DE2931295C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen,
das heißt (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen,
der allgemeinen Formel
worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, und deren Säureadditionssalzen sowie Zwischenprodukte
zu deren Herstellung darstellende neue
optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als
Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen blutgefäßerweiternd
wirkenden Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern
verwendet werden. Die erfindungsgemäß
hergestellten optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-
alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I können
nämlich durch Oxydation mit Alkalibichromaten nach dem
in der ungarischen Patentschrift 1 78 701
beschriebenen Verfahren leicht in die entsprechenden
racemischen Hexahydroindolochinolinzinderivate überführt
werden, welche bekanntlich vorteilhafte Ausgangsstoffe
zur Herstellung der erwähnten wertvollen blutgefäßerweiternden
beziehungsweise blutdrucksenkenden Vincaminsäure-
und Apovincaminsäureester sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der
allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Bekannt sind
die entsprechenden optisch linksdrehenden Verbindungen,
das heißt die (-)-1α-Äthyl-1β-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
und die entsprechenden Racemate (vgl. die französischen
Patentschriften 21 85 624 und 23 15 273).
In der obigen allgemeinen Formel I kann der Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für den R₁ steht, geradkettig
oder verzweigt, und zwar ein Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-
-Butylrest, sein.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegenes
Verfahren zur Herstellung der 1-Äthyl-1-(2′-alkoxy
carbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I aus bisher
unverwertbaren Nebenprodukten der Herstellung von Vincaminsäure-
und Apovincaminsäureestern beziehungsweise
sonstigen bisher unverwertbaren Verbindungen sowie neue
Zwischenprodukte zu dessen Durchführung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß Patentanspruch 1
und die im Schrifttum bisher nicht beschriebenen
neuen Zwischenprodukte optisch linksdrehende
15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane der allgemeinen Formel IV
gelöst.
Als Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die
in den im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten
optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-
äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen
der allgemeinen Formel II R₂ steht, können die oben bezüglich
R₁ genannten geradkettigen und verzweigten Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Das als Ausgangsverbindung verwendbare optisch rechtsdrehende
1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der
allgemeinen Formel II, bei welchem R₂ für einen Methylrest
steht, das heißt das (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-
2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizin, ist ein Nebenprodukt der Herstellung
von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern (vergleiche
zum Beispiel die ungarische Patentschrift 1 63 143), welches
bisher nicht verwertet werden konnte. Bei der Herstellung
von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern nach dem genannten
Verfahren konnte nämlich nur das linksdrehende
1α-Äthyl-12baH-derivat (-)-1α-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-
2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizin verwendet werden, die entsprechende
rechtsdrehende Antipode der allgemeinen Formel II, nämlich
des (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, blieb
dagegen unverwertet. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht
also die Verwertung dieses bisher nicht verwertbaren Nebenproduktes
zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen.
So liegt die große technische und wirtschaftliche
Bedeutung der Erfindung zu einem großen Teil darin, daß
sie die Verwertung dieses bisher unbrauchbaren Nebenproduktes
des erwähnten Herstellungsverfahren in einem anderen ebenfalls
zur Herstellung von therapeutisch wertvollen
Verbindungen dienenden Verfahren ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus folgenden Gründen
überraschend: Wie bereits erwähnt können die optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-
äthyl]1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel II nicht zu Vincaminsäureestern und
Apovincaminsäureestern weiter umgesetzt werden. Daher wurde
es versucht, sie zu racemisieren und so zu den Vincaminsäureestern
und Apovincaminsäureestern zu gelangen. Dies
gelang jedoch nicht, da die 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-
2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II
3 Asymmetriezentren (eines am durch einen dicken Strich mit
dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom, eines am durch
einen dicken Strich mit einem Wasserstoffatom verbundenen
Kohlenstoffatom und eines am mit der Hydroxygruppe in der
Seitenkette verbundenen Kohlenstoffatom) haben. Es wurde nun
überraschenderweise festgestellt, daß die optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der
allgemeinen Formel II in die optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen
Formel I mit nur 2 Asymmetriezentren (einem am durch einen
dicken Strich mit dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom
und einem am durch einen dicken Strich mit einem Wasserstoffatom
verbundenen Kohlenstoffatom) überführt werden
können, welch letztere glatt racemisierbar und so zu den
Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern umgesetzt
werden können. Dazu müssen aber erst zunächst das optisch
linksdrehende 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III
und die optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane
der allgemeinen Formel IV, welche 3 Asymmetriezentren
haben, und über diese das optisch linksdrehende
14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V mit 2 Asymmetriezentren
hergestellt werden, um zu den optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen
Formel I zu gelangen, da eine direkte Hydrierung der
optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-
2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II nicht
zum Erfolg führt. Hinzu kommt, daß die Stufe der
Halogenierung des optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-
homoeburnanes der Formel III zu den optisch linksdrehenden
15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnanen der allgemeinen Formel IV
chemisch eigenartig ist, da bisher weder das optisch linksdrehende
15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III,
noch irgendein entsprechendes Isomer oder Racemat oder eine
strukturell verwandete Verbindung halogeniert wurde, wobei
nicht nur die optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-
homoeburnane der allgemeinen Formel IV, sondern sämtliche
Isomere und Racemate derselben neu sind, es sich also um
eine neue Reaktion handelt.
Das Cyclisieren des als Ausgangsverbindung verwendeten
optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-
(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizines der allgemeinen Formel II zum optisch
linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel III
kann zweckmäßig mittels der in der bereits oben genannten
Veröffentlichung in Tetrahedron 33 [1977], 1803 für die
optisch linksdrehende Verbindung (-)-1a-Äthyl-1β-
[2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bα-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizin beschriebenen Verfahrensweise
durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-[2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-
äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines
der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einem basischen
Stoff durchgeführt. Insbesondere wird als basischer Stoff
ein Alkalimetallalkoholat verwendet. Das Alkalimetall im
Alkalimetallalkholat kann vorteilhaft Lithium, Kalium
oder Natrium sein, während sich der Alkoholatteil von einem
primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol,
n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol oder
tert.-Butanol, ableiten kann. Ganz besonders bevorzugt wird
zu diesem Zweck Kaliumtert.-butylat verwendet.
Das genannte Cyclisieren kann in einem in bezug auf die
Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen
zum Beispiel, gegebenenfalls substituierte, aliphatische
oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie ferner aliphatische
oder aromatische Ketone in Betracht. Vorteilhaft kann
als Reaktionsmedium zum Beispiel ein Gemisch von Toluol
und Acetophenon verwendet werden.
Die Cyclisierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter
Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen
ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in 3 bis 7
Stunden, beendet.
Das nach der Cyclisierungsumsetzung erhaltene optisch
linksdrehende 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der
Formel III ist ein Gemisch von 15-Epimeren. Es ist nicht
notwendig, diese Epimere voneinander zu trennen, da die
nächste Reaktionsstufe zweckmäßig mit diesem Epimerengemisch
durchgeführt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte
Trennung der Epimere voneinander kann durch präparative
Dünnschichtchromatographie erfolgen. Zum Halogenieren
des optischen linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnanes
der Formel III zum optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-
homoeburnan der allgemeinen Formel IV werden ganz besonders
bevorzugt Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphortribromid
verwendet.
Zur Halogenierungsumsetzung kann als Lösungsmittel ein
in bezug auf die Reaktion inertes organisches Lösungsmittel,
vorteilhaft ein, gegebenenfalls, insbesondere durch Chlor,
substituierter, aromatischer Kohlenwasserstoff, verwendet
werden. Als besonders vorteilhaft hat sich Chlorbenzol
erwiesen.
Die Halogenierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter
Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen
ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in etwa 1 bis
5 Stunden beendet.
Das so erhaltene neue optisch linksdrehende
15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen Formel IV
ist ebenfalls ein Gemisch der 15-epimeren Formen. Diese
Epimere müssen auch bei dieser Reaktionsstufe nicht voneinander
getrennt werden, da das Asymmetriezentrum in der
15-Stellung in der nächsten Reaktionsstufe sowieso
beseitigt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte Trennung
der Epimere voneinander kann durch präparative Dünnschichtchromatographie
erfolgen, da sie verschiedene Rf-Werte
zeigen.
Das reduktive Dehalogenieren des so erhaltenen neuen
optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-homoevurnanes
der allgemeinen Formel IV zum optisch linksdrehenden
14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V kann mit Hilfe von
chemischen Reduktionsmitteln oder von katalytisch aktiviertem
Wasserstoff durchgeführt werden, wobei die letztere
Alternative bevorzugt ist.
Als chemische Reduktionsmittel können zum Beispiel
Tri-(n-butyl)-zinnhydrin oder Zink in Essigsäure eingesetzt
werden.
Zum reduktiven Dehalogenieren mit katalytisch aktiviertem
Wasserstoff können die üblichen Hydrierungskatalysatoren,
zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom,
Zink, Molybdän oder Wolfram oder auch Oxyde oder Sulfide
von solchen Metallen, verwendet werden. Auf die Oberfläche
von Trägern aufgebrachte Katalysatoren können ebenfalls
verwendet werden; als Träger können zum Beispiel Kohle,
insbesondere Aktivkohle, und ferner Siliciumdioxyd,
Aluminiumoxyd, Erdalkalimetallsulfate und Erdalkalimetallcarbonate
eingesetzt werden. Meistens werden zu diesem Zweck
Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel verwendet, wobei
das erstere besonders bevorzugt ist, in gegebenen Fällen
wird jedoch die Wahl des zu verwendenden Katalysators
durch die Eigenschaften der zu hydrierenden Verbindung und
durch die Reaktionsbedingungen bestimmt.
Die katalytische Hydrierung kann in einem in bezug auf
die Reaktion inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser
oder Alkohol, oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln
durchgeführt werden. Beispielsweise bei Verwendung
von Platinoxyd als Katalysator ist es vorteilhaft, in einem
neutralen oder sauren Medium zu arbeiten, während bei der
Verwendung von Raney-Nickel neutrale oder alkalische Medien
bevorzugt sind. Die Reaktionstemperatur der katalytischen
Hydrierung sowie der Druck und die Reaktionsdauer können
in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen innerhalb weiter
Grenzen variiert werden; vorteilhaft wird die katalytische
Hydrierung bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff durchgeführt.
Dasselbe optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan
der Formel V wird auch dann erhalten, wenn das optisch
linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen
Formel IV zuerst in die beiden Epimere gespalten
und dann das reduktive Dehalogenieren getrennt an den
einzelnen Epimeren durchgeführt wird.
Bei der Umsetzung zur Aufspaltung des E-Ringes des
optisch
linksdrehenden 14-Oxo-E-homoeburnanes der Formel V
mit einem Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel
R₁ - O - M richtet sich im letzteren im Einzelfall die
Wahl der Bedeutung von R₁ danach, welcher Alkylrest im
Produkt gewünscht wird, und M steht insbesondere für ein
Lithium-, Kalium- oder Natriumatom. Als Lösungsmittel
kann ein
Alkohol der allgemeinen Formel R₁ - OH, worin R₁ die oben
angegebene Bedeutung hat, oder gegebenenfalls ein Gemisch
eines solchen Alkoholes mit einem in bezug auf die Reaktion
inerten anderen Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele
für Alkohole der allgemeinen Formel R₁ - OH sind Methanol,
Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol
und tert.-Butanol. Als Beispiele für die in bezug auf die
Reaktion inerten anderen Lösungsmitteln seien, gegebenenfalls
durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte
aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, genannt.
Vorteilhaft wird in der Weise vorgegangen, daß das
optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V
im Alkohol der allgemeinen Formel R₁ - OH oder in einem
Gemisch desselben mit einem inerten anderen organischen Lösungsmittel
suspendiert und diese Suspension mit einer bereits
vorher hergestellten Lösung des Alkalimetalles im Alkohol
der allgemeinen Formel R₁ - OH, aus welcher das Alkalimetallalkoholat
der allgemeinen Formel R₁ - O - M sich gebildet hatte,
versetzt wird.
Diese Reaktion geht bei der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches mit nahezu augenblicklicher Geschwindigkeit
vor sich, sie kann aber auch unter anderen Umständen
innerhalb 10 Minuten bis 2 Stunden beendet sein.
Nach der Beendigung der Reaktion scheidet sich das als
Reaktionsprodukt erhaltene optisch rechtsdrehende
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel I
in Form eines Öles aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieses
ölige Produkt kann mit Hilfe von in der organischen Chemie
üblichen nach seiner Löslichkeit gewählten Lösungsmitteln
in die kristalline Form gebracht werden.
Die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2′-alkoxy-
carbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel I werden nach der oben beschriebenen
Verfahrensweise in Form von freien Basen erhalten.
Diese Basen können durch Umsetzen mit anorganischen
oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt
werden. Die Säureadditionssalze der 1-Äthyl-1-
(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I sind im
allgemeinen gut identifizierbare feste kristalline Stoffe.
Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel,
zweckmäßig einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel
Methanol, durchgeführt werden, und zwar in der Weise,
daß die Base im Lösungsmittel gelöst wird, dann die Lösung
mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach
sauren pH-Wertes versetzt wird und schließlich das aus
dem Reaktionsgemisch ausgeschiedene Salz isoliert wird.
Vorteilhaft kann als Säure eine Halogenwasserstoffsäure
verwendet werden, organische Carbonsäuren sind aber
für diesen Zweck ebenfalls geeignet.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels
näher erläutert.
Es wurden 5,00 g (14,0 Millimol) (+)-1β-Äthyl-1β-
[2′-(methoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in
einem Gemisch von 400 cm³ absolutem Toluol und 5,0 g
Acetophenon suspendiert, die Suspension wurde mit 0,58 g
Kaliumtert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in einer
Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang unter ständigem Rühren
beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf
0°C gekühlt und 3mal mit je 50 cm³ einer kalten 2,5%igen
Schwefelsäure extrahiert und die sauren Auszüge wurden vereinigt
und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung unter
Kühlen bis zur Erreichung des pH-Wertes von 9 versetzt.
Die alkalisch gemachte Lösung wurde 4mal mit je 50 cm³
Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden
vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. So wurden 4,2 g (92,5% der Theorie)
rohes (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-
(3βH, 17β-äthyl) erhalten; dieses Produkt wurde ohne
Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt.
Zu analytischen Zwecken wurde 1 g des obigen rohen
(-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3βH, 17β-äthyl)-
produktes in Methanol gelöst und durch Zugabe von Salzsäure
in sein Hydrochlorid überführt. Es wurde 0,83 g
(-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homolburnan-(3βH, 17β-äthyl)-
hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252°C
und einem [α] -Wert von -52° (c = 1,75, in Pyridin)
erhalten.
Der Rf-Wert der obigen Verbindung (-)-cis-14-Oxo-15-
hydroxy-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) {auf Silicagel G
[Merck] mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im
Volumenverhältnis von 14 : 3} war größer als der Rf-Wert der
Ausgangsverbindung (+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-
2′-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bb-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizin.
Es wurden 4,2 g (13 Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt a) beschrieben hergestelltes rohes (-)-cis-14-
Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) in
100 cm³ Chlorbenzol mit 4,2 g Phosphoroxychlorid versetzt
und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise
Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Der Ablauf der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie
(auf Silicagel G mit einem Gemisch von Benzol und
Methanol im Volumenverhältnis von 14 : 3) verfolgt [die beiden
isomeren (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3βH, 17β-
äthyl)-e der allgemeinen Formel IV mit X = Chlor zeigten
verschiedene Rf-Werte].
Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur gekühlt, unter Rühren mit
100 cm³ Eiswasser versetzt, mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und in einem Scheidetrichter
zusammengeschüttelt. Die untere Chlorbenzolphase wurde abgetrennt
und die wäßrige Phase wurde 2mal mit je
50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen
wurden mit der zuerst abgetrennten Chlorbenzolphase vereinigt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne
eingedampft. Als Rückstand wurden 3,70 g (83,1% der Theorie)
rohes (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3bH, 17β-äthyl)
[15-Epimerengemisch] mit einem Schmelzpunkt von 148 bis
152°C erhalten. Dieses rohe Produkt konnte ohne Reinigung
in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt werden.
Für analytische Zwecke konnte ein Teil des obigen
(-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl)-
produktes durch präparative Dünnschichtchromatographie in
seine beiden stereoisomeren 15-Epimere gespalten werden.
Die getrennten 15-Epimere zeigten die folgenden
charakteristischen Daten:
IV-A-Isomer (mit größerem Rf-Wert):
Schmelzpunkt: 155°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1700 cm-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): M⁺ 342 (100), 279 (26), 252 (37,5), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16,6), 180 (27,3) und 169 (27,5).
Schmelzpunkt: 155°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1700 cm-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): M⁺ 342 (100), 279 (26), 252 (37,5), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16,6), 180 (27,3) und 169 (27,5).
IV-B-Isomer (mit kleinerem Rf-Wert):
Schmelzpunkt: 142°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1720 cm-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): 342 (M⁺, 71), 307 (63,6), 308 (100), 280 (22,6), 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18) und 169 (20,4).
[α] -Wert = -63,3° (c = 1,01, CHCl₃).
Schmelzpunkt: 142°C (aus Methanol).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1720 cm-1 (Amid-C = 0).
Massenspektrum [MS] m/e (%): 342 (M⁺, 71), 307 (63,6), 308 (100), 280 (22,6), 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18) und 169 (20,4).
[α] -Wert = -63,3° (c = 1,01, CHCl₃).
Es wurden 3,7 g (11 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt b)
beschrieben erhaltenes rohes (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-
homoeburnan-(3βH, 17β-äthyl) [15-Epimerengemisch] in
100 cm³ Methanol suspendiert und der pH-Wert wurde mit
einer methanolischen Chlorwasserstofflösung auf 7 eingestellt,
wobei eine homogene Lösung entstand. Diese Lösung
wurde mit 3,0 g Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt
und mit Wasserstoffgas behandelt. Die Aufnahme der
berechneten Wasserstoffmenge war in etwa 5 Stunden beendet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
100 cm³ Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einer
5%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und 3mal
mit je 30 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurden
3,2 g rohes Produkt erhalten. Dieses wurde aus
5 cm³ Methanol umkristallisiert. So wurden
2,20 g (66,5% der Theorie) (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan-
(3βH, 17β-äthyl) erhalten. Somit betrug die auf die Ausgangsverbindung
(+)-1β-Äthyl-1β-[2′-(methoxycarbonyl)-2′-
(hydroxy)-äthyl]1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II bezogene
Ausbeute 51,1% der Theorie.
Schmelzpunkt: 150 bis 152°C.
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1695 cm-1 (Amid-C = 0).
[α] -Wert = -32,5° (c = 1,35, Dichlormethan).
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid): 1695 cm-1 (Amid-C = 0).
[α] -Wert = -32,5° (c = 1,35, Dichlormethan).
Es wurden 1,8 g (6 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt c)
beschrieben hergestelltes (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan-
(3βH, 17β-äthyl) in einem Gemisch von 9 cm³ Methanol und
3,5 cm³ Dichlormethan suspendiert, die Suspension wurde
mit einer durch Lösen von 0,18 g Natrium in 3 cm³ Methanol
erhaltenen Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch
wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Die erhaltene homogene Lösung wurde 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 20 cm³ Dichlormethan
und 15 cm³ Wasser versetzt und in einem Scheidetrichter
zusammengeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt
und die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 5 cm³ Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
mit 5 cm³ Wasser noch einmal durchgeschüttelt, abgetrennt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden
1,52 g [76,4% der Theorie] (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-
methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo
[2,3-a]chinolizin in Form eines bei der Dünnschichtchromatographie
einheitlichen öligen Produktes
erhalten.
Das in üblicher Weise durch Versetzen der methanolischen
Lösung dieser Base mit in Methanol gelöstem Chlorwasserstoff
bis zum Erreichen des pH-Wertes von 6 hergestellte
kristalline (+)-1β-Äthyl-1α-(2′-methoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-
hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 257°C und einen
[α] -Wert von +126° (c = 1,54, Dichlormethan).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-
äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen,
der allgemeinen Formel
worin R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, sowie deren Säureadditionssalzen
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise ein optisch rechtsdrehendes
1-Äthyl-1-(2′-(alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der allgemeinen Formel
worin R₂ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, zum optisch linksdrehenden
15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der Formel
cyclisiert, dieses, gegebenenfalls nach seinem
Spalten in die 15-epimeren Formen,
mit einem Halogen- oder Oxihalogenderivat
von Phosphor zu einem optisch linksdrehenden
15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der
allgemeinen Formel
worin X für ein Halogenatom steht, halogeniert,
das letztere, gegebenenfalls nach seinem Spalten
in die 15-epimeren Formen, in an sich bekannter
Weise zum optisch linksdrehenden 14-Oxo-E-
homoeburnan der Formel
reduktiv dehalogeniert und dieses zur Aufspaltung
seines E-Ringes einer Umsetzung
mit einem Alkalimetallalkoholat
der allgemeinen Formel R₁ - O - M, worin R₁
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt
und M für ein Alkalimetallatom steht, unterwirft, worauf
man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
das erhaltene optisch rechtsdrehende
1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der allgemeinen Formel I mit einer Säure in das
entsprechende Säureadditionssalz überführt oder
gegebenenfalls das erhaltene optisch rechtsdrehende
Säureadditionssalz des 1-Äthyl-1-
(2′-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizins der allgemeinen
Formel I in die entsprechende optisch rechtsdrehende
freie 1-Äthyl-1-(2′-alkoxycarbonyläthyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinbase
der allgemeinen Formel I oder in ein
anderes Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man zum
Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-
[2′-alkoxycarbonyl)-2′-(hydroxy)-äthyl]-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizins
der allgemeinen Formel II Kaliumtert.-butylat
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man das reduktive Dehalogenieren
des optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-
homoeburnanes der allgemeinen Formel IV mit durch
Palladium auf Aktivkohle katalytisch aktiviertem Wasserstoff
durchführt.
4. Optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnane
der allgemeinen Formel
worin X für Halogen steht.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000680 HU178402B (en) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | New process for producing okrahydro-indolo-square bracket-2,3-a-square bracket closed-quinolysines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2931295A1 DE2931295A1 (de) | 1980-02-28 |
| DE2931295C2 true DE2931295C2 (de) | 1990-01-11 |
Family
ID=11001070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792931295 Granted DE2931295A1 (de) | 1978-08-01 | 1979-08-01 | Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2931295A1 (de) |
| GB (1) | GB2028809B (de) |
| HU (1) | HU178402B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU183234B (en) * | 1980-10-17 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
-
1978
- 1978-08-01 HU HURI000680 patent/HU178402B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-31 GB GB7926596A patent/GB2028809B/en not_active Expired
- 1979-08-01 DE DE19792931295 patent/DE2931295A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2028809B (en) | 1983-01-19 |
| GB2028809A (en) | 1980-03-12 |
| DE2931295A1 (de) | 1980-02-28 |
| HU178402B (en) | 1982-04-28 |
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