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DE3109783C2 - Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml

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DE3109783C2
DE3109783C2 DE3109783A DE3109783A DE3109783C2 DE 3109783 C2 DE3109783 C2 DE 3109783C2 DE 3109783 A DE3109783 A DE 3109783A DE 3109783 A DE3109783 A DE 3109783A DE 3109783 C2 DE3109783 C2 DE 3109783C2
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Schwarz GmbH, 4019 Monheim
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine mit Wasser zu einer etwa isotonischen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflösbare Zubereitung aus a) Nitroglycerin, b) einem für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittler und c) einem für isotonische Grundlösungen üblichen, ihnen Isotonie verleihenden Stoff als festem Nitroglycerinträger mit einem Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin : Lösungsvermittler = 0,1 : 1 bis 10 : 1 und mit einer Trägermenge, die die Gesamtmenge aller Stoffe einer etwa 0,90 g Natriumchlorid entsprechende Isotonie-Äquivalent ergänzt; die Erfindung betrifft ferner die damit hergestellte etwa isotonische wässerige Nitroglycerinlösung.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung unter Auflösen eines Nitroglycerinadsorbats in Wasser.
  • Die erfindungsgemäß hergestellte etwa isotonische Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung könnte für Infusionen verwendet werden. Die Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ 1 ml Lösung würde dem Benutzer eine leichte Berechnungsgrundlage für infundierte Mengen und weitere Verdünnungen bieten. Weitere Vorteile würden darin bestehen, daß Patienten mit geringeren Infusionsvolumina belastet werden würden und daß Infusionskolbenpumpen bei Intensivbehandlungen selten gewechselt werden müßten. Tabelle 1 Bekannte Nitroglycerinlösungen &udf53;ns&udf54;&udf53;vz17&udf54; Tabelle 2 Auflösen von Tabletten (NG=Nitroglycerin) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz46&udf54; &udf53;vu10&udf54; Tabelle 3 Auflösen von Adsorbat (NG=Nitroglycerin) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz36&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Wie man Tabelle 1 entnehmen kann, sind bereits Nitroglycerinlösungen bekannt. Diese bekannten Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch eine Nitroglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/l oder zeigen (gegebenenfalls nach Verdünnen auf eine Nitroglycerinkonzentration von 1 mg/ml) einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertonischen Wert. In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf: Kuhn & Loogen, Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschließlich der Alkoholcardiomyopathie, Internist 19 (1978), 97-106. Zumindest beim Verdünnen von Lösungen mit einer Nitroglycerinkonzentration von 10 mg/ml kann es sogar zu einer gefährlichen Nitroglycerinausfällung kommen; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Aufl., S. 1647, London. Zur Gefährlichkeit einer Nitroglycerintröpfchenbildung vgl. auch Kutkiewicz & Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971), 170, Referat 128 368 w.
  • Gemäß Tabelle 2 sinnd auch schon Nitroglycerinlösungen durch Auflösen von Tabletten hergestellt worden. Die erhaltenen Nitroglycerinlösungen besitzen jedoch wiederum eine Nitroglycerinkonzentration von weniger als 1 mg/ml oder (infolge des hohen Verhältnisses Ballaststoff zu Nitroglycerin) einen hypertonischen Wert. Ein günstigeres Verhältnis Ballaststoff zu Nitroglycerin weist ein bekanntes Adsorbat von 10% Nitroglycerin auf Laktose auf (Tabelle 3). Dabei ist jedoch folgendes zu beachten. Nicht zufällig schlagen Fung & Rhodes sowie Ward et al. die Extraktion des Adsorbats mit Ethanol vor, um Lösungen herzustellen, mit denen sich Nitroglycerinkonzentrationen von 1 mg/ml erzielen lassen. Nitroglycerin weist nämlich in Wasser, für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittlern eine geringe Sättigungskonzentration auf, wobei Ethanol noch am besten abschneidet; vgl. Tabelle 4. Tabelle 4 Sättigungskonzentrationen von Nitroglycerin &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Wenn man Nitroglycerin auf einem wasserlöslichen festen Träger in Wasser einträgt, so löst sich der wasserlösliche Träger, wobei örtlich eine hohe Nitroglycerinkonzentration auftritt, die über seiner Sättigungskonzentration liegt. Das Nitroglycerin sammelt sich in Tröpfchen bzw. Tropfen, so daß so lange Explosionsgefahr besteht, wie sich die Nitroglycerintropfen langsam in der überstehenden Lösung auflösen (Vergleichsbeispiel 1). Dieses Vorgehen verbietet sich also für die Herstellung von Nitroglycerinlösungen in technischem Maßstab.
  • Die nachveröffentlichte DE-OS 30 42 332 beschreibt eine wäßrige Nitroglycerinlösung, die neben Nitroglycerin mindestens eine Substanz aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit enthält, und die man dadurch erhalten hat, daß man ein Adsorbat von Nitroglycerin auf Sorbit, Mannit oder Xylit als Trägersubstanz in Wasser zu einer Lösung mit einem Gehalt von beispielsweise 0,1 mg Nitroglycerin/ml Lösung aufgelöst hat. Das Auflösen erfolgte nicht bei erhöhter Temperatur und es war auch kein Lösungsvermittler anwesend.
  • Demgemäß wurde bisher allgemein versucht, der Explosivität von Nitroglycerin durch die Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel oder Co-Lösungsmittel Rechnung zu tragen, wie sich aus der vorstehenden Zusammenstellung ergibt. Sofern jedoch alkoholfreies Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde, darf nicht übersehen werden, daß im Labormaßstab gearbeitet und eine Konzentration von nur 0,4 mg Nitroglycerin/ml oder gar nur von 0,15 mg Nitroglycerin/ml eingestellt wurde.
  • Trotz der geringen Löslichkeit von Nitroglycerin in für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlern und in wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen Lösungsvermittlern wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man erfindungsgemäß eine etwa isotonische ethanolfreie Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ ml Lösung unter Auflösen eines Nitroglycerinadsorbats in Wasser ohne Abscheidung von Nitroglycerintröpfchen herstellen kann, wenn man neben einem festen Nitroglycerinträger eine kleine Menge eines für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlers vorsieht.
  • Erfindungsgemäß wird also ein Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung unter Auflösen eines Nitroglycerinadsorbats in Wasser vorgesehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Nitroglycerinadsorbat mit einem Gehalt an einem Lösungsvermittler in Wasser bei erhöhter Temperatur von etwa 70°C gelöst wird, wobei das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler zwischen 0,1 : 1 bis 10 : 1 liegt, wobei die Trägermenge die Isotonie der Lösung gewährleistet.
  • Die Trägermenge ergänzt also die Gesamtmenge aller Stoffe eines 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Nitroglycerinadsorbats mit einem Gehalt an einem Lösungsvermittler auf das etwa 0,90 g Natriumchlorid entsprechende Isotonieäquivalent.
  • Das Isotonie-Äquivalent garantiert, daß man beim Auflösen eines etwa 0,1 g Nitroglycerin enthaltenden Nitroglycerinadsorbats mit einem Gehalt an Lösungsvermittler zu einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung eine etwa isotonische Nitroglycerinlösung erhält. Zur Herstellung isotonischer Lösungen ist es auf dem Arzneimittelsektor üblich, die Menge der einzelnen Arzneimittelbestandteile in Natriumchlorid-Äquivalenten auszudrücken; vgl. zum Beispiel Gstirner, Grundstoffe und Verfahren der Arzbereitung, Stuttgart 1960, S. 204, Tabelle 24.
  • Erfindungsgemäß werden bei dem Wert von 0,1 g Nitroglycerin Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10%, vorzugsweise bis zu 5% und insbesondere bis zu 2%, toleriert. Bei dem 0,90 g Natriumchlorid entsprechenden Isotonieäquivalent werden erfindungsgemäß Abweichungen toleriert, die im Bereich von 0,60 bis 1,50 g Natriumchlorid liegen oder die zu einer Gefrierpunktserniedrigung im Bereich von 0,51 bis 0,63°C führen, wenn man erfindungsgemäß ein Nitroglycerinadsorbat mit einem Gehalt an einem Lösungsvermittler und etwa 0,1 g Nitroglycerin zu einer etwa isotonischen wäßrigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung auflöst. Bei der Konzentration von 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung werden ebenfalls Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10%, vorzugsweise bis zu 5% und insbesondere bis zu 2%, erfindungsgemäß toleriert.
  • Bei speziellen Ausführungsformen kann das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler 0,2 : 1 bis 5 : 1, vorzugsweise 0,3 : 1 bis 3 : 1 und insbesondere 0,5 : 1 bis 2 : 1, betragen.
  • Zur Lösungsvermittlung wird allgemein auf die folgende Literatur hingewiesen, deren Offenbarungsgehalt hier mit einbezogen wird: Rohdewald, Grundlagen der Lösungsvermittlung, Pharm. Z., Nr. 19 (1971), 673-680; Anschel, Lösungsmittel und Lösungsvermittler, Pharm. Ind., 27 (1965), 781-787; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 341 und 342 etc., Aulendorf 1971; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Seiten 283 etc., 551 etc. und 556 etc., Stuttgart 1978; Gstirner, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, S. 271 etc., Stuttgart 1973; und Böhme et al., Europäisches Arzneibuch, Bd. 3, Kommentar, Seiten 657 etc., Stuttgart 1979.
  • Es ist überraschend, daß vorzugsweise ein flüssiger Lösungsvermittler verwendet werden kann, ohne daß das erfindungsgemäß eingesetzte Nitroglycerinadsorbat klumpt oder seine Schüttfähigkeit verliert.
  • Molekulardisperse Lösungsvermittler kann man aus der folgenden Gruppe wählen:
    • (a) ein- und mehrwertige, niedere und höhere Alkohole, nämlich
      1,2-Propandiol,
      1,3-Butandiol und
      Glycerin,
    • (b) niedere und höhere Etheralkohole, nämlich
      1,2-Propylenglykol-1-n-propylether,
      1,2-Butylenglykol-1-methylether,
      Tetraethylenglykol und
      Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht z. B. 200 bis 600),
    • (c) niedere und höhere Ether, nämlich
      Isopropylpropylenglykolether,
      Diethylenglykoldimethylether und
      Tetrahydrofuranfurylmethylether, und
    • (d) Amide organischer Säuren, nämlich
      Dimethylformamid,
      Dimethylacetamid,
      n-(β-Hydroxyethyl)-lactamid und
      N,N-Dimethylmethoxyacetamid.

  • Als Nitroglycerinträger kommen feste Stoffe in Betracht, die üblicherweise zur Herstellung von Basisinfusionslösungen bzw. isotonen Grundlösungen verwendet werden. Beispiele für derartige Lösungen sind eine 0,9%ige Kochsalzlösung, 5%ige Glucoselösung, Ringerlösung, Ringerlactatlösung und Lösungen von Vollelektrolyten und deren Gemische. Beispiele für Nitroglycerinträger sind insbesondere Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose, Lactose und Lävulose und deren Gemische; vgl. Ahnefeld & Schmitz, Systematisierung von Infusionslösungen und Grundlagen der Infusionstherapie, Karger- Verlag 1980.
  • Man kann beispielsweise derart vorgehen, daß man das Nitroglycerin, den Lösungsvermittler und den Nitroglycerinträger in einem flüchtigen Lösungsmittel mischt und danach das Lösungsmittel abdampft.
  • Das derart erhaltene Nitroglycerinadsorbat ermöglicht durch die Anwesenheit des Lösungsvermittlers, daß man es erfindungsgemäß bei einer Temperatur von 70 bis 100°C ohne Ausfällung von Nitroglycerin zu einer etwa isotonischen wäßrigen Nitroglycerinlösung einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung in technischem Maßstab auflösen kann.
  • Die erfindungsgemäß hergestellte Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht weiter verdünnt zu werden. Dadurch werden eine Kontaminationsgefahr beim Verdünnen sowie eine mögliche Inkompatibilität zwischen Wirkstoff und Infusionslösung vermieden; vgl. Ahnefeld & Schmitz, loc. cit., S. 67 bzw. 73. Vom toxikologischen Standpunkt ist die völlige Äthanolfreiheit der erfindungsgemäßen Lösung besonders vorteilhaft.
  • Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele und ein Vergleichsbeispiel näher erläutert.
    • Beispiele 1 bis 4 und Vergleichsbeispiel 1
  • Es wurde jeweils ein Ansatz aus 0,5 g Nitroglycerin, gegebenenfalls 0,5 g Lösungsvermittler und wasserfreier Glucose ad 25 g vorgesehen. Jeweils 2,5 g dieser Ansätze wurden in jeweils 50 ml Wasser eingerührt. Bei Anwesenheit eines Lösungsvermittlers kam es bei einer erhöhten Temperatur ab etwa 60°C nicht mehr zur Nitroglycerinausfällung. Einzelheiten lassen sich der folgenden Tabelle 5 entnehmen. Tabelle 5 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; &udf53;vu10&udf54;
    • Beispiel 5
  • (a) Unter Beachtung der Sicherheitsauflagen der Sprengstoffindustrie wurden 1,6 kg Nitroglycerin in 8 bis 10 l Ether gelöst und mit 1,6 kg 1,2-Propylenglykol gemischt. Danach wurde die Lösung mit 76,8 kg Glucose in einem Mischer unter Luftzutritt so lange homogen gemischt, bis der Ether verflogen war.
  • (b) Es wurden 11,550 kg der Zubereitung gemäß (a) in einem Kessel unter Rühren und portionsweiser Zugabe in zuvor auf 70°C erwärmtem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Rest von insgesamt 220 l Wasser zugegeben. Diese Lösung konnte danach in 10-ml-Ampullen oder in 50-ml- Stechkappenflaschen abgefüllt werden.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Lösung unter Auflösen eines Nitroglycerinadsorbats in Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitroglycerinadsorbat mit einem Gehalt an einem Lösungsvermittler in Wasser bei erhöhter Temperatur von 70 bis 100°C gelöst wird, wobei das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler zwischen 0,1 : 1 bis 10 : 1 liegt, wobei die Trägermenge die Isotonie der Lösung gewährleistet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler zwischen 0,2 : 1 bis 5 : 1, 0,3 : 1 bis 3 : 1 oder 0,5 : 1 bis 2 : 1 angewendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler entweder
- 1,2-Propandiol, 1,3-Butandiol oder Glycerin,
- 1,2-Propylenglykol-1-n-propylether, 1,2-Butylenglykol-1- methylether, Tetraethylenglykol oder Polyethylenglykol (Molekulargewichtsmittel vorzugsweise 200 bis 600) oder
- Isopropylpropylenglykolether, Diethylenglykoldimethylether oder Tetrahydrofuranfurylmethylether oder
- Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-(beta-hydroxyethyl)- lactamid oder N,N-Dimethylmethoxyacetamid

verwendet wird.
DE3109783A 1981-03-13 1981-03-13 Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml Expired DE3109783C2 (de)

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