DE3034975A1 - Arzneimittelkombination zur behandlung infektioeser atemwegerkrankungen - Google Patents
Arzneimittelkombination zur behandlung infektioeser atemwegerkrankungenInfo
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-
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Description
303497a
Dr. Karl Thomae GmbH
Case 5/801
Dr. Fl./Kp.
Case 5/801
Dr. Fl./Kp.
Arzneimittelkombination zur Behandlung infektiöser Atemwegserkrankungen
In der britischen Patentschrift 1 178 034 wird die Verbindung trans-4-<£"(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)araino7cyclohexanol und
deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren beschrieben, welche expectorierende
Eigenschaften aufweisen. Die obigen Verbindungen, insbesondere jedoch das Hydrochlorid (generic name: Ambroxol), werden
daher zur Behandlung von akuten und chronischen Atemwegserkrankungen, die mit einer pathologisch veränderten Sekretbildung
einhergehen, sowie in der Intensivmedizin zur Vermeidung pulmonaler
Komplikationen eingesetzt.
Bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes haben sich desweiteren Antibiotica, z.B. Erythromycin,
Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Cephalexin, Ampicillin
und Amoxycillin, bewährt.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei gleichzeitiger
Gabe eines Antibiotikums oder dessen Salze und von trans-4-/(2-Ämino-3,5-dibrom-benzyl)amino/cyclohexanol
oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze die bronchopulmonalen
Antibiotikakonzentrationen des eingesetzten Antibiotikums um mehr als 20 % erhöht werden. Die durch die neue Kombination erreichbaren
antibiotischen Wirkspiegel gewährleisten somit einen rherapieerfolg auch bei schweren akuten Krankheitsbildern. Von
besonderer Bedeutung ist hierbei jedoch, daß auch nach Abklingen des akuten Krankheitszustandes bei relativ niedriger Antibiotika-Dosierung
ausreichend hohe antibiotische Wirkspiegel im bronchopulmonalen Bereich aufrechterhalten werden können, sodaß
Rezidive äußerst selten sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine neue syner- ,'
gistisch wirkende Arzneimittelkombination zur Behandlung von \
infektiösen Atemwegserkrankungen, enthaltend ein Antibiotikum i oder dessen Salze und trans-4-/12-Amino-3,5-dibrom-benzyl)amino/-cyclohexanol
oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Als Antibiotika kommen hierbei insbesondere die für die Bekämpfung
bakterieller Erkrankungen des Respirationstraktes geeigneten in Betracht, z.B. Erythromycin, Doxycyclin, Cephalexin,
Ampicillin und Amoxycillin.
Beispielsweise wurde der Einfluß von trans-4-^(2-Amino-3,5-di-,brom-benzyl)amino/cyclohexanol-hydrochlorid
auf die bronchopulponalen Antibiotikakonzentrationen von Ampicillin, Erythromycin
jund Amoxycillin wie folgt untersucht:
ie Verabfolgung aller Substanzen erfolgte einmalig an Wistaratten,
welche ein Gewicht zwischen 300 und 400 g hatten, einmalig über eine Oesophagussonde. Die Dosis der zu untersuchenden !
Antibiotika betrug jeweils 50 mg/kg und die von Ambroxol jeweils !
ι ι
ι ■ . ι
10 mg/kg. Die Ernährung der Ratten erfolgte mit Pellets der Fa. Cargill Dieta R-R und Wasser, die Tiere wurden unter Versuchsbedingen
bei einer Temperatur zwischen 20 und 24°C gehalten.;
Jeweils Gruppen von 20 Ratten wurden mit dem zu untersuchenden
Antibiotikum + Ambroxol gegenüber eine Kontrollgruppe (gleiches Antibiotikum ohne Ambroxol) behandelt. Die Tiere wurden jeweils
90 Minuten nach Substanzapplikation getötet und beide Lungen entnommen. Die Lungen wurden homogenisiert und bei 5000 r zentifugiert.
Im überstand wurde mikrobiologisch die jeweilige Konzentration der Antibiotika bestimmt.
Die Gabe von Ambroxol ließ die gemessenen Antibiotika-Spiegel wie folgt ansteigen:
Ampicillin + 23 %
Erythromycin + 27 %
Amoxycillin + 27 %..
Amoxycillin + 27 %..
Ergänzend sei hier erwähnt, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Wirksubstanzen praktisch untoxisch sind, so beträgt beispielsweise
an der Maus die DL1.- für
Ambroxol 2 720 mg/kg p.o.,
Doxycyclin 1 650 mg/kg p.o.,
Cephalexin 1 600 - 6 200 mg/kg p.o.,
Ampicillin 3 340 mg/kg p.o.,
Erythromycin 3 000 mg/kg p.o. und
Amoxycillin >1 000 mg/kg p.o. .
Die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination wird am Erwachsenen in einer Einzeldosis von 100 - 750 mg Antibioticum + 2 - 100 mg,
vorzugsweise jedoch 7,5 - 75 mg, Ambroxol 1 bis 4 χ täglich jappliziert. Die Tagesdosis beträgt somit 0,1 bis 3,0 g Antijbioticum
+ 7,5 bis 150 mg Ambroxol. Bei Kindern beträgt die jejweilige
Dosis 1/4 bis 1/2 der für Erwachsenen bestimmten Dosis.
Beim Erwachsenen beträgt beispielsweise die Einzeldosis der erfindungsgemäßen
Arzneimittelkombination bestehend
aus Ambroxol/Doxycyclin
75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin 1 χ täglich (am 1. Behandlungstag
jedoch die doppelte Dosis),
aus Ambroxol/Cephalexin
■45-30 mg Ambroxol + 250 - 500 mg Cephalexin 2 - 4 χ täglich,
aus Ambroxol/Ampicillin
15-30 mg Ambroxol + 250 - 500 mg Ampicillin 2 - 4 χ täglich,
aus Ambroxol/Erythromycin
ι 15-30 mg Ambroxol + 300 - 600 mg Erythromycin 2 - 4 χ täglich, j
aus Ambroxol/Amoxycillin
15-30 mg Ambroxol + 500 - 750 mg Amoxycillin 2 - 4 χ täglich.
Zur medizinischen Anwendung läßt sich die erfindungsgemäße
Arzneimittelkombination mit Hilfe von üblichen galenischen Hilfsstoffen wie z.B. Milchzucker, Mannit, Maisstärke, Methylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose, Polyäthylenoxid, hochdisperses Aluminiumoxid, Magnesiumaluminiumsilikat, Magnesiumoxid, Magnesiums
tearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumeitrat, Weinsäure,
Natriumpyrosulfit, Dioctylnatriumsulfosuccinat, p-Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz,
p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz, Saccharin-Natrium, Aromastoffen und
Entschäumer in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Filmtabletten, Oblongtabletten, Dragees oder
Kapseln sowie ihren Retardfarmen, Ampullen, Trockenampullen,
Trockengranulate oder Trockejisäfte einarbeiten.
\Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
3 η 3 λ 9 7 R
Filmtabletten zu 30 mg Ambroxol+ 500 mg Cephalexin
| (D | 30,0 | mg |
| (2) | 500,0 | mg |
| (3) | 100,0 | mg |
| (4) | 80,0 | mg |
| (5) | 16,0 | mg |
| (6) | 4,0 | mg |
| 730,0 | mg |
Zusammensetzung:
1 Filmtablette enthält:
Ambroxol
Cephalexin —Milchzucker Maisstärke getr.
Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch
ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen, getrocknet und durch dasselbe Sieb gegeben. Anschließend wird 6 zugemischt
und auf einer Tablettenpresse werden aus der Mischung Tabletten hergestellt.
Überzug:
Auf die Preßlinge wird ein überzug aus einer Lösung von Äthylcellulose
in Äthanol aufgebracht. Durch diesen Filmüberzug wird das Gewicht um 1,5 % erhöht.
Tablettengewicht: 730 mg
Stempel: 13 mm
'-->_:"■-! L -3fi:ufl75
!Beispiel 2
Trockengranulat für Saft zu 15 rag Ambroxol + 250 mg Cephalexin
pro 5 ml .
Zusammensetzung:
ml enthalten:
ml enthalten:
5~-ml enthalten:
Ambroxol 15,0 mg
Cephalexin 250,0 mg
Natriumeitrat 50,0 mg
Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 50,0 mg
Magnesiumaluminiumsilikat 10,0 mg
Saccharin-Natrium 5,0 mg p-Hydroxy-benzoesäurernethylester-
Natriumsalz 6,0 mg p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-
Natriumsalz 1,5 mg
Pulveraroma . 10,0 mg
Silikonentschäumer 0,25 mg
Mannit ad 2,Og
Gra_nuLierIc5sunc[: Dioctylnatriumsulfosuccinat, Silikonentschäumer
sowie eine Teilmenge von Polyvinylpyrrolidon werden in einer für die Granulierung erforderlichen
Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert.
Pulye_rmi^chungj_ Mit Ausnahme des Aromas werden die restlichen
Komponenten homogen gemischt.
Granulierung: Die Pulvermischung wird mit der Granulier-
flüssigkeit gleichmäßig befeuchtet. Die feuchte!
Masse wird auf max. 2 mm gesiebt, getrocknet
j und nochmals gesiebt.
ORIGINAL IMSPECTED
J-. L_li,^_ ' --::-.: 3 034.915
-''j Ί
Endmlschuncj: Das Aroma wird dem Granulat zugegeben und homogen
verteilt.
40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen Saft
5 ml (=1 Dosis) enthalten 15 mg Ambroxol und 250 mg Cephalexin.
Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 250 mg Cephalexin pro 1 ml
1 ml enthält:
Ambroxol 15,0 mg
Cephalexin 250,0 mg
Natriumeitrat 30,0 mg
Methylcellulose . 2,0 mg
Polyäthylenoxid 2,0 mg
p-Hydroxy-benzoesäuremethyl~
ester-Natriumsalz 1,2 mg
p-Hydroxy-benzoesäurepropyl-
ester-Natriumsalz 0,3 mg
Pulveraroma 3,0 mg
Silikonentschäumer 0,05 mg
Puderzucker ad 0,4 g
Granulierlösung: Polyäthylenoxid, Silikonentschäumer sowie
eine Teilmenge der Methylcellulose werden in einer für die Granulierung erforderlichen
j Menge Wasser gelöst bzw. dispergiert. Die
j weitere Herstellung erfolgt analog Beispiel 2,
j 40 g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsferitige
Tropfsuspension
'1 ml (=1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 250 mg Cephalexin.
1 Tablette enthält:
Ambroxol Ampicillin
Milchzucker pulv. --Maisstärke getr.
Polyvinylpyrro1idon Magnesiumstearat
| (T) | 15,0 | mg |
| (2) | 500,0 | mg |
| (3) | 380,0 | mg |
| (4) | 180,0 | mg |
| (5) | 21 ,0 | mg |
| (6) | 4,0 | mg |
| 1 100,0 | mg |
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von ! 5 in 70%igem Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog ;
Beispiel 1 weiterbehandelt.
Tablettengewicht: 1 100 mg
Form: 8 χ 17 mm oblong.
| 1 Lösungsampulle enthält: | ad | 15,0 | mg |
| Ambroxol | ,0 mg | 2,5 | mg |
| Natronlauge | 5,0 | mg | |
| Weinsäure | 75,0 | mg | |
| Polyäthylenoxid | 5 ml | ||
| Wasser für Injektionszwecke Drockenampulle: |
|||
| Ampicillin-Natrium 500 | |||
ORIGINAL INSPECTE
- -—..S... 3U3A21L·
"V
Unter Rühren Ainbroxol und Weinsäure lösen, danach Polyäthylenoxid
lösen und mit Natronlauge auf pH 4,0 einstellen. Die Lösung wird über Membranfilter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt
und bei 120°C 10 Minuten sterilfiltriert.
1 Ampulle enthält:
Doxycyclin-hydrochlorid 100,0 mg
Ambroxol 75,0 mg
Magnesiumoxid 9,1 mg
Natriumpyrosulfit 500,0 mg
Polyäthylenoxid .· 500,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Substanzen nacheinander in Wasser lösen und über Membranfilter filtrieren. Bei der Abfüllung in Ampullen mit Stickstoff begasen.
Lösung ist nicht sterilisierbar.
;Kapseln zu 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin
1 Kapsel enthält:
Sprühpellets 20%ig, bestehend aus Wachsmischung und Wirkstoff 375,0 mg
Stärke 50,0 mg Milchzucker 50,0 mg
η 3 a a 7 fi
hochdisperses Siliciumdioxid 7,0 mg
Magnesiumstearat 8,0 mg
490,0 mg
+v in die auf 70 C erwärmte Schmelze wird der Wirkstoff
mittels Ultra-Turrax einsuspendiert und in einer geeigneten Anlage versprüht. ;
Die Mischung wird abgefüllt auf einem geeigneten Kapselautomaten, der mit einer Tabletteneinlegestation ausgerüstet ist,
in Gelatinekapseln Größe 0 long zusammen mit einem überzogenen 6 mm-Kern enthaltend 100 mg Doxycyclin und übliche Tablettierhilfsstoffe.
Kapselgewicht: 490 mg.
| (D | 30,0 | mg |
| (2) | 600,0 | mg |
| (3) | 380,0 | mg |
| (4) | 265,0 | mg |
| (5) | 21 ,0 | mg |
| (6) | 4 ,0 | mg |
| 1 300,0 | mg |
1 Tablette enthält:
Ambroxol
Erythromyc in
Milchzucker pulv.
Maisstärke getr.
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
Ambroxol
Erythromyc in
Milchzucker pulv.
Maisstärke getr.
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
!Herstellung:
.1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung
Ivon 5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog
^Beispiel 1 weiterbehandelt.
j Tablettengewicht: 1 300 mg
j Tablettengewicht: 1 300 mg
Form: 8,5 χ 18 mm oblong.
ORIGINAL INSPECTED
Tablette enthält: Ambroxol
Erythromycin Milchzucker pulv. Maisstärke getr. Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Erythromycin Milchzucker pulv. Maisstärke getr. Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
325,0 mg
| (D | 7,5 | mg |
| (2) | 150,0 | mg |
| (3) | 95,0 | mg |
| (4) | 66,25 | mg |
| (5) | 5,25 | mg |
| (6) | 1,0 | mq |
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von
5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt.
Tablettengewicht: 325 mg Stempeldurchmesser: 10 mm.
Trockengranulat für Tropfen zu 15 mg Ambroxol + 300 mg Erythromycin
pro 1 ml
ml Tropflösung enthält: Ambroxol
Erythromycin-Base A'quivlant j Natriumeitrat Natriumlaurylsulfat
Methylcellulose Saccharin-Natrium
p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz
p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz
| 15,0 | mg |
| 300,0 | mg |
| 30,0 | mg |
| 1,0 | mg |
| 2,0 | mg |
| 1,0 | mg |
| 1,2 | mg |
| 0,3 | mg |
- tr - ή ν j
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Pulveraroma 3,0 mg j
j Silikonentschäumer O,05 mg j
Puderzucker ad 0,4 g j
Herstellung: " ' I
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3. j
40-g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertige ,'
i Tropfsuspension. |
1 ml (=1 Dosis) enthält 15 mg Ambroxol und 300 mg Erythromycin- ;
Base Äquivalent.
Trockengranulat für Saft zu 30 mg Ambroxol + 600 mg Erythromycin pro 5 ml
5 ml enthalten: Ambroxol Erythromycin-Base Äquivalent Natriumeitrat
Hydroxyäthylcellulose Magnesiumaluminiumsilikat Aluminiumoxid Saccharin-Natrium
p-Hydroxy-benzoesäuremethylester-Natriumsalz
p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz
Pulveraroma
S ilikonentschäumer
Puderzucker ad
p-Hydroxy-benzoesäurepropylester-Natriumsalz
Pulveraroma
S ilikonentschäumer
Puderzucker ad
| 30,0 | mg |
| 600,0 | mg |
| 100,0 | mg |
| 15,0 | mg |
| 15,0 | mg |
| 15,0 | mg |
| 4,0 | mg |
| 6,0 | mg |
| 1,5 | mg j |
| 10,0 | mg j |
| 0,15 | I mg ! |
| 2,0 | g |
In Abweichung zu Beispiel 2 wird hier anstelle von Polyvinylpyrrolidon
eine Teilmenge der Hydroxyäthylcellulose zusammen |mit Silikonentschäumer in Wasser gelöst. Ansonsten verläuft die
Herstellung analog Beispiel 2.
|4O g Granulat + 75 ml Wasser ergeben ca. 100 ml gebrauchsfertigen
Saft.
£-ml (= 1 Dosis) enthalten 30 mg Ambroxol und 600 mg Erythromycin-Base
Äquivalent.
| 1 Tablette enthält: | (D | 15,0 | mg |
| Ambroxol | (2) | 750,0 | mg |
| Amoxycillin | (3) | 400,0 | mg |
| Milchzucker | (4) | 305,0 | mg |
| Maisstärke getr. | (5) | 25,0 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | (6) | 5,0 | mq |
| Magne s iumstearat | 1 500,0 | mg | |
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von
5 in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird analog Beijspiel 1 weiterbehandelt.
j Tablettengewicht: 1 500 mg
j Tablettengewicht: 1 500 mg
Form: 8x17 mm oblong.
Claims (7)
1. Synergistisch wirkende Arzneimittelkombination, enthaltend
neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittel ein Antibiotikum bzw. dessen physiologisch
verträgliches Salz und trans-4-£(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-amino/cyclohexanol
bzw. dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz.
2. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennj zeichnet, daß dieses ein für die Bekämpfung bakterieller
Erkrankungen des Respirationtraktes geeignetes Antibiotikum enthält.
3. Arzneimittelkombination gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß dieses als Antibiotikum Erythromycin,
Doxycyclin, Cephalexin, Ampicillin oder Amoxycillin enthält.
4. Arzneimittelkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis eines Antibiotikums
bzw. von dessen Salz 100 - 750 mg beträgt.
;5. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Einzeldosis von trans-4-,/l2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-amino/cyclohexanol
bzw. von dessen physiologisch verträglichem Säureadditionssalz 2 bis 100 mg, vorzugsweise
7,5 bis 75 mg, beträgt.
6. Arzneimittelkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß dieses zur Anwendung am Erwachsenen pro Dosis 75 mg Ambroxol + 100 mg Doxycyclin,
15 - 30 mg Ambroxol + 250 - 500 mg Cephalexin, 15 - 30 rag Ambroxol + 250 - 500 mg Ampicillin, 15 - 30 mg Ambroxol
-Vb-
+ 300 - 600 mg Erythromycin oder 15 - 30 mg Ambroxol +
500 - 750 mg Amoxycillin enthält, für Kinder jedoch 1/4 1/2 der Dosis für Erwachsene.
500 - 750 mg Amoxycillin enthält, für Kinder jedoch 1/4 1/2 der Dosis für Erwachsene.
7. Verwendung der synergistisch wirkenden Arzneimittelkombination gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung von in
fektiösen Atemwegserkrankungen.
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