DE3026053C2

DE3026053C2 - 2-substituierte-4-Thiazolidone

Info

Publication number: DE3026053C2
Application number: DE3026053A
Authority: DE
Inventors: Takao Sayama Saitama Kawasaki; Yoshiaki Nagareyama Chiba Osaka; Tadashi Matsudo Chiba Tsuchiya
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-07-09
Publication date: 1982-07-01
Also published as: GB2055816B; IT8023314A0; DE3026053A1; ES8202545A1; CA1154447A; ES500075A0; FR2468598A1; GB2055816A; ES493649A0; US4540702A; FR2468598B1; US4722932A; IT1131681B; ES8105308A1

Description

157-158 184.5-186 163.5-165 185.5-187.5 wie oben

farblose nadelähnliche Kristalle

farblose mikronadclähnliche Kristalle

farblose nadelähnliche Kristalle

57.38
(57.40)

59.23
(59.17)

55.25
(55.21)

55.24
(55.21)

53.62
(53.80)

55.10
(55.37)

5.33 (5.30)

5.28 (5.30)

5.80 (5.87)

5.50 (5.48)

4.10 (4.06)

4.52 (4.65)

6.71 (6.70)

6.68 (6.70)

6.29 (6.27)

5.82 (5.85)

5.83 (5.85)

6.30 (6.27)

7.15 (7.17)

15.28 (15.32)

15.32 (15.32)

14.40 (14.36)

13.36 (13.40)

14.35 (14.36)

16.32 (16.42)

Fortsetzune

Verbindungen	Fp. (⁰C)	Aussehen	Hlementaranalyse (%)	H	N	S
	(⁰C)		C	4.65 (4.65)	7.20 (7.17)	16.40 (16.42)
2-(4-Hydroxyphenyl)- 4-thiazolidon	248-249.5	farblose Prismen	55.35 (55.37)	3.90 (4.06)	6.10 (6.27)	14.32 (14.36)
2-(2-Carboxyphenyl)- 4-thiazolidon	205-207	farblose mikronadel- ähnliche Kristalle	53.80 (53.80)	5.23 (5.13)	5.45 (5.49)	12.60 (12.56)
2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)- 4-thiazolidon	105-106	blaß-geibe nadel ähnliche Kristalle	51.90 (51.75)	5.87 (5.87)	6.29 (6.27)	14.40 (14.36)
2-(4-Ethoxyphenyl)- 4-thiazolidon	163.5-165	farblose mikronadel- ähnliche Kristalle	59.15 (59.17)	5.47 (5.48)	5.85 (5.85)	13.38 (13.40)
2-(2,3-Dimethoxyphenyl)- 4-thiazolidon	133-134.5	farblose plättchen- förmige Kristalle	55.24 (55.21)	6.38 (6.35)	12.59 (12.60)	7.18 (7.20)
2-(4-Dimethylaminophenyl)- 4-thiazolidon	161-162.5	farblose nadelförmige Kristalle (Methanol)	59.41 (59.43)	5.60 (5.38)	5.18 (5.20)	ii.87 (11.90)
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyi)- 4-thiazolidon	159-160	wie oben	53.53 (53.53

Bemerkungen: Die eingeklammerten Zahlen der Elementaranalyse zeigen die theoretischtn Werte, bezogen aufdie Moickularformel jeder Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jeder der folgenden 2 Methoden (1) und (2) dargestellt werden:

(1) Ein Aldehyd der allgemeinen Formel R_n-Phenylen —CHO, worin R_n die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, wird mk einer ^quimolaren Menge an Thioglycolsäureamid oder Einern kleinen Überschuß davon in einem inerten Lösungsn? .tel, wie Benzol, Toluol oder Xylol umgesetzt Bei der oben erwähnten Reaktion werden (a) bei einer Temperatur von 50 bis 150⁰C, gewöhnlich beim Siedepunkt des Lösungsmittels, die Reaktionspartner für 1 bis 10 Stunden zur Umsetzung gebracht, während das in der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird, oder (b) die Reaktion wird in einer anfänglichen Stufe bei einer verhältnismäßig niederen Temperatur von 10 bis 50⁰C für 1 bis 60 min durchgeführt, vorzugsweise 2 bis 10 min, und dann anschließend für 04 bis 10 h bei 50 bis 150° C. Bei der oben erwähnten Variante (b) wird die Reaktion in zwei aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt nämlich in der ersten Stufe wird eine Zwischenverbindung der folgenden allgemeinen Formel

R_n-Phenylen—CH-S — CH₂CONH₂

OH

gebildet, worin R_rdie gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, und in der zweiten Stufe wird das gesuchte Thiazolidon ohne Bildung irgendwelcher Nebenprodukte durch Zyklisierung der oben erwähnten Zwischenverbindung gebildet Demgemäß kann die erfindungsgemäße Verbindung mit hoher Ausbeute wegen der hohen Bildungsrate der oben erwähnten Zwischenverbindung durch Wahl der Variante (b) gebildet werden, und sie ist industriell im Vergleich zur Variante (a) sehr vorteilhaft. Zur Erläuterung sind nachfolgend die Reaktionsgleichungen der beiden Varianten (a) und (b) angegeben:

Gemäß (a): R_n—Phenylen — CHO+ CH₂—CONH₂

SH

Gemäß (b): R_n-Phenylen —CHO + CH₂-CONH₂

SH
O

R„—Phenylen

R_n—Phenylen

R_n-Phenylen— CH-S — CH₂CONH₂ OH

Da die Bildungsgeschwindigkeit der Zwischenverbindung bei der Variante (b) mit Anstieg der Umsetzungstemperatur vermindert wird, wird außerdem die Temperatur während der Anfangsstufe der Umsetzung vorzugsweise so niedrig wie möglich im oben erwähnten Bereich gehalten.

(2) Als Variante der Methode 1 wird der durch die oben erwähnte allgemeine Formel dargestellte Aldehyd R_n- Phenylen-CHO mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuß an Thioglycolsäure oder einem Ester davon und Ammoniumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt Durch diese Methode wird bei einer Temperatur von 50 bis 150° C über eine Zeitspanne von 1 bis 10 h das gesuchte Thiazolidon erhalten. Da im Verlauf der soeben erwähnten Reaktion häufig ein heftiges Stoßen auftritt wird vorzugsweise ein feingepulvertes anorganischer. Salz, z. B. Magnesiumsulfat, vorher dem Reaktionssystem zugesetzt, um dieses Stoßen zu verhindern.

Es sei nun die Wirkung der Verbindungen auf antipeptische Geschwüre erläutert: Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders starke Wirkung gegen Geschwüre aei geringen akuten und chronischen Toxizitäten aufweisen und praktisch keine Nebenwirkung auf das cardiovaskulare System zeigen und demgemäß mit Vorteil zur Behandlung von Magen- und Duodenalgeschwüren eingesetzt werden können.

Das peptische Geschwür ist ursprünglich der zusammengefallene geschwächte Teil der Magen- oder Darm-Schleimhaut durch Wirkung von agressiven Faktoren, wie Salzsäure und Pepsin im Magensaft und obwohl leichte Fälle von peptischen Geschwüren nach 3 bis 4monatigem Krankenhausaufenthalt und Behandlung heilbar sind, neigen die schweren Fälle dazu, von Blutungen und Perforation begleitet und häufig chronisch zu sein.

Obwohl die Abnormalien im autonomen Nervensystem und der Schleimhautblutstrom durch physischen und psychischen Streß als ätiologische Ursache von peptische η Geschwüren betrachtet werden ist es, da die internen Organe selbst unter der komplexen Kontrolle der Nerven und Hormone stehen, praktisch unmöglich, die Ätiologie des peptischen Geschwürs monistisch zu erklären.

Bisher werden als Mittel zur Behandlung peptischer Geschwüre Natriumhydrogencaruonat, Aluminiumsalze und Magnesiumsalze verabreicht, um die oben erwähnte Salzsäure zu neutralisieren. Diese Medikamente neutralisieren jedoch die Säure nur zeitweilig, vermindern die Schmerzen, bewirken jedoch keine wesentliche Heilung des Geschwürs.

Obwohl verschiedene Medikamente gegen Geschwüre aufgrund der angenommenen Ursachen solcher Geschwüre entwickelt wurden, einschließlich der Medikamente, welche die autonomen Nervenreaktionen unterdrücken, d. h. die sogenannten Anticholin-Mittel der Mittel welche das geschädigte Gewebe wieder herstellen und der Mittel, welche den Blutfluß verbessern, sind diese Mittel noch nicht ausreichend im Hinblick auf ihre Wirksamkeit oder ihre Nebenwirkungen.

So wird z. B. Carbenoxolonnatrium, das zur Zeit als Heilmittel gegen gastrische Geschwüre im Handel ist, in breitem Umfang aufgrund des ausgezeichneten beschleunigten Fffektes auf die Geschwürheilung eingesetzt, jedoch hat die Substanz eine Aldosteron ähnliche Nebenwirkung und h wirkt Hypertension und Schwächung der Muskelfunktion, wenn sie dauernd genommen wird. Auch die oben erwähnten Anticholin-Mittel haben schwere Nebenwirkungen, indem sie das parasympathetische Nervensystem blockieren, was Symptone wie Mydriasis und Durst hervorruft, und es wurde berichtet, daß ihre Wirkung zur Beschleunigung der Ulcusheilung gering ist

Da es allgemein eine lange Zeit dauert um peptische Geschwüre zu heilen, gibt es viele Fälle, wo die

ίο Verabreichung eines Heilmittels gegen peptische Geschwüre für lange Zeit, im Durchschnitt 100 bis 150 Tage, fortgesetzt werden muß, und demgemäß ist es notwendig, daß solche HeiJmittel sowohl hochgradig sicher als auch bei der Heilung hochgradig wirksam sind.

Ein wichtiges Problem bei der Entwicklung von neuen Mitteln gegen peptische Geschwüre ist das Prüfsystem für die zu untersuchenden Heilmittel. Bisher wurde die Bewertung der zu untersuchenden Heilmittel gegen peptische Geschwüre auf der Basis ihres prophylakti-

sehen Effekts gegen ein akutes peptisches Geschwür, wie Shay's Ulcus und peptische Geschwüre aufgrund von Aspirin oder Indomethacin durchgeführt.

Es ist jedoch nicht genügend geklärt, in welchem Ausmaß das Ergebnis der Prüfung an solchen Modellen von peptischen Geschwüren die Heilwirkung beim menschlichen peptischen Geschwür wiederspiegelt

bnter Berücksichtigung dieser Situation wurden die oben erwähnten Prüfmethoden noch ergänzt durch die Bewertung der Wirkung der Beschleunigung der

jo Heilung von peptischen Geschwüren durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, im Vergleich mit einem im Handel erhältlichen Heilmittel, an Ratten, bei welchen peptische Duodenalgeschwüre aufgrund von Essigsäure (siehe Okabe, 1971) künstlich

hervorgerufen war, was als die engste Ähnlichkeit zum menschlichen peptischen Geschwür betrachtet wird.

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegen peptische Geschwüre

Nach der herkömmlichen Methode der Bewertung, z. B. der Prüfung an Ratten mit Pylorusligatur gemäß -Shay et al (1945) zeigten die vorliegenden Verbindungen eine Rate der Unterdrückung des Auftretens von peptischem Geschwür von 70 bis 90% bei intraperitonealer Verabreichung von 100 mg/kg, während das im Handel erhältliche Heilmittel Gcfarnat nur eine Unterdrückungsrate von etwa 1% bei der gleichen Dosis zeigte.

Überdies wurde bei der obigen Prüfmethode unter

so Verwendung von Ratten mit künstlich durch Essigsäure hervorgerufenen peptischen Geschwüren, was dem menschlichen peptischen Geschür am nächsten kommen soll (Okabe 1971) eine Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, ausgedrückt durch die Heilungsrate,

5j von 60 bis 90% bei einer Dosis von 100 mg/kg festgestellt, während das schon erwähnte Gefarnate eine Heilungsrate von nur 23% bei Her gleichen Dosis zeigte.

Die oben erwähnte Bewertung gemäß der Methode der Anwendurj an Ratten, bei denen künstlich durch Essigsäure peptischer Ulcus induziert ist, ist später im Beispiel 6 erläutert.

Es sei erwähnt, daß die oben erwähn'e experimentelle Art der künstlichen Hervorrufung von peptischem Ulcus bei Ratten international hoch eingeschätzt wird, da der so gebilduis Ulcus in der Natur kaum heilbar ist und histopathologische Veränderungen im Bereich des Ulcus erfolgen, die sehr stark denen des menschlichen

chronischen peplischen Ulcus ähneln. Demgemäß wird diese Methode zur Bewertung von zu untersuchenden Heilmitteln gegen peptische Geschwüre im Vergleich zur Methode der Bildung von Ulcus durch Cauterisierung (Skoryna. 1958) und der Methode der Hervorrufung von Ulcus durch Verabreichung von Cortison an das eingeklemmte Organ (Umehara. 1965) höher bewertet.

Außerdem /eigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene Wirkung gegenüber im Handel befindlichen Heilmitteln bei der Bewertung nach den bisher in breitem Umfang angewandten wirksamen Methoden zur klinischen Prüfung von /u untersuchen den Heilmitteln, wie der Methode der Induzierung von Ulcus durch Streß und der Methode der Induzierung von Ulcus durch Aspirin.

Die Heilwirkung der vorliegenden Verbindungen ist im Versuchsbericht gezeigt.

Um weiter die Brauchbarkeit der erfindungsgemäUen VerL'iiiuutigcii ·ιί> h\-ii"niiei /u /eigen sriu iiiisciiiie-Benri die Ergebnisse der subaktitcn Toxizität. durchgeführt an Versuchstieren.gezeigt:

Sub akute Toxizitäts- Prüfung

Versuchstiere:

Beide Geschlechter win 0 Wochen alten Sprague-Dowles-Ratten. jeweils im Gewicht von IIO bis 1 50 g.

Tierhaltung:

leweils 5 männliche und 5 weibliche Tiere (die eine Gruppe bildeten) wurden in einem Drahtnetzkäfig bei einer Raumtemperatur um 22 bis 24 ( und einer relativen feuchtigkeit von 60 bis 70"O i Monate bei Diät und Wasser ad lib gehalten.

Verabreichung der Verbindungen:

I eingepulvert es 2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon. als repräsentativ für die vorliegenden Verbindungen, wurde mit der Diät (pulvrig) in einer Menge ion 0.4 Gew.-'¹O gemischt und ad lib 3 Monate verabreicht. Die mittlere Aufnahme der vorliegenden Verbindung betrug 400 mg/kg pro Tag.

Bestimmungen:

Die Aufnahme der Diät erfolgte einmal jeden zweiten Tae. das Körpergewicht wurde einmal pro Woche gemessen und die Unnanalyse auf Zucker. Protein. pH und verdecktes Bluten erfolgte einmal im Monat. Nach 3monatiger Tierhaltung wurde das Blut untersucht und die Tiere wurden getötet und autopsiert um Abnormalitäten zu untersuchen. Die Organe wurden mit Formaldehyd fixiert und dann in Paraffin eingebettet, um Gewebeschnitte herzustellen, die mit Hämaioxylin-Eosin zur mikroskopischen Prüfung angefärbt wurden.

Die Ergebnisse der sub akuten Toxizitäts-Prüfung waren wie folgt:

Aufnahme der Diät:

Nicht abnormal, kein Unterschied zur Kontrollgruppe zu beobachten.

Zunahme an Körpergewicht:

Nicht abnormal, kein Unterschied zur Kontrollgruppe zu beobachten.

Mortalität:
wie oben

Ergebnisse der Blutuntersuchung:
wie oben

ßefund bei Autopsie und histologischer Untersuchung: wie oben

Außerdem wurden gemäß den Ergebnissen der Prüfung auf akute Toxizität Untersuchungen unter Verwendung von Ratten und Mäusen als Versuchstiere durchgeführt, wobei sich zeigte, daß die LD50 p.o. größer als 5 g/kg bei Ratten und Mäusen und die I .Dw i.V. ,größer als 1,5 g/kg bei Ratten und Mäusen war.

Wie schon erwähnt besitzt die erfindungsgemäße Verbindung außerordentlich große Sicherheit und demgemäß dürfte sie auch sicher beim Menschen als Meilmittel gegen peptische Geschwüre anwendbar sein. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen farblos und geschmacklos sind oder nur geringen bitteren Geschmack haben und ihre Stabilität a.ißerordnetlich hoch ist ohne Änderung nach offener Lagerung bei Zimmertemperatur dürfte die Brauchbarkeit als Heilmittel gegen peptische Geschwüre bemerkenswert sein.

Die eniriuiitigsgeiiiäöen Verbindungen sind ais pharmazeutisches Präparat mit einem medizinisch brauchbaren Träger und gegebenenfalls üblichen Uilfsstoffen anwendbar. Art und Form der pharmazeutischen Präparate, die eine rrfindungsgemiißc Verbin dung enthalten, können Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten. Dragees, Pillen. Kapseln. Pulver, Granulate. Lutschtabletten, flüssige Präparate, Suppositorien oder Injektionslosungen sein.

Als Trat.;·· können beispielsweise Lactose. Saccharose. Sorbit. Mannit. Kartoffelstärke. Maisstärke. Amylopektin, verschiedene andere Starken. Zellulosederivate, z. B. Carboxymethjlzellulose. Mcihylzellulose. Gelatine. Magnesiumstcarat. Kalziiimstearat. Polyvinylalkohol. Polyäthylenglykol. Wachs, Gummiarabikum. Talkum. Titandioxid, pflanzliche öle, we Olivenöl. Lrdnußöl und Sesamöl. Paraffinöl. neutrale Fettbasen. Äthanol, wäßrige physiologische Kochsalzlösung, sterilisiertes Wasser. Glycerin, übliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls mit Färbemitteln. Geschmacksverbesserern. Verdickungs mitteln. Stabilisatoren, isotonischen Mitteln und Pufferlösungen genannt werden, wie dies auf diesem Fachgebiet üblich ist.

Der Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung in den oben erwähnten medizinischen Präparaten beträgt 0.1 bis 9OGew.-°/o des Gesamtpräparates, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% des Präparats.

Die klinische Dosierung einer der er'indungsgemäßen Verbindungen beträgt 60 bis 6(XX) mg pro 60 kg Körpergewicht pro Tag. vorzugsweise 600 bis 3000 mg pro 60 kg Körpergewicht, und die tägliche Menge wird gewöhnlich nach Aufteilen in 3 gleiche Teile verabreicht, d. h. 3mal am Tag. Die Verabreichungsroute kann oral oder durch Injektion sein. Bei Langzeitbehandlung ist jedoch die orale Verabreichung bevorzugt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

2-(2-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon
Formel:

NH-C = O

der folgenden

OCH₃

CH,

Ein Gemisch von 13,6 g (0,1 mol) c-Anisaldehyd. 9.1 g (0,1 mol) Thioglycolsäureamid und 1 iK) ml Benzol wurde

3 min unter Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur von 45°C gerührt. Dann wurde das Erwärmen abgebrochen und das Rühren fortgesetzt bis die Temperatur vies Gemisches auf Zimmertemperatur gefallen war. Nach weiterem 2stündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter Rückfluß 2 h lang erhitzt. Nach Abkühlen des G'.-iiisches auf Zimmertemperatur wurden die abgeschitdenen Kristalle abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es ergaben sich 19,4 g farblose mikronadelförmige Kristalle. Ausbeute 93%, Fp. ><174 bis l75^aC. Die Elementaranalyse (gefunden und berechnet) für CioHiiNOjS ist in Tabelle I angegeben.

Beispiel 2

2-(4-Eth<ixyphenyl)-4-thiazolidon der folgenden Formel

CMLO

NII-C=O

S CH,

Ein Gemisch von 15,0 g (0.1 mol) p-Ethoxybenzaldehyd, 1! ,0 g (0,12 mol) Thioglycolsäiire und 5,8 g (0,6 mol) Ammoniumcarbonat 200 ml Benzol wurde auf eine Temperatur von 80'C unter Rückfluß 5 h lang erhitzt, während das abdestillierende Wasser dur ti eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde.

Nach Abfiltern des noch heißen Reaktionsgemisches und Behandlung mit Aktivkohle wurde das so behandelte Gemisch auf 100 ml eingeengt und zur Abtrennung von Kristallen abgekühlt.

Durch Umkristallisieren der Kristalle aus Benzol wurden farblose mikronadelähnliche Kristalle in einer Menge von 11,6g erhalten, was einer Ausbeute von 52% entspricht. Fp.= 163.5 his 165⁵C. Die Elementaranalyse tür Ci ι H13NO2S ist in Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 3
2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon der Formel

NH-C = O

CH₃O OCH₃

Ein Gemisch von 16,6 g (0,1 mol) von 23-Dimethoxybenzaldehyd, 11,0g (0,12 mol) Thioglycolsäure, 5,8 g (0,6 moi) Ammoniumcarbonat, 7 g Magnesiumsulfat und 200 ml Benzol wurde unter Rückfluß 7 h erhitzt, und das noch heiße Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat zur Abtrennung der Kristalle auf Zimmertemperatur abgekühlt

Nach Abfiltrieren der Kristalle und Umkristallisieren aus Benzol wurden plättchenförmige farblose Kristalle in einer Menge von 18,8 g, Fp. = 133 bis 134,5⁵C erhalten, was 79% Ausbeute entspricht Die Elementaranalyse für C11H13NO3S ist in Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 4
2-(3,4,5-Trimethoxyphenvl)-5-thiazolidon der Formel

CH₁O

(a) 3.4,5-Trimethoxybenzaldehyd (12.5 g) und Thioglycolsäureamid (6,4 g) wurden /u 150 ml Benzol gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 h erhitzt und dann mit Aktivkohle behandelt. Das so behandelte Gemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus heißem Benzol umkristallisiert, was farblose, nadeiförmige Kristalle in einer Menge von 13.5 g, entsprechend 79% Ausbeute, vom Fp.= 134 his 159,7^cCergab.

(b) Ein Gemisch von 12.5 g 3,4.5-Trimethoxybenzalde hyd, 6,5 g Thioglycolsäure, 4 g Ammoniumcarbonat und 150 ml Benzol wurde unter einem Rückflußkühler auf eine Temperatur von 8O⁰C 5 h lang erwärmt, während das abdestillierende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Während des Erhitzens erfolgte Stoßen. Uas Reaktionsgemisch wurde noch heiß abfiltriert und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat eingeengt, um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus heißem Benzol umkristallisiert, was 9.6 g farblose, nadeiförmige Kristalle, entsprechend einer Ausbeute von 54%, vom Fp. = 159 bis l60⁼Cergab.

(c) Ein Gemisch von 12.5 g 3,4.5-Trimethoxybenzaldehyd, 6.5 g Thioglycolsäure, 4 g Ammoniumcarbonat, 5 g Magnesiumsulfat und 150 ml Benzol wurde 5 h auf 80°C unter einem Rückflußkühler erhitzt, während das abdestillierende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat zur Abscheidung von Kristallen eingeengt. Durch Umkristallisieren der so abgeschiedenen Kristalle aus heißem Benzol ergaben sich 14,6 g Produkt in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, was einer Ausbeute von 85% entspricht.

Wirksamkeit der Verbindungen bei peptischen Geschwüren

A. Wirksamkeit einer Verbindung gegen peptischen Ulcus, der künstlich durch Ligatur des Pylorus

bei Ratten gebildet ist

Jede Ratte einer Gruppe von 10 männlichen Tieren vom Gewicht 180 bis 200 g wurde nach 48stündigem Fasten einer Ligatur an ihrem pylorischen Teil unter Anästhesie durch Äther nach der Methode von Shay et al (Gastroenterology, Vol. 5, 43, 1945) unterworfen. Gerade nach der Ligatur wurde jede der vorliegenden Verbindungen, suspendiert in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung, in die Abdominalhöhlung jeder Ratte in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht injiziert Die Kontrollgruppe erhielt nur eine wäßrige Kochsalzlösung injiziert Nachdem die Ratten ohne Aufnahme von Wasser 15 h weitergefastet hatten wurden sie durch Äther getötet und ihre Mägen zur mikroskopischen Prüfung bei der Autopsie entfernt Es wurden die Dimensionen (Länge und Horizontaiabmes-

sung) des so gebildeten peptischen Ulcus bestimmt und durch das Produkt (mm²) ausgedrückt und die Totalsumme der Produkte wurde als Ulcuskoeffizient wiedergegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle gezeigt. Die Unterdrückongsrate des peptischen Ulcus (%) ist 12

ausgedrückt durch das Verhältnis des Unterschieds zwischen Koeffizienten des peptischen Ulcus der Kontrollgruppe und dem Koeffizienten des peptischen Ulcus der behandelten Gruppe zum Koeffizienten des peptischen Ulcus der Kontrollgruppe mal 100.

Tabelle 2: Koeffizient dos peplischen Ulcus und liciliingsrate von peptischem Ulcus durch erfindungsgcmälJc Verbindungen

Dosierung: 100 mg/kg/Tag

Verbindung

2-(2-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-(3-Mcthoxyphenvl)-4-thia/olidon 2-(4-Mcthoxyphenyl)-4-ihiazolidon 2-(2-l'thoxyphenyD-4-lhia/olidon 2-(2.3-Dimethoxy phenyl )-4-thia/olidon 2-(2.5-DimcihoxyphL'iiyl)-4-thiazolidon 2-(4-Dimethylaminophenvl)-4-thiazolidon 2-(4-Ilydroxypheny|)-4-lhiazolidon 2-(2-r'arboxyphenyl)-Κη-.-ΙΠ/icni tics i
'Icui Inini'l

7.6 SS ¹M 10.5 S') S.

2-(3.4-Dimcthoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-(3.5-Dimethoxy4-hydrox> phenyl I-4-thiazolidon 2-(3.4.5-Trimcthoxyphenyl)-4-thiazolidon

Gefarnat (siehe Fußnote) 37.4

Rontrolle 42.0

(iefarnat: 3.7-nimethyl-2.6-octadienyl-5.').13-trimcth>l-4.S.I2-lclradccatrienciat

I nlerilruckiingsnite \on poplisihom I kus Il

68.1 S 1.9 82.9 79.0 75.0 78.8 79 8 91.9 81.9

85.8 10.9

Tabelle 3: KoefTizient des peptischen Ulcus und Heilungsrate von peptischem Ulcus durch erfindungsgemäße Verbindungen

Dosierung: 100 mg/kg/Tag

Verbindung

Koeflizient des peptischen L'lcus ι mm-)	L'nterdrückungsrate von peptischem Ulcus (M
1.5	80.0
2.0	73.3
3.1	58.7
1.8	76.0
1.3	82.7
2.6	65.3
2.4	88.0

2-(2-Methoxyphenyl)-4-thiazolJdon 2-(3-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-(4-Methoxyphenyl)-4-thiazoIidon 2-(2-Ethoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-{2,3-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-(2^-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon 2-{4-Dimethylaminophenyl)-4-thiazolidon

\orhinilunt!

2-I4-I lydroxyphcnyD-

4-thiazolidon

2-(2-CarboxyphcnyD-

4-thiazolidon

2-(3,4-l)imcthoxyphenyl)-

4-thiazolidon

2-(3.5-nirnetlio\y-4-h,wl ro xy phenyl )-

4-thui/olidon

2-(3.4.5-'I'rinictli()xyphi:nyD-

4-thiii/oluli.i'i

(ielarnal (siehe liil.tnote)

Kontrolle

I kus (null')

ics (VptlSCllLMl

I Intordriickunysnilc \oii
pcptischcm I Ileus ("..(

74.7
60.0
80.0

88.0

82.1

22.7

"-I liniclh>l-^.fi-o

>I-5

rimeth>I-4.S.1.1-l

R. Wirkun - der vorliegenden Verbindung auf den durch Essigsäure künstlich induzierten peptischen Lllcus

Nach der Methode von Okabe et al (Amer. ]. Dig. Dis.. Vol. 16, 277, 1971) wurden männliche Ratten vom Gewicht 240 bis 260 g in einer Gruppe von 15 Tieren jeweils einer Laparotomie unter Ätheranästhesie unterworfen und ein kreisförmige" Metallrahmen wurde auf einen Teil der Serosa in einem Abstand von 5 bis 7 mm vom duodenalen Pylorus aufgebracht und 0,06 ml F.isessig wurden in den kreisförmigen Teil des Rahmens gegossen. Nach 30 see wurden die Essigsäure und auch der Rahmen entfernt. Jede der vorliegenden Verbindungen, suspendiert in wäßriger 0,5%iger CMC-Lösung, wurden der Ratte oral vom dritten Tag nach der Operation 3mal täglich für 10 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei die Ratten der Kontrollgruppe nur die 0,5%ige wäßrige CMC (Carboxymethylzellulose)-Lösung erhielten. Nach Beendigung der Verabreichung wurden die Ratten durch Äther getötet und ihr Duodenum bei der Autopsie zur mikroskopischen Prüfung entfernt. Die Länge und Breite des so gebildeten Ulcus wurden wie schon erwähnt bestimmt.

das Produkt der Längen, ausgedrückt in mm², wurde als Koeffizient des peptischen Ulcus aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Heilungsrate von peptischem Ulcus bei diesem Beispiel ist in der gleichen Weise berechnet wie die Unterdrückungsrate des peptischen Ulcus in A.

Herstellung von medizinischen Präparaten.

die eine erfindungsgemäUe Verbindung

als Aktivsiibstanz enthalten

Herstellung eines Granulatpräparats
zur oralen Verabreichung

Zu 200;: fein pulverisierter Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wurden 800 g Maisstärke gemischt, und 80 ml Wasser, enthaltend 3 g gelöste Natn mcarboxymethylzellulose, wurden dem Gemisch zugesetzt. Das gesamte Gemisch wurde gut geknetet und durch einen Pellei sierextruder zu Granularform extrudiert. Das geformte Gemisch wurde bei einer Temperatur von 60 bis 80⁰C getrocknet und gesiebt, um ein Granulatpräparat zu erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-substituierte-4-Thiazolidone der allgemeinen Formel (1)

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch folgende allgemeine Formel dargestellt:

worin R_n die 3,4-Methylendioxygruppe ist oder worin R Methoxygnippen, Eloxygruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder Dimethylaminogruppen und π eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei jedoch wenn η 2 oder 3 bedeutet, R eine Methoxygruppe und/oder Hydroxylgruppe darstellt, wobei jedoch die Anzahl der Hydroxylgruppen die Zahl 1 nicht überschreitet

2. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten-4-Thiazolidonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Forme!

CHO

worin R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder mit Thioglycolsäureamid oder mit Thioglycolsäure oder dessen Ester mit einem niederen Alkohol und Ammoniumcarbonat umgesetzt wird.

ίο worin R_n die 3,4-Methylendioxygruppe ist oder worin R Methoxy, Ethoxy, Hydroxyl, Carboxyl oder Dimethylamino und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei jedoch falls π 2 oder 3 darstellt, R Methoxy und/oder Hydroxy bedeutet, jedoch die Anzahl der Hydroxyl-

15 gruppen die Zahl 1 nie übersteigt

2-substituierte-4-Thiazolidone der obigen Formel (1) eignen sich ausgezeichnet zur Behandlung von peptischen Geschwüren (Magen- und Duodem igeschüren) und sind auch pharmakologisch sichere Verbindungen.

20 Zu erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die folgenden Verbindungen:

2-(2-Methoxyphenyl}-4-thiazolidon,

2-(3-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon, 25 2-(4-Metnoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(2-Ethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3-Ethoxyphenyl)-4-thiazoIidon, 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-thiazolidon,

2-(23-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 30 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-thiazolidon,

2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-4-thiazolidon, 35 2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(4-Dimethylaminophenyl)-4-thiazolidon, 2-(2-Carboxyphenyl)-4-thiazolidon,2-(4-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidon und

2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-thiazolidon.

Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte-4-Thiazolidone.

Die Schmelzpunkte, das Aussehen und die elementaranalytischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt

Tabelle I: Erfindungsgemäße Verbindungen

Verbindungen

Fp. (⁰C) (⁰C) Aussehen

Elemcntaranalyse (%) C H

2-(2-Methoxyphenyl)-4-tiiiazolidon

2-(4-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon

2-(2-Ethoxyphenyl)-4-thiazolidon

2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon

2-(3,4-Dimethoxyphenyl )-4-thiazolidon

2-(3,4-Methylenedioxyphenyl)-4-thiazolidon

2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidon

174-175 128 5-129.5 wie oben

farblose mikronade:-
ähnliche Kristalle

farblose Prismen

142-143