserstoffgas unter fortwährendem Rühren so lange über die Lösung geleitet, bis eine Kohlendioxydentwicklung noch wahrnehmbar war. Nach dem Aufhören der Kohlendioxydentwicklung wurde der Katalysator vom Reaktionsgemisch abfiltriert, aas Eiltrat zur Trockene eingedampft, dann der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene rasch festgewordene öl wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und zuerst in einem Vakuumexsikkator über Pp^5 ^^ ^dann unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wog 2,3 g. Es wurde in Äthanol mit Maleinsäure umgesetzt, wodurch 1,8g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165 "bis 167°C (unter Zersetzung) erhalten wurden.

Analyse:

Für die Bruttoformel ^C23^H25^N3°6

berechnet: C = 62,86%, H = 5,73%, N = 9,56%; gefunden: . C = 63,02%, H = 5,90%, Ή = 9,83%.

Die in den obigen Beispielen als Ausgangsstoffe eingesetzten 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonderivate sind wie folgt erhalten worden.

a) Herstellung von 1,4~Dihydro-1-B-'- [(chloracetyl)-amino] -phenylt-3(2H)-isochinolinon (Ausgangsstoff für die Beispiele 1, 5, 8,
9, 10 und 12)

Es wurden 32,9 g (0,138 Mol) 1-[4'-(Amino)-phenyl]- -1,4-dihydro-3(2H)-isochinolinon unter Rühren bei Zimmertemperatur in 250 cnr Eisessig gelöst. Der reinen Lösung wurden zuerst in langsamem Tempo 15,2 g (0,15 Mol)

- 29 409833/1062

Triäthylamin und dann 16,95 g (0,15 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Dabei erhöhte sich in der Hegel die Temperatur auf 40 bis 45°C. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei 50⁰C gerührt und dann in

Ty

2 000 cnr Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 35,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 242⁰C.

Analyse:
Für die Bruttoformel C^^H-^N₂O₂Cl

berechnet: C = 64,87%, H = 4,80%, N = 8,90%, Cl = 11,25%; gefunden: C = 64,82%, H = 5,05%, N = 8,99%, Cl = 11,27%.

b) Herstellung von 1 ,4-Dihydro-1-£4'-[Xch.loracetyl) -amino] -phenyl^ -4,4-dimethyl-3 (2H) -

-isochinolinon

(Ausgangsstoff für die Beispiele 2, 7, 11, 13, 14-, 15, 16 und 17)

Es wurden 30,0 g (0,1125 Mol) 1-[4'-(Amino)-phenyl]- -1,4-dihydr0-4,4-dimethy1-3(2H)-isochinolinon unter den unter a) beschriebenen Reaktionsbedingungen in 280 cnr Eisessig mit 14,7 g (0,13 Mol) Chloracetylchlorid in Gegenwart von 13,15 g (0,13 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 25,15 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219⁰C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C^q

berechnet: C = 66,57%, H = 5,59%, N = 8,17%, Cl. = 10,34-%; gefunden: C = 66,46%, H = 5,70%, N = 8,39%, Cl = 10,38%.

409833/1062 . - 30 -

c) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4^l-f(chloracetyl)-amino] -phenylj -4-methyl-3(2H)-

-isochinolinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 3)

Es wurden unter den unter a) beschriebenen Reaktionsbedingungen 9,75 S (0,0386 Mol) 1,4-Dihydro-i-tV-(amino)- -phenyl3-4-methyl-3(2H)-isochinolinon in 80 cmr Eisessig mit 5»64 g (0,05 Mol) Chloracetylchlorid in Gegenwart von 5»06 g (0,05 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Butanol wurden 4,9 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239°C erhalten.

Analyse:
I¹Ur die Bruttoformel C₁₈H₁₇N₂O₂Cl

berechnet: C = 65,75%, H = 5,21%, N = 8,52%, Cl = 10,78%; gefunden: G = 65,78%, H = 5,60%, N = 8,74%, Cl = 10,88%.

d) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4^l-[(ehlorac etyl)-amino]-phenyl j-4-isopropyl-3(2H)-

—isochinolinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 4)

Es wurden unter den unter a) beschriebenen Reaktionsbedingungen 10,0 g (0,0357 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4^l-(amino)- -phenyl]]-4-isopropyl-3(2H)-isochinolinon in 150 cnr Eisessig mit 5,07 S (0,045 Mol) Chloracetylchlorid in Gegenwart von 4-,55 S (0,045 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Butanol wurden 9,95 S Produkt mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 27O°C erhalten.

- 31 409833/1062

Analyse: Für die Bruttoformel CpQHp^NpOpCl

berechnet: C = 67,31%, H = 5,93%, H = 7,85%, Cl = 10,40%; gefunden: C = 67,45%, H = 6,2090, N * 8,00%, Cl = 10,05%.

e) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4'-ß^-chlor-

—n—butyryl)-aminoj-phenyl5-3(2H)-isochinolinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 18)

Es wurden unter den unter a) beschriebenen Reaktionsbedingungen 7,15 g (0,03 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'-(amino)- -phenyl]-3(2H)-isochinolinon in 30 cnr Eisessig mit 4,94 g (0,035 Mol) &—Chlor-n-butyrylchlorid in Gegenwart von 3,55 g (0,035 Mol) Triethylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang auf 55°C gehalten und das ausgeschiedene Produkt vom Reaktionsgemisch abfiltriert wurde, wodurch 9,4 g Rohprodukt (Schmelzpunkt: 238⁰C), die ohne Umkristallisieren zur Weiterreaktion geeignet waren, erhalten wurden.

Analyse: Für die Bruttoformel C^qH^qNoOoCI

berechnet: Cl = 10,34%; gefunden: Cl = 10,10%.

f) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-£4«- [(^-chlor- -n-butyryl)-amino] -phenylj -4-isopropyl-3(2H)-

-isochinolinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 19)

Es wurden unter den unter e) beschriebenen Reaktions-

- 32 409833/1062

bedingungen 7,0 g (0,025 Mol) 1,4-Dihydro-i-J4'-(amino)- -phenylJ-4-isopropyl-3(2H)-isochinolinon in 50 cnr Eisessig mit 4,0 g (0,0284 Mol) ^-Chlor-n-butyrylchlorid in Gegenwart von 2,88 g (0,0284 Mol) Triäthylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch zur

Gewinnung des Produktes in 500 cnr Wasser eingegossen wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat wurden 6,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 207°C erhalten.

Analyse:
Pur die Bruttoformel C₂pH₂[-N₂OpCl

berechnet: C = 68,65%, H = 6,55%, N = 7,28%, Cl = 9,21%; gefunden: C = 68,61%, H = 6,63%, N = 7,19%, Cl = 9,10%.

g) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4^l-£(N- -carbätho:xy) -aminoj-phenyl?-3(2H)-

-isο chino1inon (Ausgangsstoff für das Beispiel 20)

Es wurden 14,3 g (0,06 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4'-(amino)- -phenyl]-3(2H)-isochinolinon mit 6,51 g (0,06 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 160 cnr wasserfreiern Pyridin umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Ausgangssubstanz in Lösung ging und eine geringe Menge kristalline Substanz sich ausschied. Zur Gewinnung des Produktes wurde das

Reaktionsgemisch in 1 500 cm^ V/asser eingegossen und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 11,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 256°C (unter Zersetzung) erhalten.

- 33 409833/1062

Analyse:
Für die Bruttoformel ^ ,JgH^gN₂O₃₅

berechnet: C = 69,65%, H = 5,85%, N = 9,02%; gefunden: C = 69,50%, H = 6,01%, N = 8,96%.

h) Herstellung von 1,4-Dihydro-1-{4'-[(N-o(-
-benzylo3qycarbonylaminoacetyl)-aminoj-
-phenyl^-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon (Ausgangsstoff für das Beispiel 21)

Verfahrensweise A

Es wurden 3,72 g (0,014 Mol) 1,4-Dihydro-1-[4^r-(amino)- -phenyl]-4,4-dimethyl-3(2H)-isochinolinon in 30 cur v/asserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und dann wurden unter Rühren 1,47 g (0,0145 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Danach wurde dem Reaktionsgemisch eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 3,3 g (0,0145 Mol) frisch hergestelltem N-oC-Benzyloxycarbonylaminoacetylchlorid in 20 cnr wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft und es wurde 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 bis -5 C gerührt. Während dieser Reaktion schied sich das gebildete Triäthylaminhydrochlorid als Niederschlag aus. Das Gemisch mit dem Niederschlag wurde noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Gewinnung des Produktes in 500 cur Wasser eingegossen. Die ausgeschiedene ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde mit Wasser verrieben und die feste Substanz wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 1,4 g Produkt mit einem

409833/1062

Schmelzpunkt von 210 bis 211°C erhalten.

Analyse:
Für die Bruttoformel C₀₁-JlOnN-, O,.

"berechnet: C = 70,88%, H = 5,95%, N = 9,19%; gefunden: G = 71,01%, H = 6,08%, N = 8,96%.

Verfahrensweise B Es wurden 5^23 g (0,025 Mol) N-cC-Benzyloxycarbonyl-

■7.

aminoessigsäure in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und es wurden unter Rühren 2,53 g (0,025 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -1O°G wurden dem Reaktionsgemisch 2,71 g (0,025 Mol) Ghlor ameisensäureäthylester zugetropft. Die Temperatur stieg auf O⁰G und das Triäthylaminhydrochlorid schied sich als weißer Niederschlag aus. Nach 20 Minuten dauerndem Rühren wurde eine auf O⁰G gekühlte Lösung von 6,65 g (0,025 Mol) 1,4~Dihydro-1-[4-'-(amino)-phenyl] -4-,4~dimethyl-3(2H)- -isochinolinon in 50 cnr wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch zuerst 3 Stunden lang bei 0 G und dann 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde zur Gewinnung des Produktes das Reaktionsgemisch in 1 000 cnr Wasser eingegossen und die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und zuerst in einem Vakuumexsikkator über Pp^5 ^³²¹*¹ ^ann unter einer Ultrarotlampe getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 6,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212⁰G erhalten.

- 55 409833/1062

Analyse:
Für die Bruttoformel ConHpnN^O^

berechnet: C = 70,88%, H = 5,95%, N ='9,19%; gefunden: C = 70,50%, H = 6,13%, N = 9,08%.

Patentansprüche 409833/1062

Claims

Patentansprüche

1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen der allgemeinen Formel

I ,

worxn

E,, und

unabhängig voneinander «jeweils für Wasserstoff beziehungsweise einen geradkettigen oder verzweigten Allsylrest mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen stehen,

.E

Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet,

Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Koh lenstoffatomen oder einen Benzylrest

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- 37 -

darstellt oder

E und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom einen, gegebenenfalls auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellen und

eine ganze Zahl von O bis 3 ist, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Salze.
2.) 1,4--Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den E^, stehen kann, ein Methyl- oder Isopropylrest ist«
3·) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Ep stehen kann, ein Methyl- oder Isopropylrest ist.
4-.) 1,4—Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen nach Anspruch Λ bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
5·) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthylrest, ist.

- 38 409833/1062
6.) 1 ,4-Dihydro-3(2H)-isocliinolinonverbindiingen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, den R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom darstellen können, ein Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring ist.
7.) Λ ,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß m 1 ist.
8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7i dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1-(4'-Aminophenyl)-1,4-dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindung der allgemeinen Formel

R.

N-H

II

NH,

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worin B,- und E~ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

— E;

III

worin, im Falle daß m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, E₂, für Halogen oder einen Äthoxycarbonyloxyrest steht und A Halogen oder einen Benzyloxycarbonylaminorest bedeutet beziehungsweise, im FaBe daß m O ist, E_z. für einen Äthoxyrest steht und A Halogen bedeutet, umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

IV

• 409833/ 1 062

worin R₁ und R~ wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind und, im Falle daß m eine ganze Zahl von bis 3 ist, A¹ für Halogen oder einen Benzyloxycarbonylaminorest steht beziehungsweise, im Falle daß m O ist, A¹ einen Äthoxyrest bedeutet,

a) im Falle daß A¹ für Halogen oder einen Äthoxyrest steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R und R^ wie in den Ansprüchen 1 oder 4- bis 6 festgelegt sind, umsetzt und das erhaltene Produkt abtrennt, worauf man gegebenenfalls das letztere in ein Salz überführt oder

b) im Falle daß A' für einen Benzyloxycarbonylaminorest steht, durch Hydrogenolyse, vorzugsweise katalytisch^ Hydrierung, zu einer Verbindung der Formel I, deren R und R, je 1 Wasserstoffatom bedeuten, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die letztere in ein Salz überführt.

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