CN105061360B - 一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
一种3,4‑二氨基‑1,2,5‑噻二唑的提纯方法，属于3,4‑二氨基‑1,2,5‑噻二唑的提纯技术领域。在浅黄色3,4‑二氨基‑1,2,5‑噻二唑粗产物中加入盐酸，过滤，向滤液中加入氢氧化钠固体使溶液呈碱性，静置一段时间，过滤，水洗涤，得到纯化的3,4‑二氨基‑1,2,5‑噻二唑产品。操作简便、产品纯度高，基本达到100％，只需调节pH值改变溶解度即可得到高纯度产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法，属于3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯技术领域。
背景技术
蛋白质磷酸化对于细胞功能起决定性作用，蛋白质磷酸化最重要的作用是信号传导，细胞外的信号通过蛋白质磷酸化和去磷酸化被放大和传播。信号传导对于肿瘤细胞蛋白质的增殖和转移也起主导作用，在蛋白质磷酸化过程中起决定的多种蛋白质激酶，根据这些酶的结构可以设计药物，将酶作为药物靶点，对人体内这些酶的量进行调节。
人们发现，具有以下杂多环结构的药物可以对蛋白质激酶起调节作用。
3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑用来制备上述杂多环结构的物质，可制备含有吡嗪并噻二唑结构的药物。除此以外，3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑也被用来制备含有邻二氨基吡嗪结构的中间体，这种中间体可以制备治疗艾滋病毒的药物，此类药物可以通过对Src家族激酶的靶向作用，防止其与Nef蛋白质作用，从而阻止HIV-1型病毒的增殖。
3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑尤其在制备药物时，或其他方面的应用时，其纯度是非常关键的和重要的。
目前，3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑提纯是一个问题，已有的提纯方法有多次重结晶法、用乙醇水混合物提取的方法，一般纯度很难超过90％，很难得到纯度非常高的产物，且操作比较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提纯3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的简便方法。
本发明实现目的方法包括如下步骤：
在浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物中加入盐酸，过滤，向滤液中加入氢氧化钠固体使溶液呈碱性，静置一段时间，过滤，水洗涤，得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑产品。
优选所用盐酸浓度在0.5mol/L～2.0mol/L之间，用尽可能少的盐酸体积溶解3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。
进一步优选3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物质量g：盐酸的体积ml≥0.1。
加入氢氧化钠固体使溶液pH保持在8-14之间。
其中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物的制备方法如下：将邻苯二甲酰亚胺钾盐与3,4-二氯-1,2,5-噻二唑加入到超干DMF中，65℃下搅拌5小时，冷却，加入水，迅速抽滤，干燥，得淡黄色固体3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑；将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑用丙酮重结晶，得到白色固体；将白色固体加入到DMF中，在冰浴下通入氨气，随后在常温下搅拌1小时，旋转减压将DMF蒸干，得到浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。
本发明的优点和有益效果为：
1、粗产物先后加入酸使产物更多地溶解,过滤，再加入碱使高纯度产物析出,最后过滤干燥。本发明的调节pH改变溶解度的提纯方法与已有的提纯方法相比，操作简便、产品纯度高，基本达到100％，同时保证产率。
2、提纯时间短，只需调节pH值改变溶解度即可得到高纯度产物。
附图说明
图1是实施例1所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图2是实施例2所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图3是实施例3所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图4是实施例4所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
以下通过碳谱表征其纯度，尤其在所述的粗产品制备方法中，其中间产品或杂质是原材料或中间含碳的副产物或无机钾盐，由于是在水溶液中，无机钾盐极容易溶于水，很容易洗掉，所以最终产品中的杂质是含碳的物质。
实施例1
首先根据文献方法，制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑，步骤如下，将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、3.3g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到45ml超干DMF中，65℃常温下搅拌5小时，冷却，加入65ml水，马上抽滤，用水洗涤，烘干，得到淡黄色固体，然后用丙酮重结晶，过滤，得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6452g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到16ml超干DMF中，在冰浴下通入氨气10分钟，然后在常温搅拌1小时，用旋转蒸发仪将溶液蒸干，得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7736g。
向1.7736g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入15ml1.0mol/L的盐酸溶液，充分搅拌，过滤，在滤液中加入NaOH固体，直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14，静置一段时间，过滤，得到黄色晶体0.1224g，产率24.11％，mp＝181.5～182.5℃；13CNMR[(CD3)2SO]:δ＝149.463。
图1是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。根据所用的反应物，整个反应流程可能得到的副产物中有钾盐和含碳有机物，因为钾盐水溶性好，在第一步反应制备3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑时已用水洗涤多次，钾盐必然会被洗掉，而若有含碳有机物，则在核磁图中必有体现，通过观察核磁图普，除39.518～40.352的DMSO溶剂峰外，只有149.463一个峰，这是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的特征峰，除此之外完全没有其他有机物的特征峰，由此可知产物纯度极高，基本100％。
实施例2
首先根据文献方法，制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑，步骤如下，将1.5g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中，65℃常温下搅拌5小时，冷却，加入100ml水，马上抽滤，用水洗涤，烘干，得到淡黄色固体，然后用丙酮重结晶，过滤，得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑2.5871g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中，在冰浴下通入氨气10分钟，然后在常温搅拌1小时，用旋转蒸发仪将溶液蒸干，得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑2.8072g。
向2.8072g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入20ml1.5mol/L的盐酸溶液，充分搅拌，过滤，在滤液中加入NaOH固体，直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14，静置一段时间，过滤，得到黄色晶体0.1845g，产率23.12％，mp＝181.5～182.5℃；13CNMR[(CD3)2SO]:δ＝149.460。
图2是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图，由图可知产物纯度极高，基本为100％，具体分析同实施例1。
实施例3
首先根据文献方法，制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑，步骤如下，将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中，65℃常温下搅拌5小时，冷却，加入100ml水，马上抽滤，用水洗涤，烘干，得到淡黄色固体，然后用丙酮重结晶，过滤，得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6750g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中，在冰浴下通入氨气10分钟，然后在常温搅拌1小时，用旋转蒸发仪将溶液蒸干，得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7801g。
向1.7801g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入13ml0.5mol/L的盐酸溶液，充分搅拌，过滤，在滤液中加入NaOH固体，直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14，静置一段时间，过滤，得到黄色晶体0.1088g，产率21.41％，mp＝181.5～182.5℃；13CNMR[(CD3)2SO]:δ＝149.470。
图3是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图，由图可知产物纯度极高，基本为100％，具体分析同实施例1。
实施例4
首先根据文献方法，制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑，步骤如下，将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中，65℃常温下搅拌5小时，冷却，加入100ml水，马上抽滤，用水洗涤，烘干，得到淡黄色固体，然后用丙酮重结晶，过滤，得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑1.6222g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,5-噻二唑加入到25ml超干DMF中，在冰浴下通入氨气10分钟，然后在常温搅拌1小时，用旋转蒸发仪将溶液蒸干，得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7274g。
向1.7274g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入10ml2.0mol/L的盐酸溶液，充分搅拌，过滤，在滤液中加入NaOH固体，直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14，静置一段时间，过滤，得到黄色晶体0.0896g，产率17.75％，mp＝181.5～182.5℃；13CNMR[(CD3)2SO]:δ＝149.475。
图4是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图，由图可知产物纯度极高，基本为100％，具体分析同实施例1。
Claims (4)
1.一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：在浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物中加入盐酸，过滤，向滤液中加入氢氧化钠固体使溶液呈碱性，静置一段时间，过滤，水洗涤，得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑产品。
2.按照权利要求1的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法，其特征在于，所用盐酸浓度在0.5mol/L～2.0mol/L之间，用尽可能少的盐酸体积溶解3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。
3.按照权利要求2的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法，其特征在于，3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物质量g：盐酸的体积ml≥0.1。
4.按照权利要求1的一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法，其特征在于，加入氢氧化钠固体使溶液pH保持在8-14之间。
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