-
Beschreibung
-
Seit mehr als 10 Jahren hat sich das therapeutische Prinzip "BlocRade
adrenerger ß-Rezeptoren" auf dem Gebiet der Behandlung von Herz-Kreisl«uf-Erkrankungen
erfolgreich durchgesetzt.
-
Über ie pharmakologische Wirkung und über die Nebenwirkungen der Klasse
der sogenzlnnten Betablocker, die peroral hauptsächlich bei Angina pectoris und
bei Hypertonie eingesetzt werden, kann Näheres einem Übersichtsartikel in der Zeitschrift
"Der Arzneimittelbrief", 12-, 9 (1978) entnommen werden.
-
Während einer der ersten Betablocker, Practolol, wegen schädlicher
Nebenwirkungen u.a. auf das Auge wieder aus dem Handel genommen wurde, stellte man
fest, daß einige andere Betablocker bei lokaler Anwendung am Auge das nicht mit
einer Hypertonie einhergehende Glaukom (Wasserstau im Auge, der zu erhöhtem Augeninnendruck
führt) günstig zu beeinflussen vermögen. Als Wirkprinzip hierfür wird eine Verbesserung
des Kammerwasser-Abflusses durch Beeinflussung des Ciliarmuskels angenommen. In
einer neueren Veröffentlichung (Bonomi c.s., Albrecht von Graefes Arch. klin. exp.
Ophthal. 210, 1-8, 1979) berichten die Autoren, daß alle neun von ihnen geprüften
Betablocker bei lokaler Anwendung am Kaninchenauge den vorher experimentell erhöhten
Augeninnendruck zu senken vermochten.
-
Die hinsichtlich Ausmaß und Dauer der Drucksenkung eindrucksvollsten-Resultate
wurden erzielt mit den Betablockern Timolol und Sotalol 4'-(1-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)methansulfonanilid
(IUP, WHO) Sotalolum (NFN) als Hydrochlorid: Sotalolhydrochlorid (USAN)
C12H20N203S Daß überhöhter Augen innendruck durch die lokale Anwendung von Timolol
gesenkt werden kann, war 1979 bereits bekannt. Zu diesem Zeitpunkt waren nämlich
timololhaltige Augentropfen bereits in der ophthalmologischen Klinik und Praxis
im Einsatz (in der Bundesrepublik Deutschland im Handel unter dem Warenzeichen Chibro-Timoptol
Augentropfen 0,25 X und 0,5 %).
-
Manche Autoren sprachen damals von einer "Wende in der Glaukomtherapie",
da Timolol dank seines höher unbekannten Wirkungsmechanismus' den Pupillendurchmesser
des menschlichen Auges und damit das Sehvermögen nicht beeinflußt. Althergebrachte
lokale Glaukomtherapeutika wie Adrenalin (Nebeneffekt Pupillenerweiterung) und Pilocarpin
(Nebeneffekt Pupillenverengung) schienen überholt zu sein. In neuester Zeit jedoch
wird von Fachleuten mehr und mehr vor der lokalen Anwendung von Timolol gewarnt,
da bei der lokalen Anwendung ein mehr oder weniger großer Prozentsatz des Wirkstoffes
in den Organismus übergeht und dort unangenehme, teilweise sogar gefährliche Nebenwirkungen
auslösen kann.
-
Es besteht daher ein begründetes medizinisches Interesse an dem Ersatz
des nicht ungefährlichen Timolol durch einen anderen Betablocker zur lokalen Glaukomtherapie.
Dieser Stoff sollte bei lokaler Anwendung am Auge die therapeutisch erwünschten
Eigenschaften von Timolol besitzen, ohne jedoch den übrigen Organismus negativ zu
beeinflussen. Nach den eingangs zitierten Untersuchungen von Bonomi schien mit Sotalol
eine Alternative zu Timolol gefunden zu sein.
-
Die Überprüfung der pharmakologischen Daten von Sotalol ergab, daß
dieser Arzneistoff im Organismus erst bei achtfach höherer Dosierung deutliche Wirkungen
(und Nebenwirkungen) entfaltet. Während Timolol in der inneren Medizin im allgemeinen
mit täglichen Dosen von 15 bis 45 mg (Mittelwelt 30 mg) eingesetzt wird, ist die
übliche tägliche Dosis für Sotalol 160 bis 320 mg (Mittelwert 240 mg) bei peroraler
Zufuhr. Sotalol wird (.150 peroral mit achtfach höherer Dosierung eingesetzt als
Timolol. Da Bonorr.i c.s. lokal am Auge für Timolol und Sotalol für aleiche Konzentrationen
(Wirkstoffmengen) etwa gleiche Wirksamkeit festcestellt haben, wird der Organismus
bei der Anwendung von timolol- bzw. sotalolhaltigen Augentropfen via Tränen-Nasen-Kanal
in beiden Fällen mit den gleichen Wirkstoffrengen belastet. Da jedoch, wie oben
dargelegt, Sotalol systemisch erst in achtfach höherer Konzentration wirkt, stellt
dieser Stoff den idealen Betablocker zur lokalen Glaukomtherapie dar; sche.dliche
Nebenwirkungen auf den Organismus können nicht auftreten.
-
Gegenstand der Erfinlung ist also eine Arzneimittel zubereitung zur
Anwendung am Auge in Form von Lösung, Lyophilisat, Suspension, Salbe, Gel ode Insert
zur Behandlung des überhöhten Augeninnendruckes (Wasserstau, Glaukom), die dadurch
gekennzeichnet ist, daß sie Sotalol als Base oder Salz bei einem pH-Wert von 7,0
bis 10,0, vorzugsweise 7,8 bis 9,2, insbesondere 8,5 bis 9,0 enthält.
-
Bevorzugt als Salz.wird Sotalol als ophthalmologisch verträgliches
Salz, wie Sotalolhydrochlorid, -citrat, -maleat, -borat, -tartrat, -pamoat oder
-phosphat in einer Konzentration von 0,1 bis 2 %, insbesondere 0,25 bis 1 %, eingesetzt.
-
Weiterhin bevorzugt ist, daß das auf pH 7 bis 10 eingestellte Arzneimittel
neben Sotalol-Base oder einem Sotalol-Salz pharmazeutische Hilfsstoffe enthält zur
Formgebung, Isotonisierung, Pufferung, Konservierung, Filmbildung und/oder zur Verbesserung
der
Arzneistoff-Penetration, wie Natrium- und Kaliumpbosphate, Natrium-, Kalium- und
Calciumchlorid, Citrate, Borate und Tartrate, fette und mineralische Öle, Vaseline,
Celluloseäther, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, Polyoxe, Thiomersal, Sorbinsäure,
Chlorhexidinsalze, quaternäre Ammoniumverbindungen, Sorbitanfettsäureester und deren
Äthoxylierungsprodukte, Polyoxyäthylenpolyoxypropylen-Polymere und schleimhautverträgliche
amphotere oberflächenaktive Stoffe.
-
In tierexperimentellen Untersuchungen wurden die Beobachtungen von
Bonomi c.s. bestätigt: Drucksenkung nach 1 Tropfen Timolol- bzw. Sotalol-Augentropfen,
5 Kaninchen, erhöhter Augeninnendruck durch subkunjunktival 4 mg Betamethason, einseitige
Anwendung der beiden Betablocker (alternativ) bzw. von 0,9 % Natriumchloridlösung
als Kontrolle, Mittelwerte von jeweils 5 Augen Zeit in Stunden O 1 3 5 7 Kontrolle
28 + 1,0 28 + 1,7 27 + 1,2 28 + 1,4 28 + 1,9 sotalol 1 % 28 + 0,8 20 + 1,4 17 +
0,5 19 + 2,2 27 + 1,7 Kontrolle 27 + 1,2 26 + 0,8 27 + 1,5 26 + 1,3 27 + 1,1 Timolol
1 % 27 + 1,0 22 + 0,8 22 + 1,5 21 + 1,6 26 + 2,1 Kontrolle 27 t 0,7 27 + 0,9 27
+ 1,3 27 + 1,4 27 + 1,8 Sotalol 0,5% 27 + 0,8 20 + 1,3 18 + 0,9 20% 1,7 27 + 1,0
Kontrolle 29 + 0,6 29 + 1,0 28 + 0,5 280,7 29 + 0,5 Timolol 0,5% 29 + 0,9 24 + 1,3
24 + 1,6 24 ;c 1,9 28 + 1,8 Ergebnis: Experimentell erhöhter Augeninnendruck wird
beim Kaninchen durch Sotalol 1 % und Sotalol 0,5 % in nahezu gleicher Weise, nämlich
nach 3 Stunden um 10 mm Hg und nach 5 Stunden noch um 8 mm Hg gesenkt.
-
Auch zwischen Timolol 1 % und Timolol 0,5 % besteht kein wesentlicher
Unterschied: nach 3 Stunden Drucksenkung um 4,5 mrz Hg und nach 5 Stunden um ebenfalls
4,5 mm Hg.
-
Es fäLlt auf, daß dei Augeninnendruck bei gleicher Dosierung durch
Sotalol doppelt so stark gesenkt wird wie durch Timolol.
-
Bei Timolol hält die maximale Wirkung länger an als bei Sotalol. Die
Drucksenkung nach Sotalol ist jedoch 5 Stunden nach der Instillation noch signifikant
höher, nämlich nahezu doppelt so stark wie nach Timolol.
-
Diese hervorragenden Ergebnisse führten zu Versuchen an 7 freiwilligen
Patienten mit Primärglaukom, die noch nicht eingestellt waren und Druckwerte um
27 mm Hg hatten. Zur Anwendung gelangte an s aufeinanderfolgenden Tagen beidseitig
je 1 Tropfen der nachstehenden Rezeptur 1: Sotalolhydrochlorid 1,00 g Thiomersal
(Konservans) 0,01 g Natriumchlorid (Isotonans) 0,80 g Destilliertes Wasser ad 100,00
ml pH-Wert 4,4 Bei allen Patienten wurde der Druck i, 3 und 5 Stunden nach der Instillation
überprüft, In 6 Fällen wurde keine Erniedrigung, in einem Fall nach 3 Stunden eine
Erniedrigung um 2 mm HG gesehen. In letzterem Falle konnte die minimale Drucksenkung
jedoch nur an 2 von 3 Tagen festgestellt werden.
-
Ergebnis: Im Gegensatz zum Kaninchen (mit künstlich erzeugtem Glaukom)
wirken 1%-ige Sotalol-Augentropfen bei der lokalen Anwendung am menschlichen Auge
(Primärglaukom) nicht drucksenkend. Bei keinem der Patienten (darunter 2 Asthmatiker)
wurden systemische Nebenwirkungen festgestellt.
-
Dieses schlechte Versuchsergebnis kann nicht plausibel erklärt werden,
deckt sich aber mit den Ergebnissen von MUSINI c.s., die bereits 1971 berichteten,
daß durch 2%-ige Sotalol-Augentropfen der Augen innendruck von 14 Probanden nicht
gesenkt wurde (Am. J. Ophthal. 1971; 72,773). Einer kürzlichen Veröffentlichung
(Crick c.s., Lancet, Oktober 1980, S. 857) ist zu entnehmen, daß 4,2%-ige Sotalol-Augentropfen
den Augeninnendruck bei 8 Versuchspersonen zwar signifikant, jedoch relativ geringfügig
erniedrigten, nämlich nach 3,5 Stunden von 12,5 + 1,2 mmHg auf 9,7 + 1,0 mm Hg,
also um 2,8 mm Hg (Mittelwerte für beide Augen).
-
Timolol-Augentropfen (Chibro-Timoptol Wz) werden 0,25 bis 0,5%-ig
(Mittelwert 0,38%-ig) angewendet. Nach dem Stand des derzeitigen Wissens muß Sotalol
in Augen tropfen zur lokalen Anwendung 4,2%-ig, also in 11-fach höherer Konzentration
als Timolol angewendet werden. Dies bedeutet, daß das für systemische Anwendung
geltende Dosis-Wirkungs-Verhältnis Sotalol: Timolol (8 : 1) auch für die lokale
Augentherapie (11 : 1) gilt. Der nach den Tierversuchen erwartete therapeutische
Vorteil, nämlich fehlende Nebenwirkungen bei lokaler Sotalol-Therapie, ist damit
beim Menschen aus bisher unbekannten Gründen nicht gegeben.
-
In einem Selbstversuch wurde jedoch festgestellt, daß in vorstehender
Versuchsrezeptur 1 der Ersatz von 1% Sotalolhydrochlorid (Molekulargewicht MG 308,8)
durch 1% Sotalolbase (MG 272,4) beim nicht krankhaft erhöhten Augeninnendruck zu
einer Drucksenkung um 3,5 mm Hg führt. Diese überraschende und nicht vorhersehbare
Wirkung ist durch MG-Unterschiede nicht erklärbar. Die von CRICK c.s. mitgeteilten
Ergebnisse weisen darauf hin, daß in Sotalol-Augentropfen für die Anwendung am Menschen
der Wirkstoff wesentlich höher dosiert werden muß, nämlich auf mehr als die vierfache
Menge (4,2 X Sotalolbase, entsprechend 4,76 % Sotalolhydrochlorid).
-
Systematische Untersuchungen haben ergeben, daß eine Erhöhung des
pH-Wertes auf 7,0 bis 10,0 in den zur Anwendung gelangenden 0,1 bis 2%-igen Sotalol-Zubereitungen
zu einer deutlich feststellbaren drucksenkenden Wirkung am Glaukom-Auge des Menschen
führt. Die nachfolgenden Versuchsrezepturen 2 bis 11 wurden an Freiwilligen mit
krankhaft erhöhtem Augeninnendruck getestet: Rezeptur 2 Sotalolhydrochlorid 2,0
g Thiomersal 0,01 g Sörensen-Phosphatpuffer isoton bis pH 7,0 Natriumchlorid 0,6
g Destilliertes Wasser ad 100,00 ml Rezeptur 3 Sotalolhydrochlorid 1,0 g Thiomersal
0,01 g Borax-Puffer pH 8,5 nach Palitzsch/Dolder ad 100,00 ml RezePtur 4 Sotalolhydrochlorid
0,1 g Benzalkoniumchlorid 0,01 g Borax 0,2 g 0,1 N Natronlauge qu.s. pH 10,0 Natriumchlorid
0,7 g Destilliertes Wasser ad 100,00 ml Rezeptur 5 Sotalolbase 1,0 g Thiomersal
0,01 g Kaliumchlorid 0,1 g Natriumchlorid 0,1 g Borax-Puff er pH 7,77 nach wird
1 1 ?.<I1/I>(>1 <1( r 1 lo(s,00
Rezeptur 6 Sotalolbase
0,1 g Thiomersal 0,01 g Polysorbat 20 Ph.Eur. III 1,5 g Borax 0,3 g 0,1 N Natronlauge
qu.s. pH 10,0 Natriumchlorid 0,7 g Destilliertes Wasser ad 100,00 ml Rezeptur 7
Sotalolbase 0,2 g Rizinusöl Ph.Eur. III 7c,0 ml Äthylendiamin qu. s. pH 8,2 Mittelkettige
Triglyceride DAB 8 ad 10,00 ml Öl mit pH 8,2 (wässerige Ausschüttelung) Rezeptur
8 Sotalolhydrochlorid 2,0 g Borax qu.s. pH 7,5 Paraffin. subliquid. 50,0 g Wollwachsalkoholsalbe
DAB 8 ad l00,0g Salbe mit pH 7,5 (wässerige AuSschüttelung ) Rezeptur 9 Sotalolhydrochlorid
0,1 g Borax qu.s. pH 9,2 Paraffin. subliquidum 5(),0 g Polysorbat 20 Ph. Eur. III
$,0 g Weiße Vaseline ad 100,0 g Salbe mit pH 9,2 (wässerige Ausschüttelung) Rezeptur
10 Sotalolpamoat , 1,0 g Chlorhexidingluconat 0,01 g Natriumchlorid 0,6 g Borax
0,4 g
0,1 N Natronlauge qu.s. pH 9,5 Destilliertes Wasser ad 100,00
ml Suspension mit pH 9,5 Rezeptur 11 Sotalolhydrochlorid 1,0 g Thiomersal 0,01 g
Hydroxyäthylcellulose (Viscontran HEC 30.000) 2,0 g Borax-Duffer pH 8,5 nch Palitzsch/Dolder
ad 100,00 ml Gel mit pH 8,5 Rezeptur 12 Sotalolhydrochlorid 0,1 g Thiomersal 0,01
g Borax 10,0 g Poloxamer 331 (Pluronic L 101) 5,0 g 0,1 N Natronlauge bzw. 0,1 N
Salzsäure qu. s. pH 9,2 Polyvinylalkohol MG 80.000, Hydrolysierungsgrad 86-89% ad
100,00 g Nach OS 29 05 033 Her.,tellung eines Films mit 0,4 bis 0,5 mm Dicke, Ausstanzen
von Abschnitten mit 20 bis 40 mg Gewicht.
-
Inserts mit pH 9,2 (wässerige Lösung) Ergebnis: Mit den Rezepturen
2 bis 12 wurde bei allen Glaukompatienten der vorher pathologisch erhöhte Augeninnendruck
deutlich unter den tolerierbaren Wert von 20 mm Hg gesenkt, wobei in Abhängigkeit
vom Ausgangsdruck die Drucksenkung für die 0,1%Tagen wässerigen Sotalol-Zubereitungen
1 bis 4 mm Hg, für die 1%Tagen wässerigen Sotalol-Zubereitungen (inkl. Suspension)
3 bis 8 mm Hg und für die 2%-igen wässerigen Sotalol-Zubereitungen 7
bis
10 mm Hg betrug (täglich 2 bis 3 mal 1 Tropfen in jedes Auge).
-
Die ölige Sotalol-Zubereitung (Rezeptur 7) und die salbenförmigen
Zubereitungen (Rezepturen 8, 9 und 11) zeigten im Vergleich mit den Rezepturen 2
bis 6 eine etwas verstärkte und deutlich verlängerte Wirkung.
-
Die beste Retardierung (Wirkungsverlängerung) ergab sich bei der Rezeptur
12.
-
Eine Patientin, die auf 0,5 % Timolol-Augentropfen nicht mehr ansprach,
zeigte nach Anwendung der Rezeptur 2 bereits 2 Stunden nach Instillation eine Drucksenkung
auf 15 mm Hg.
-
4 weitere Timolol-Patienten (jeweils 0,5 %), die atf Drrlckwerten
von 20 mm Hg feststanden und nicht weiter ztt senken waren, zeigten nach der Rezeptur
3 bzw. 5 bzw. 7 bzw. 11 eine deutliche Drucksenkung auf etwa 15 mm Hg.
-
Hieraus geht nicht nur die Wirkung der Rezepturen 2 bis 12 hervor,
sondern auch deren therapeutischer Vorteil gegenüber den in der Therapie bereits
bekannten Timolol-Augentropfen.
-
Insgesamt wurden 25 patienten, jeder Patient teilweise mit verschiedenen
Rezepturen, behandelt, darunter 3 Hypertoniker und 3 Asthmatiker. Bei keinem Patienten
wurden Nebenwirkungen beobachtet. Hieraus ergibt sich die - verglichen it Timolol-Augentropfen
- bessere Verträglichkeit (otalolhaltiger Augentropfen.