DE3051146C2 - 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 1,2,5-Thiadiazolverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische
Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H₂-Rezeptorantagonist.
Er verhindert bei Mensch und Tier die Magensekretion,
jedoch wird er oral nur wenig absorbiert.
Metiamid (IIb), ein später eingesetzter H₂-Antagonist, ist
wirksamer als Burimamid und ist beim Mensch oral aktiv. Die
klinische Verwertbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität
(Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (IIc) ist ein genauso
wirksamer H₂-Antagonist wie Metiamid, ohne jedoch Agranulozytose
hervorzurufen und ist kürzlich als Antiulcusmittel
vertrieben worden. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist verhältnismäßig
kurz. Dadurch wird es nötig, mehrfach täglich
Tabletten mit Dosiseinheiten von 200 bis 300 mg in einer
therapeutisch festgelegten Form zu verabreichen. Es besteht
somit ein Bedarf an Antiulcusmitteln, die länger wirken
und/oder wirksamer sind als Cimetidin.
Die Erfindung betrifft Histamin-H₂-Antagonisten, die wirksame
Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Mensch und
Tier sind. Sie sind nützlich zur Behandlung von peptischem
Ulcus und haben die allgemeine Formel
wobei p, R², R³, m, n, Z und A die in den Ansprüchen 1 bis 4
angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen tautomeren
Formen, geometrischen Isomeren, optischen Isomeren und
zwitterionischen Formen der Verbindungen der Formel I sowie
Mischungen davon. Wie im folgenden und in den Ansprüchen
verwendet, bedeuten die Ausdrücke "(Niedrig)alkyl",
"(Niedrig)alkenyl", "(Niedrig)alkinyl", "(Niedrig)alkoxy"
und "(Niedrig)alkylthio" im weitesten Sinne gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen,
die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise
enthalten diese Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome
und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck
"nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt
nicht nur Säureadditionssalze, sondern auch Alkali- und
Erdalkalisalze. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen
der Formel I Metallsalze, wie Kalium-, Natrium- und
Calciumsalze bilden. Es wird angenommen, daß diese Salze
durch Entfernung eines Protons von
einem der Stickstoffatome, die dem
Thiadiazolring benachbart sind, gebildet werden.
In den Verbindungen der Formel I sind A und A′ unabhängig
voneinander und vorzugsweise gegebenenfalls substituierte
Phenyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-,
Thienyl- oder Pyridylringe. Insbesondere bevorzugte A und A′-Gruppen
sind Guanidino-substituierte Thiazolyl-, di(niedrig)-
alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte (und insbesondere
dimethylaminomethylsubstituierte) Furyl-, (niedrig)alkylsubstituierte
(und insbesondere methylsubstituierte)
Imidazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte)
Thiazolyl-, di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte)
Phenyl- und di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylsubstituierte
(und insbesondere dimethylaminomethylsubstituierte)
Thienyleinheiten.
Vorzugsweise ist m gleich 1 und n 2 oder 3. X ist vorzugsweise
Schwefel, Sauerstoff oder Methylen (und insbesondere
Schwefel oder Sauerstoff).
R² und R³ sind vorzugsweise jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl,
(Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder
A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-. In besonders bevorzugten Ausführungsformen
sind R² und R³ beide Wasserstoff oder Methyl.
Bei anderen besonders bevorzugten Ausführungsformen sind
R² Wasserstoff und R³ Wasserstoff, (Niedrig)alkyl (insbesondere
Methyl, Ethyl oder Propyl), (Niedrig)alkenyl (insbesondere
2-Propenyl), (Niedrig)alkinyl (insbesondere 2-Propinyl)
oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, wobei m′ vorzugsweise
Null oder 1 ist, n′ vorzugsweise 2 oder 3 ist, Z′ vorzugsweise
Schwefel oder Sauerstoff ist und A′ vorzugsweise ein
substituierter Thiazolyl-, Phenyl- oder Furylring (und
insbesondere guanidinosubstituiertes Thiazolyl oder dimethylaminomethylsubstituiertes
Phenyl oder Furyl) ist.
Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise geht man dabei
von der Verbindung der allgemeinen Formel
aus, wobei R⁷ eine leicht abspaltbare Gruppe wie Halogen, Phenoxy,
substituiertes Phenoxy, Phenylthio, substituiertes Phenylthio,
Alkoxy, Alkylthio ist. Die Substituenten sind dabei 1 oder 2 Reste, ausgewählt
unter Halogen (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy und
Nitro. Geeignete Abgangsgruppen
sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise
ist R⁷ (Niedrig)alkoxy (insbesondere Methoxy).
Die Ausgangssubstanzen der Formel II, wobei p = 2 ist und
R⁷ jeweils Chlor, Methoxy oder Ethoxy ist, sind gut bekannt.
Ihre Herstellung wird im J. Org. Chem. 40, 2743 (1975)
beschrieben. Die Ausgangssubstanzen der Formel III, wobei p
2 ist und R⁷ jeweils Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Phenylthio,
substituiertes Phenoxy oder substituiertes Phenylthio
(Verbindungen der Formel IV und V) ist, können durch
Umsetzung der Dichlorverbindung der Formel III mit dem geeigneten
Alkanol, Alkylthiol, Phenol, Thiophenol, substituierten
Phenol oder substituierten Thiophenol hergestellt
werden, so daß die entsprechende Verbindung der Formel IV
oder V erhalten wird, wobei R⁸ Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl ist. Dies ist im folgenden dargestellt:
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Ether, Dimethylformamid oder ähnlichem durchgeführt.
Wenn der Reaktant R⁸OH oder R⁸SH eine Flüssigkeit ist, z. B.
Methanol, Ethanol, Ethylmercaptan oder Thiophenol, wird die
Umsetzung in einem Überschuß dieses Reaktanten als Lösungsmittel
durchgeführt. Entsprechende Ausgangssubstanzen der
Formel II, bei der p für 1 steht (Verbindungen der Formel
VII und VIII), können in derselben Art aus der Verbindung
der Formel II, bei der R⁷ jeweils Chlor ist (Verbindung VI),
hergestellt werden.
Die Verbindung VI ist eine neue Verbindung. Sie kann jedoch
aus der bekannten Verbindung 3,4-Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[hergestellt gemäß dem Verfahren der Org. Prep. Proced.,
1, 255 (1969)] gemäß demselben Verfahren hergestellt werden,
das zur Herstellung der Verbindung der Formel III aus 3,4-
Dihydroxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid benutzt wurde [vgl.
J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)]. Die Ausgangssubstanzen der
Formeln VII und VIII sind neue Verbindungen und nicht zuvor
in der Literatur beschrieben.
In alternativer Weise können die Ausgangssubstanzen der
Formel IV und VII durch Umsetzung eines in geeigneter Weise
substituierten Oxaldiimidesters der Formel IX mit SCl₂ oder
S₂Cl₂ in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
hergestellt werden, so daß das entsprechend 3,4-disubstituierte
1,2,5-Thiadiazol der Formel X erhalten wird, das
dann zu dem entsprechenden 1-Oxid der Formel VII oder
1,1-Dioxid der Formel IV oxidiert wird.
Oxaldiimidester der Formel IX, bei denen R⁸ für Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und n-Pentyl steht,
sind gut bekannt. Ihre Herstellung wird in Chem. Ber., 107,
3121 (1974), beschrieben. Entsprechende Verbindungen, bei
denen R⁸ für Phenyl, das gegebenenfalls durch (Niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert ist,
können durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Verbindungen
der Formel X, bei denen R⁸ für Methyl oder Ethyl
steht, sind in J. Org. Chem., 40, 2749 (1975) beschrieben.
In der Literatur wird berichtet, daß der 1,2,5-Thiadiazolkern
leicht oxidiert werden kann, daß die Oxidation des
Thiadiazols mit Persäuren gewöhnlich von einer Zerstörung
des Ringes und der Bildung eines Sulfations begleitet wird
und daß Versuche zur Herstellung des 1,2,5-Thiadiazol-1,1-dioxids
durch Oxidation des Stammringes mit Peressigsäure
zur Ringspaltung führte. Es wurde nun überraschend gefunden,
daß die 3,4-disubstituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxide
der Formel VII und die 1,1-Dioxide der Formel IV leicht und
in guten Ausbeuten durch Oxidation des entsprechend 3,4-disubstituierten
1,2,5-Thiadiazols der Formel X mit einer Persäure,
wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Chloroform, hergestellt werden können. Die Herstellung
des 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxids wird in
Beispiel 4, Stufe A, gezeigt. Die Herstellung des entsprechenden
1,1-Dioxids wird unten gezeigt.
Eine Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol (1,48 g,
10,1 mMol) [hergestellt gemäß dem in J. Org. Chem., 40, 2749
(1975) beschriebenen Verfahren] in 20 ml Chloroform wird
innerhalb von 1 Minute zu einer gerührten Lösung von
m-Chlorperbenzoesäure (4,11 g, 20,3 mMol, Gehalt 85%) in
60 ml Chloroform gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird die Mischung am Rückfluß 8 Std. lang erhitzt
und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und
Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt und filtriert,
was 1,03 g Produkt ergab. Umkristallisation aus
Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 200-202°C.
Analyse C₄H₆N₂O₄S:
berechnet:
C 26,97, H 3,39, N 15,72, S 18,00;
gefunden:
C 26,82, H 3,18, N 16,09, S 18,00.
berechnet:
C 26,97, H 3,39, N 15,72, S 18,00;
gefunden:
C 26,82, H 3,18, N 16,09, S 18,00.
Es wurde nun gefunden, daß ein besonders elegantes Verfahren
zur Herstellung der Verbindung der Formel VII darin besteht,
daß man in einer Einstufenreaktion eine Verbindung
der Formel IX direkt mit Thionylchlorid umsetzt.
Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder ähnlichem durchgeführt.
Obwohl die Umsetzung ohne die Zugabe einer Base zur
Neutralisation der Säure durchgeführt werden kann, werden
vorzugsweise zwei Äquivalente einer Base zur Entfernung des
HCl, das bei der Umsetzung gebildet wird, hinzugegben. Es
werden dadurch höhere Ausbeuten der Verbindung VII erhalten.
Geeignete Basen sind z. B. anorganische Basen, wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat,
und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin
und ähnliche. Dieses Verfahren weist nicht nur eine Stufe
weniger auf, sondern ist auch wirtschaftlicher, da die Verwendung
von teuren Oxidierungsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure,
vermieden wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur
von ungefähr -20° bis ungefähr 25°C, vorzugsweise bei
ungefähr 0° bis ungefähr 10°C, durchgeführt werden. Verfahren
Nr. 2 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel VII,
bei der R⁸ für Methyl steht, gemäß diesem Verfahren.
Eine Lösung von Dimethyloxaldiimidat (4,0 g, 34,5 mMol) und
Pyridin (5,71 ml, 5,58 g, 70,6 mMol) in 8 ml CH₂Cl₂ wurden
tropfenweise unter Stickstoffstrom so schnell zu einer kalten
Lösung von Thionylchlorid (2,61 ml, 4,25 g, 34,7 mMol)
in 18 ml CH₂Cl₂ gegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen
0 und 15°C blieb. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 11 ml wäßrigem
0,055 n HCl gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit
20 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigte organische Phase
getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene
eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Isopropylalkohol
umkristallisiert, was 3,0 g der Titelverbindung ergab,
Schmelzpunkt 137 bis 139°C.
Die Verbindungen der Formel I können aus der Verbindung der
Formel II nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata
über verschiedenen Klassen von neuen Zwischenstufen hergestellt
werden.
Im Reaktionsschema 1 kann R⁹ -NR²R³ oder -NH(CH₂)n′Z′(CH₂)m′A′
sein. Wenn A′, Z′, m′ und n′ dieselben sind wie A, Z, m und n,
kann die Umsetzung natürlich in einer Stufe durch Umsetzung
der Verbindung der Formel II mit zwei Äquivalenten von
A(CH₂)mZ(CH₂)nNH₂ durchgeführt werden. Die Zwischenstufen
der Formel XI sind alle neu. Die Zwischenstufen der Formel
XII sind neu mit Ausnahme der Verbindung bei der p für 2,
R⁷ für Methoxy und R⁹ für Morpholino oder Piperidino steht. Diese Verbindungen
wurden im J. Org. Chem., 40, 2743 (1975) beschrieben. Die
Umsetzungen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Geeigneterweise wird Methanol verwendet. Die
Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die meisten Ausgangssubstanzen
sind verhältnismäßig reaktiv und vorzugsweise
wird daher die Umsetzung bei einer Temperatur unter
Raumtemperatur, z. B. 0 bis 10°C, durchgeführt. Mit den weniger
reaktiven Verbindungen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur
durchgeführt. Manchmal ist es wünschenswert, um
die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen, die Temperatur
der Reaktionsmischung zu erhöhen (z. B. auf 50 bis 60°C).
Im Reaktionsschema 2 steht R¹⁰ für -NR²R³ oder
-NH(CH₂)n′Z′(CH₂)m′A′ und X für eine gewöhnliche Abgangsgruppe.
Geeignete Abgangsgruppen sind z. B. Fluor, Chlor,
Brom, Jod, -O₃SR¹¹, wobei R¹¹ für (Niedrig)alkyl [z. B. Methansulfonat],
Aryl oder substituiertes Aryl [z. B. Benzolsulfonat,
p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat] steht, O₃SF
Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Wirtschaftlichkeitsgründen
wird eine Verbindung, bei der X für Chlor steht, vorzugsweise
verwendet. Die Umsetzungsbedingungen für die Herstellung
der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV sind
dieselben, die für das Reaktionsschema 1 beschrieben wurden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit A(CH₂)mX
kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem
Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Aceton durchgeführt werden. Vorzugsweise wird
die Umsetzung in einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzungstemperatur ist nicht
kritisch. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von ungefähr 0°
bis ungefähr 200°C durchgeführt werden. Bei niedrigen
Temperaturen ist die Umsetzung langsam, während hohe Temperaturen
normalerweise aufgrund von Zersetzung und der Bildung
von Nebenprodukten zu weniger reinen Produkten führen. Normalerweise
wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit
A(CH₂)mX zur Herstellung der Verbindung der Formel Ic wird
vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die die
Umsetzung erleichtert, da sie als Säureakzeptor wirkt. Geeignete
Basen sind z. B. NaOH, KOH, LiOH, Triethylamin, Dimethylanilin,
Natriumethoxid. Wenn X für
Hydroxyl steht, wird die Umsetzung in einer konzentrierten
Mineralsäure, z. B. HCl, durchgeführt. Alle
Zwischenstufen der Formel XIII, XIV und XV sind neue Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind
die Verbindungen der Formel Id
wobei
p 1 oder 2 ist,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′- sind,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 sind,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
p 1 oder 2 ist,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl(niedrig)alkyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl sind, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′- sind,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 sind,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander Schwefel, Sauerstoff oder Methylen sind,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl sind, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
und der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl,
jedes R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff
oder (Niedrig)alkyl, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen
Ethylen sein können, und
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino sein können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl-
amino}-4-[(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-
dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl- amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxisches pharmazeutisch
verträgliches Salz" meint das Salz der Verbindung der Formel
I mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen
organischen oder anorganischen Säure. Solche Säuren
sind gut bekannt und sind u. a. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Sulfamid-, Phosphor-, Salpeter-,
Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-Ethandisulfon-,
Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-Zitronen-,
Kampfersulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden gemäß
bekannten Methoden hergestellt. Es ist für den Fachmann
offensichtlich, daß einige der hier offenbarten Verbindungen
der Formel I und der Zwischenprodukte Disalze, Trisalze
usw. bilden. Die Salze der Zwischenprodukte sollen
auch nicht auf Salze mit nicht toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säuren begrenzt sein, wenn diese Zwischenprodukte
selber nicht als Medikamente verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß viele der Verbindungen der Formel
I Lösungsmittel enthalten, aus denen sie kristallisiert
wurden. In einigen Fällen scheint es, daß die Produkte
richtige Solvate sind, während in anderen Fällen die Produkte
nur rein zufällig die Lösungsmittel enthalten oder
eine Mischung von Solvat und zufällig zugegebenem Lösungsmittel
sind. Obwohl das Lösungsmittel durch Trocknen bei
höheren Temperaturen entfernt werden kann, verändert dies
oft ein gut kristallines Produkt zu einem gummiartigen Feststoff.
Da die solvatisierten Produkte gewöhnlich einen scharfen
Schmelzpunkt besaßen, wurden die Produkte gewöhnlich bei
Raumtemperatur getrocknet. Wenn das Lösungsmittel selbst nach
längerem Trocknen nicht abgegeben wurde, wurde die Menge an
Lösungsmittel durch z. B. NMR-Spektroskopie bestimmt. Die weiter
unten aufgeführten Beispiele geben die Menge an Lösungsmittel
(wo es sinnvoll erscheint) an und die Analysen und
Schmelzpunkte beziehen sich auf die solvatisierten Produkte,
wenn nicht anders angegeben.
Für die therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen,
pharmakologisch aktiven Verbindungen normalerweise in
Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht. Ein solches
pharmazeutisches Mittel umfaßt als den (oder einen) wirksamen
aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung in der Form
ihrer Base oder in der Form ihres nicht-toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels
rektaler Suppositoren verabreicht werden. Eine Vielzahl
von pharmazeutischen Formen kann verwendet werden. Falls ein
fester Träger verwendet wird, können Tabletten, harte Gelatinekapseln,
Pulver und Pastillen, hergestellt werden. Falls
ein flüssiger Träger verwendet wird, geschieht die Herstellung
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen
Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung zur Injektion oder
in Form einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension.
Die pharmazeutischen Mittel werden gemäß geeigneten,
gewöhnlichen Techniken hergestellt.
Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil
in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 150 mg,
insbesondere von ungefähr 2 mg bis ungefähr 50 mg. Der aktive
Bestandteil wird vorzugsweise von zwei- bis viermal pro Tag
in gleichen Dosierungen verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt
vorzugsweise von 1 mg bis ungefähr 600 mg, insbesondere
von ungefähr 4 mg bis ungefähr 200 mg.
Es wurde berichtet, daß Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten
wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Mensch und Tier
sind, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975).
Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten
Cimetidin hat gezeigt, daß es ein wirksames therapeutisches
Mittel zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, vgl. Gray
et al., Lancet, 1, 8001 (1077). Eines der Standardversuchstiere
zur Bestimmung der magenantisekretorischen Wirkung der
Histamin-H₂-Antagonisten ist die Ratte mit Pylorusligatur.
In Tabelle I, unten, sind für viele der erfindungsgemäßen
Verbindung die magenantisekretorischen ED₅₀-Werte in
µMol/kg (für die Ratte mit Pylorusligatur) wiedergegeben.
Das Verfahren zur Ligatur des Pylorus bei der Ratte wurde
von Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945) entwickelt,
um den perforierenden gastrischen Ulcus zu untersuchen. Als
diese Methode jedoch bekannt wurde, wurde sie auch verwendet,
um die Magensekretion bei Ratten zu untersuchen, s. Shay et al.,
Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D, A. Am. J. Dig. Dis.,
11, 231 (1966). Eine Abänderung dieses Verfahrens wurde in
der vorliegenden Anmeldung zur Bewertung der Verbindung auf
ihre magenantisekretorische Wirkung benutzt.
Männliche Long Evans-Ratten, 280-300 g, wurden verwendet.
Die Tiere wurden einzeln in Käfige gegeben und 24 Std. nüchtern
gehalten, wobei sie jedoch beliebig viel Wasser zu sich
nehmen konnten. Unter Etheranästhesie wurde eine Mittellinienincision
bis zum Magen durchgeführt, und eine Ligatur
aus einer Baumwollfaser um den Pylorus gelegt. Nachdem die
Wunde geschlossen worden war, wurde die Verabreichung von
Ether gestoppt und die Testverbindung oder der Träger
als Kontrolle intraperitoneal oder subkutan in einer Menge
von 1 ml/kg verabreicht. Alle Verbindungen wurden mit einem
Äquivalent HCl löslich gemacht und mit Wasser auf das geeignete
Volumen gebracht. Die Tiere wurden in ihre Käfige
zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden
waren. Zwei Stunden später wurden sie mit Äther getötet.
Der Magen wurde entfernt und der innerhalb von 2 Std.
angesammelte Magensaft wurde zur Bestimmung des Volumens in
ein graduiertes Teströhrchen gegeben. Die titrierbare Säure
wurde gemessen, indem eine 1 ml-Probe mit 0,02 NaOH auf
pH 7,0 titriert wurde, wobei eine automatische Bürette und
ein elektrometrisches pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde.
Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet,
indem das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration
in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert
wird. Die Prozenthemmung der Säurebildung wird wie folgt
berechnet:
Mindestens fünf Ratten wurden für jede Dosierungsmenge verwendet
und ein Minimum von drei Dosierungsniveaus wurden zur
Bestimmung einer Dosis/Wirkung-Kurve benutzt. Ursprünglich
wurde dieser Test durchgeführt, indem die Testverbindung oder
das Kontrollvehikel intraperitoneal injiziert wurde. Es wurde
jedoch später gefunden, daß dieser Test empfindlicher ist,
wenn eine subkutane Injektion vorgenommen wird. Alle folgenden
Tests wurden dann per subkutaner Injektion vorgenommen.
Die Art der Verabreichung jeder Verbindung ist in Tabelle I
wiedergegeben.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch nach
dem Test unter Verwendung von isolierten rechten Atria von
Meerschweinchen (Isolated Guinea Pig Right Atria Test), dem
gastrischen Fistula-Hundetest (intravenös) [Gastric Fistula
Dog Test] und dem Heidenhain-Pouch Dog Test (oral) [Heidenhain
Pouch Dog Test] untersucht und waren wirksam. Die ersten beiden
Tests wurden gemäß dem in der US-PS 41 12 234 beschriebenen
Verfahren durchgeführt. Der Heidenhain-Pouch Dog Test folgte
dem allgemeinen Verfahren von Grossman und Konturek,
Gastroenterology, 66, 517 (1974).
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville
Products Corporation für Diatomeenerde. Skellysolve B ist
ein eingetragenes Warenzeichen der Skelly Oil Company für
eine Petroletherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 bis
68°, die hauptsächlich aus n-Hexan besteht.
Der in einigen Beispielen benutzte Ausdruck "Schnellchromatographie"
("flash chromatography") betrifft eine verhältnismäßig
neue Chromatographietechnik, beschrieben von
W. C. Still et al. in J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978).
Es werden dabei feinverteilte Chromatographie-Mittel und
Drücke etwa über Atmosphärendruck verwendet, so daß
schnellere chromatographische Auftrennungen erfolgen.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C
angegeben.
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin
(2,41 g, 11,2 mMol) in 20 ml trockenem Methanol wurde
tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer gut gerührten,
kalten (1°) Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,0 g, 11,2 mMol) in 200 ml Methanol gegeben. Nach
15minütigem Rühren bei 1 bis 2° wurde eine Lösung von 2-Propinylamin
(4,0 ml) in 10 ml trockenem Methanol auf einmal hinzugegeben.
Das Rühren wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand auf 50 g Silikagel gegeben
und mit Methylenchlorid-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen
wurden vereinigt, eingeengt und aus Methanol kristallisiert,
was 4,0 g Produkt ergab. Umkristallisation aus Methanol und
dann aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung (2,90 g),
Schmelzpunkt 92 bis 100°. Das NMR-Spektrum (100 MHz) in d₆
Dimethylsulfoxid zeigte, daß das Produkt mit 1 Mol Methanol
solvatisiert war.
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]ethylamin
(1,0 g, 4,34 mMol) [hergestellt gemäß dem in
der belgischen Patentschrift 8 67 105 beschriebenen Verfahren]
in 25 ml trockenem Methanol wurde während einer Zeit von
35 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(0,77 g, 4,34 mMol) in
150 ml trockenem Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 0 bis
3° gekühlt worden war, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe
wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten in die Lösung eingeleitet
und das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der
Rückstand wurde auf 50 g Silikagel gegeben und mit Acetonitril-Methanol
bei Anwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und
ergaben 1,0 g Produkt. Umkristallisation aus Methanol ergab
die Titelverbindung, Schmp. 60,5 bis 66°.
Cysteamin-hydrochlorid (1,89 g, 16,6 mMol) und 2-(2-Methyl-
guanidino)-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (4,0 g, 16,6 mMol)
[hergestellt aus (N-Methylamidino)-harnstoff und 1,3-Dichlor-2-propanon]
wurden in 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
vereinigt und die Lösung wurde auf einem Ölbad
mit einer Temperatur von 100° erhitzt. Nach 2 Stunden
wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und
der Rückstand wurde mit 40%iger wäßriger NaOH-Lösung basisch
gemacht. Die wäßrige Phase wurde verschiedene Male mit
Methylacetat extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet,
gefiltert und eingeengt. Es wurden 3,35 g der
Titelverbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (60 MHz) in D₂O
zeigte die folgenden charakteristischen Resonanzen:
δ: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
δ: 6,52 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 7H).
Eine Lösung von 2-[(2-{2-Methylguanidino}-thiazol-4-yl)-
methylthio]-ethylamin (2,1 g, 8,56 mMol) [hergestellt in
Stufe A] in 50 ml Methanol wurde während einer Zeit von
30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
(1,39 g, 8,56 mMol) in 170 ml Methanol,
die auf 7° gekühlt worden war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak
wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet, dann wurde bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wurde auf 100 g Silikagel (63-38 µm (230 bis 400 mesh))
mittels Schnellchromatographie (flash chromatography) und
Acetonitril-Methanol bei Anwendung eines Eluierungsgradienten
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt,
eingeengt und der Rückstand wurde auf einem präparativen
HPLC-System unter Verwendung von µ-Porasilsilikagel
chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt,
auf ein kleines Volumen eingeengt und gefiltert. Es wurde
die Titelverbindung erhalten, Schmelzpunkt 86-91°. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart
von ungefähr 0,8 Mol Ethanol.
Analyse für C₁₀H₁₆N₈OS₃ · 0,8 C₂H₆O:
berechnet:
C 35,06, H 5,28, N 28,20, S 24,21;
gefunden (korr. für 1,64% H₂O):
C 35,66, H 5,05, N 28,33, S 23,96.
berechnet:
C 35,06, H 5,28, N 28,20, S 24,21;
gefunden (korr. für 1,64% H₂O):
C 35,66, H 5,05, N 28,33, S 23,96.
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 1 wurde wiederholt,
mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Propinylamin
durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt
wurde. Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie
wurden vereinigt und ergaben 3,9 g Produkt. Zwei Umkristallisationen
aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung,
Schmelzpunkt 43-45°. Eine Probe wurde aus
absolutem Ethanol umkristallisiert und der Feststoff wurde
im Vakuum bei 60° 6 Stunden erhitzt, um eine Schmelze zu
ergeben. Die Schmelze wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst,
durch Filtration bei Raumtemperatur abgetrennt und
im Hochvakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung erhalten
wurde, Schmelzpunkt 45-47°. Das NMR-Spektrum
(100 MHz) in d₆-Dimethylsulfoxid zeigte die Gegenwart von
ungefähr 1,25 Mol Isopropylalkohol.
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₃S₂ · 1,25 C₃H₈O:
berechnet:
C 51,05, H 6,70, N 16,42;
gefunden (korr. für 0,58% H₂O):
C 51,08, H 6,32, N 16,03.
berechnet:
C 51,05, H 6,70, N 16,42;
gefunden (korr. für 0,58% H₂O):
C 51,08, H 6,32, N 16,03.
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt,
mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge 3-Aminomethylpyridin ersetzt wurde.
Die geeigneten Fraktionen der Säulenchromatographie ergaben
3,10 g der Titelverbindung, die ein Öl war. Das Produkt
wurde in überschüssiger 5%iger HCl gelöst, eingeengt und
dann mit Isopropylalkohol verrieben, so daß ein festes Produkt
erhalten wurde. Umkristallisation aus 95%igem wäßrigem
Ethanol ergab die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz,
Schmelzpunkt 143-146,5°.
Analyse für C₁₈H₂₆Cl₂N₆O₂S₃:
berechnet:
C 41,13, H 4,99, N 15,99, S 18,30;
gefunden (korr. für 2,04% H₂O):
C 41,25, H 4,90, N 16,18, S 18,52.
berechnet:
C 41,13, H 4,99, N 15,99, S 18,30;
gefunden (korr. für 2,04% H₂O):
C 41,25, H 4,90, N 16,18, S 18,52.
Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin
(2,73 g, 14,0 mMol) [hergestellt gemäß dem in der BE-PS
8 67 106 beschriebenen Verfahren] in 50 ml Methanol wurde
während einer Zeit von 60 Minuten tropfenweise zu einer gerührten
Suspension von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
(2,5 g, 14,0 mMol) in 250 ml Methanol, die in einem
Eiswasserbad auf 4° gekühlt worden war, gegeben. Nach 20minütigem
Rühren wurde wasserfreies Methylamin 10 Minuten
durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde
auf 75 g Silikagel gegeben und mit Methylenchlorid-Methanol
unter Verwendung eines Eluierungsgradienten chromatographiert.
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt,
dann in n-Propanol gelöst und mit einem Äquivalent
HCl behandelt, um das Produkt als Hydrochloridsalz zu erhalten.
Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol ergab die
Titelverbindung als Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 140-145°.
Analyse für C₁₅H₂₄Cln₅O₃S:
berechnet:
C 46,20, H 6,20, N 17,96, S 8,22, Cl 9,09;
gefunden (korr. für 3,79% H₂O):
C 46,21, H 6,06, N 18,24, S 8,38, Cl 9,05.
berechnet:
C 46,20, H 6,20, N 17,96, S 8,22, Cl 9,09;
gefunden (korr. für 3,79% H₂O):
C 46,21, H 6,06, N 18,24, S 8,38, Cl 9,05.
Eine Lösung von 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin
(2,5 g, 12,9 mMol) in 35 ml Methanol wurde während einer
Zeit von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung
von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 200 ml Methanol,
die in einem Eiswasserbad auf 2° gekühlt worden war, gegeben.
Nach 15-minütigem Rühren wurde wasserfreies Ammoniak
5 Minuten in die Lösung eingeleitet. Die Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab ein
kristallines Produkt. Zweimalige Umkristallisation aus
Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 165,5-166,5°
(Zersetzung).
Analyse für C₁₄H₂₁N₅O₂S:
berechnet:
C 51,99, H 6,55, N 21,66, S 9,92;
gefunden:
C 51,58, H 6,49, N 22,03, S 10,19.
berechnet:
C 51,99, H 6,55, N 21,66, S 9,92;
gefunden:
C 51,58, H 6,49, N 22,03, S 10,19.
Cysteamin-hydrochlorid (2,25 g, 19,6 mMol) und 4-Chlormethyl-
2-(2,3-dimethylguanidino)-thiazol (5 g, 19,6 mMol)
[hergestellt aus 1,3-Dichlor-2-propanon und (N,N′-Dimethylamidino)-thioharnstoff,
der selbst aus Dimethylcyandithioiminocarbonat
und Methylamin hergestellt worden
war] wurden in 17,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gelöst und auf einem Ölbad mit 100°C erhitzt. Nach
24 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus absolutem
Ethanol kristallisiert, so daß die Titelverbindung erhalten
wurde, Schmelzpunkt 243-245°.
Das Produkt der Stufe A, oben, wurde im folgenden gemäß dem
allgemeinen Verfahren des Bezugsbeispiels 3, Stufe B, mit 3,4-
Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und wasserfreiem Ammoniak
umgesetzt. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol
kristallisiert. Es wurde die Titelverbindung, Schmelzpunkt
201-203° (Zersetzung), erhalten.
Analyse für C₁₁H₁₈N₈OS₃:
berechnet:
C 35,28, H 4,84, N 29,92, S 25,69;
gefunden (korr. für 0,88% H₂O):
C 34,93, H 4,56, N 30,27, S 25,92.
berechnet:
C 35,28, H 4,84, N 29,92, S 25,69;
gefunden (korr. für 0,88% H₂O):
C 34,93, H 4,56, N 30,27, S 25,92.
Eine Lösung von 2-[(2-{2,3-Dimethylguanidino}thiazol-4-yl)-
methylthio]ethylamin (2,5 g, 9,64 mMol) [hergestellt in Beispiel
5, Stufe A] in Methanol wurde während einer Zeit von
40 Minuten tropfenweise zu einer kalten (8°), gerührten Suspension
von 3,4-Dimethoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (1,72 g,
9,64 mMol) in 270 ml Methanol gegeben. Wasserfreies Methylamin
wurde 7 Minuten in die Lösung eingeleitet und die Lösung
wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde auf 100 g Silikagel (63-38 µm) (230-240 mesh) mittels
Schnellchromatographie chromatographiert und die geeigneten
Fraktionen wurde vereinigt und eingeengt. Es wurde 2,5 g
an Produkt als Schaum erhalten. Kristallisation aus wäßrigem
Ethanol ergab die Titelverbindung, Schmp. 132 bis 137°C.
Analyse für C₁₂H₂₀N₈O₂S₃:
berechnet:
C 35,63, H 4,98, N 27,70, S 23,78%;
gefunden (korrigiert für 4,78% H₂O):
C 35,74, H 5,04, N 27,87, S 23,56%.
berechnet:
C 35,63, H 4,98, N 27,70, S 23,78%;
gefunden (korrigiert für 4,78% H₂O):
C 35,74, H 5,04, N 27,87, S 23,56%.
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt,
mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde.
Säulenchromatographie des rohen Feststoffes ergab 3,08 g
an Produkt. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die
Titelverbindung, Schmp. 162 bis 164° (Zers.).
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₂S₃:
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden:
C 47,80, H 5,32, N 18,75%.
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden:
C 47,80, H 5,32, N 18,75%.
Das allgemeine Verfahren des Bezugsbeispiels 2 wurde wiederholt,
mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylamin durch
äquimolare Menge 4-Aminomethylpyridin ersetzt wurde. Nach
Chromatographie wurde das Rohprodukt im heißen Isopropylalkohol
gelöst, vom unlöslichen Material dekantiert und die Lösung
wurde mit wasserfreiem HCl behandelt, so daß die Titelverbindung
als Hydrochloridsalz erhalten wurde. Dieses Salz wurde
in Wasser gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
alkalisch gemacht. Nach Filtration wurde die Titelverbindung
als freie Base, Schmp. 88 bis 90°, erhalten.
Analyse für C₁₈H₂₄N₆O₂S₃:
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden (korrigiert für 3,73% H₂O):
C 47,54, H 5,32, N 19,09%.
berechnet:
C 47,76, H 5,34, N 18,57%;
gefunden (korrigiert für 3,73% H₂O):
C 47,54, H 5,32, N 19,09%.
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Morpholino(niedrig)alkyl, oder Pyridyl(niedrig)alkyl stehen,
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, unter der Voraussetzung, daß A einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy, und wobei der zweite Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, jedes R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen darstellen können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R⁵ und R⁶ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin p, n und Z wie oben definiert sind,
R² und R³ für Morpholino-C₁-C₅-alkyl oder Pyridyl-C₁-C₅-alkyl stehen,
m für Null oder 1 steht;
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, worin A einen Substituenten enthalten kann, ausgewählt unter C₁-C₅-Alkyl wobei jedes R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl steht, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder N-Methylpiperazino darstellen, und
q für 1 bis einschließlich 4 steht.
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Morpholino(niedrig)alkyl, oder Pyridyl(niedrig)alkyl stehen,
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, unter der Voraussetzung, daß A einen oder zwei Substituenten enthalten kann, wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl, (Niedrig)alkoxy, und wobei der zweite Substituent ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, jedes R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl ist, oder die beiden R⁴-Gruppen zusammen Ethylen darstellen können, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, oder Phenyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R⁵ und R⁶ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl oder Phenyl darstellen können, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino oder Homopiperidino darstellen können,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin p, n und Z wie oben definiert sind,
R² und R³ für Morpholino-C₁-C₅-alkyl oder Pyridyl-C₁-C₅-alkyl stehen,
m für Null oder 1 steht;
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, worin A einen Substituenten enthalten kann, ausgewählt unter C₁-C₅-Alkyl wobei jedes R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl steht, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino oder N-Methylpiperazino darstellen, und
q für 1 bis einschließlich 4 steht.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für -(CH₂)qNR⁵R⁶steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, und
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino darstellen,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenyl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-aklylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel-(CH₂)qNR⁵R⁶wobei q für 1 bis einschließlich 4 steht und R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für -(CH₂)qNR⁵R⁶steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht, und
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino oder N-Methylpiperazino darstellen,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenyl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-aklylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel-(CH₂)qNR⁵R⁶wobei q für 1 bis einschließlich 4 steht und R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht,
jedes R⁴ für (Niedrig)alkyl steht,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-alkylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel wobei R⁴ für C₁-C₅-Alkyl steht.
p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)alkyl, Piperidino(niedrig)alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, Piperazino(niedrig)alkyl, Pyridyl(niedrig)alkyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, 2,3-Dihydroxypropyl, Cyano, Cyan(niedrig)alkyl, Amidino, (Niedrig)alkylamidino, A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′-, Phenyl, Phenyl(niedrig)alkyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkyl steht, wobei der Phenylring einen oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy und Halogen, oder einen Substituenten ausgewählt unter Methylendioxy, Trifluormethyl und Di(niedrig)alkylamino, enthalten kann, unter der Voraussetzung, daß R² und R³ nicht beide Cyclo(niedrig)alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Hydroxy, (Niedrig)alkoxy, Cyano, Amidino, (Niedrig)alkylamidino oder A′-(CH₂)m′Z′(CH₂)n′ darstellen können, oder
R² und R³ zusammen -CH₂CH₂X(CH₂)r- darstellen,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 steht,
X für Methylen, Schwefel, Sauerstoff oder N-R⁴ steht, unter der Voraussetzung, daß, wenn r für 1 steht, X für Methylen steht,
R⁴ für Wasserstoff (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkanoyl oder Benzoyl steht,
m und m′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 stehen,
n und n′ jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 stehen,
Z und Z′ jeweils unabhängig voneinander für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen stehen,
A und A′ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl stehen, unter der Voraussetzung, daß A und A′ unabhängig voneinander einen oder zwei Substituenten enthalten können, wobei der erste Substituent für steht, und wobei der zweite Substituent ausgewählt wird unter (Niedrig)alkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und (Niedrig)alkoxy,
q für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 steht,
jedes R⁴ für (Niedrig)alkyl steht,
oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon,
ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₅-Alkenl, C₃-C₅-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-alkyl, C₁-C₅-Alkylthio-C₁-C₅-alkyl, Di-C₁-C₅-alkylamino-C₁-C₅-alkyl, Morpholino-C₁-C₅-alkyl, Pyridyl-C₁-C₅-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₅-alkyl steht, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino oder N-C₁-C₅-Alkylpiperazino darstellen,
m für 0 oder 1 steht,
n für 2 bis einschließlich 4 steht,
Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht,
A für Phenyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei A substituiert ist durch den Rest der Formel wobei R⁴ für C₁-C₅-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin p für 1 oder 2 steht,
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R² für Wasserstoff steht, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder darstellen kann, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Homopiperidino darstellen können.
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl stehen, oder, wenn R² für Wasserstoff steht, R³ auch (Niedrig)alkenyl, (Niedrig)alkinyl oder darstellen kann, und
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellen, oder, wenn R⁵ für Wasserstoff steht, R⁶ auch (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl darstellen kann, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Homopiperidino darstellen können.
5. 3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl
amino}-4-[(3-pyridyl)-methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-
dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl-amino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethyl-amino}- 4-[(2-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-ethylamino}- 4-[(4-pyridyl)methylamino]-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-Amino-4-{2-[(2-{2,3-dimethylguanidino}-thiazol-4-yl)- methylthio]-ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-Methylamino-4-{2-[(2,3-dimethylguanidino}thiazol-4-yl)- methylthio]ethylamino}-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid,
3-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4-methyl amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel:
worin p für 1 oder 2 steht und R⁷ jeweils für Halogen,
(Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy oder
Phenylthio, die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt
unter Halogen, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy
und Nitro, enthalten können, steht,
- a) in aufeinanderfolgenden Stufen in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel A(CH₂)mZ(CH₂)nNH₂ oder A′(CH₂)m′Z′(CH₂)n′NH₂ und dann mit einer Verbindung der Formel HNR²R³, worin R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, wobei auch eine umgekehrte Reihenfolge möglich ist, oder mit Kalium-, Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt, wobei bei Verwendung von HNR²R³ auch die umgekehrte Reaktionsfolge möglich ist, oder
- b) (i) in einem inerten organischen Lösungsmittel in zwei Stufen unabhängig von der Reihenfolge mit den Verbindungen der Formeln HS(CH₂)nNH₂ und HNR²R³ behandelt, wobei n für 2 oder 3 steht,
- (ii) das erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base oder einer Säure mit einer Verbindung der Formel A(CH₂)mX behandelt, worin X für Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR¹¹ steht, wobei R¹¹ für Niedrigalkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Brom, O₃SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy substituiertes Phenyl steht,
und gegebenenfalls das jeweils erhaltene Produkt
in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches
Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon umwandelt.
7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es mindestens eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger enthält.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7251779A | 1979-09-04 | 1979-09-04 | |
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