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DE2603600A1 - Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate - Google Patents

Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate

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Publication number
DE2603600A1
DE2603600A1 DE19762603600 DE2603600A DE2603600A1 DE 2603600 A1 DE2603600 A1 DE 2603600A1 DE 19762603600 DE19762603600 DE 19762603600 DE 2603600 A DE2603600 A DE 2603600A DE 2603600 A1 DE2603600 A1 DE 2603600A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinemethanol
general formula
hydroxy
solution
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762603600
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Yu-Wen Jen
Carl Kaiser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
SmithKline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Corp filed Critical SmithKline Corp
Publication of DE2603600A1 publication Critical patent/DE2603600A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

SMITIiKLIIiE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V„St.A.
" c^-Aminomethyl^-hydroxy^-pyridinmethanol-Derivate"
Priorität: 14. April 1975, V.St.A., Nr. 568 079
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der allgemeinen Formel I "bedeutet R vorzugsweise eine Methansulf οnylmethy 1 gruppe und R^ vorztigsweise eine Isopropyl-, tert,-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 4-Hydroxyphenylisopropyl- oder Ji^-Methylendioxyphenylisopropy!gruppe.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säureh sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-,
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Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure.
Die erfindungsgemäi?en Verbindungen können als optische Isomere in der φτ und 1-Form vorliegen. Die Spaltung der optischen Isomeren kann in üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Salze mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, Kampfer-10-sulfonsäure, O,0-Dibenzoylweinsäure, 0,0-Di-(p-tolyl)-weinsäure, Me nthyloxyessigsäure, Kampfersäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure und N-Acetyltryptophan, aus entsprechenden Lösungsmitteln erfolgen. Die Erfindung umfaßt Gemische optischer Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch die entsprechenden isolierten Antipoden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden Pyridinaldehyde der allgemeinen Formel II mit Isocyaniden umgesetzt. Die entsprechenden Isocyanide v/erden durch Umsetzung eines durch R-1 substituierten Formamids mit Phosphoroxychlorid und Pyridin in Chloroform unter Rückflußkochen erhalten. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt anfallende Acetoxyamid wird vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure zum Hydroxyamid der allgemeinen Formel III hydrolysiert. Das Hydroxyamid (III) wird mit Diboran zur Verbindung IV reduziert. Als inertes Lösungsmittel bei der Reduktion mit Diboran wird beispielsweise Tetrahydrofuran verwendet. Die Entbenzylierung im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsxtfeise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt. Das Verfahren wird durch folgendes
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Reaktionsschema erläutert:
BzO^\
(H)
(IV)
1) R1NC-HOAc χ
2) dil.HCl *
H2-PdZC
B2H.
R^/^CHCI^Nffi^
OH
Die verfahrensgemäß eingesetzten Pyridinaldehyde der allgemeinen Formel II werden in bekannter Weise aus "bekannten Verbindungen hergestellt.
Die Verbindungen der Erfindung erregen die ß-Rezeptoren des Sympathicus (ß-Sympathomimetica); sie haben eine relativ größere Wirkung gegenüber den glatten Atemmuskeln als gegenüber dem Herzmuskel. Deshalb haben diese Verbindungen eine direkte bronchodilatatorische Wirkung bei gleichzeitig minimaler Anregung des Herzens. Dies läßt sich durch übliche pharmakologische Testmethoden zeigen.
Zwei derartige in vitro durchgeführte Testmethoden zur Bestimmung der selektiven ß-stimulierenden Wirkung sind: 1. Die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung auf den spontanen Tonus der Tracheaischraube bei Meerschweinchen als Maß der ß-stimulierenden (erschlaffenden) Wirkung auf die glatten
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Muskeln der Luftwege;
2. die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung auf die Geschwindigkeit des spontanen Pulses des rechten Atriums beim Meerschweinchen als Maß für die ß-stimulierende Wirkung auf den Herzmuskel.
Die Verbindungen der Erfindung sind selektive Bronchodilatatoren, da sie in der Testmethode 1 bei einer geringeren Dosis wirksam sind als in der Testmethode 2, was ein positives Trennungsverhältnis bedeutet.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist oc-(tert.-Butylaminomethyl)-5-hydrox7-6-methansulfonylmeth7l-2-pyridinmethanol, das den spontanen Tonus der Tracheaischraube des KeGrschweinchens bei einem EDcQ-Wert von 0,0083 mcg/ml aufhebt, während diese Verbindung die Geschwindigkeit der Kontraktion des rechten Atriums bei Meerschweinchen bei einer Dosis von 30,0 mcg/ml um. nur Λ^'/ο steigert. Diese Wirkungen ergeben ein absolutes Trennungsverhältnis, das eine mehr als 680Ofache Verbesserung gegenüber der entsprechenden Wirkung von d,l-Isoprcterenol (absolutes Trennungsverhältnis 0,5) darstellt. Weiterhin sind die in den Ansprüchen 2 bis 6 genannten Verbindungen bevorzugt.
Die Vorbindungen der Erfindung können oral oder parenteral in üblichen Darreicliungsformen, einschließlich in Form von Aerosolpräparaten, verabreicht v/erden.
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In den U3-P3en 3 700 631 und 3 763 173 sind cx-Aminomethyl-5-hydroxy-2-pyridinmethanolderivate mit einer Hydroxymethylgruppe in der 6-Stellung als Verbindungen mit bronchodilatatorischer Wirkung "beschrieben. In der US-PS 3 553 64-2 werden 2-Halogen-otaminomethylpyridinmethanolderivate als ß-Rezeptorenblocker oder -stimulantien beschrieben. In Arch.Pharm;, Bd. 305 (1972), S. 248-253» werden c^-Aminomethyl^-pyridinmethanclderivate als ß~Rezeptorenblocker beschrieben. Ferner werden in J.Med.Chein., Bd. 15 (1972), S. 1321-1324, oC-Aminomethyl-2- und 3-pyridinmethanolderivate als ß-Rezeptoragonisten beschrieben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
A. Herstellung von 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-p3?ridin-
aldehyd
Eine Lösung von 5*86 g (0,0241 Mol) 5-Benzyloxy-6-hydroxyinethyl-2-pyridinaldehyd in 100 ml EssigsäureäthyIester wird unter Rühren mit 4,056 g (0,0265 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit weiteren 0,4 ml PhosphoroxyChlorid versetzt und weitere 30 Minuten erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung soxtfie mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das auskristallisiert. Man erhält 5-Benzyloxy-6-cnloriaethyl-2-pyridinaldehyd vom F. 72 bis 73c
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Ein Gemisch von 2,65 g (0,010 Mol) der erhaltenen Verbindung in 120 ml Isopropanol und 13» 5 g Magnesiummethylsulfinat von 4-5prozentiger Reinheit in 120 ml V/asser xtfird 4- Stunden unter Rückfluß erhitzt. ITach dem Äbdestillieren des Isopropanols wird die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Man erhält den 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinaldehyd vom P. 103 bis 104-0C.
B. Herstellung von 5-Benzyloxy-2-pyridinaldehyd 30 ml wasserfreies Xthanol werden mit 1,3 S (0,0565 g-Atom) natrium versetzt. Sodann wird eine Lösung von 5,0 g (0,04-53 Mol) 5-Hydroxy-2-inethylpyridin in 15 ml Äthanol mit der erhaltenen Natriumäthylatlösung und anschließend mit 8,6 g (0,05 Mol) Benzylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf in I50 ml Wasser geschüttet und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und nachfolgend mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, basisch gemacht und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Man erhält 5-Benzyloxy-2-methylpyridin in Form eines schwach gelben Öls.
Eine Lösung von 38,1 g (0,1915 Mol) der erhaltenen Verbindung in 1 Liter Chloroform wird bei 250C mit 4-2,7 S 85prozentiger m-Chlorbenzoesäure versetzt. Nach 1 Stunde wird die erhaltene Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung sowie mit
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Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-Benzyloxy-2-methylpyridin-N~oxid vom F. 87 bis 89°C.
80 ml Essigsäureanhydrid werden "bei einer Temperatur von 135°C unter Rühren langsam mit 39 j 8 g (0,185 Mol) der erhaltenen Verbindung versetzt. Die Lösung wird JO Minuten bei i35°C gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und anschließend mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit Aluminiumoxid beschickte Säule gegeben und mit Diäthyläther als Laufmittel eluiert. Die erste von der Säule abgenommene Fraktion wird eingedampft. Man erhält 2-Acetoxymethyl-5-benzyloxypyridin in Form eines CIs.
Eine Lösung von 25,0 g (0,093 Mol) der erhaltenen Verbindung in 200 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird mit 7?0 g Natriumhydroxid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird anschließend eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet; und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt 5-Benzyloxy-2-hydroxymethylpyridin vom F. 66 bis 6S°C.
14,0 g (0,065 Mol) der erhaltenen Verbindung in 700 ml Chloroform worden unter Rühren mit 1·Ί0 g aktiviertem Mangandioxid versetzt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Mangandioxid abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es
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hinterbleibt die Tite!Verbindung vom F. 68 bis 7O°C.
C. Herstellung von 5-Benzyloxy-6-methyl-2-pyridinaldehyd Ein Gemisch von 27,2 g (0,25 Mol) 3-Hydroxy-2-methylpyridin, 100 ml lOprozentiger Natronlauge in 75 ml Wasser und 22,5 ml (0,25 Mol) einer 40prozentigen Lösung von Formaldehyd in einem Gemisch von Wasser und Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit weiteren 22,5 ml der 4-Oprozentigen Lösung von Formaldehyd in einem Gemisch von Wasser und Methanol versetzt und nochmals 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch mit Essigsäure angesäuert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrfach mit heißem Aceton extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Es hinterbleibt rohes 3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-2-methylpyridinals fester Rückstand.
Ein Gemisch von 26 g (0,187 Mol) der erhaltenen Verbindung, 7,5 g (0,187 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 32,0 g (0,137 Mol) Benzylbromid in 400 ml Aceton und 200 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Aceton ' abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit 2prozenti-5er Natronlauge gewaschen und mit 5prozentiger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle
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behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 3-Benzyloxy-6-hydroxymethyl-2-methylpyridin-hydrochlorid.
Ein Gemisch von 19,4 g (0,084-6 Mol) der aus dem Hydrochlorid erhaltenen freien Base und 100 g Mangandioxid in 800 ml Chloroform wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und kräftig gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms verbleibt ein gelbes öl, das auf eine mit Aluminiumoxid beschickte Säule gegeben und mit Chloroform als Laufmittel eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Überführung in das entsprechende Hydrochlorid und erneute Umsetzung zur freien Base gereinigt. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom P. 62 bis 630C.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g (0,0066 Mol) 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinaldehyd in 50 ml Chloroform wird mit 1,1 g (0,013 Mol) tert.-Butylisocyanid und 0,8 g (0,013 Mol) Essigsäure 3 Stunden unter gelindem Rückflußkochen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Chloroformlösung,zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit 4-0 g Kieselgel beschickten und mit Diäthyläther eingeschlämmten Säule chromatographiert. Als Laufmittel dienen Diäthyläther und anschließend Methylenchlorid. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 2-Z°<'-(N-tert.-Butylamido)-acetoxymethyl/-5-benzyloxy-6-methan-
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sulfonylmethylpyridin in Form eines Öls.
Eine Lösung von 2,0 g der erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol und JO ml 1n Salzsäure wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, die wäßrige Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und der erhaltene Rückstand zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt 5-Benzyloxy- a.-(N-tert.-butylamido )-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol.
1,3 g (0,0032 Mol) der erhaltenen Verbindung in 30 ml Tetrahydrofuran werden mit 20' ml einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser und 3& Salzsäure behandelt. Die saure Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und sodann mit 4-Oprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mehrfach mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt ein gummiartiger Rückstand. Durch Digerieren mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan und nachfolgendes Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5-Benzyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol vom F. II7 bis 1190C.
0,4-6 g (0,0011 Mol) der erhaltenen Verbindung in 30 ml wasserfreiem Äthanol werden mit 0,5 g eines lOprozentigen Palladium-
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auf-Kohlenstoff-Katalysatois 20 Minuten bei einem Druck von etwa 3,5 at hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Fiitrat eingedampft. Es hinterbleibt α-(tert.-Butylaminomethyl)-5-hydroxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmetlianol. 0,2 g (0,662 mMol) dieser Verbindung werden mit erwärmtem Methanol versetzt und mit 0,04J g (0,37 mMol) Fumarsäure behandelt. Sodann wird die Lösung langsam mit Diäthyläther versetzt und abgekühlt. Das auskristallisierte Fumarat wird abfiltriert; F. 210 bis 2120C.
Beispiel. 2
Eine Lösung von 4,22 g (0,02 Mol) 5-Benzyloxy-2-pyridinaldehyd in 100 ml Chloroform wird mit 1,66 g (0,04- Mol) tert.-Butylisocyanid und 2,4-0 g (0,04- Mol) Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch'wird 5 Stunden unter gelindem Eückflußkochen erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung .gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-/oc -(IT-tert.-Butylamido )-acetoxymethy3_7~5-benzyl·- oxypyridin.
2 mMol·) der erhaltenen Verbindung werden mit 4-0 ml Methanol, 4-0 ml Wasser und 20 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt und 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol· abdestiiMert. Die wäßrige Lösung wird basisch gemacht und mit Essigsäureäthyiester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbieibt 5-3enzyloxy-cK-(H-tert.-butyl·amido)-2-pyridinmethanol· vom F. 7I bis 73°C<
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3>3 g (1Oi5 mMol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran werden mit 4-5 ml einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand ununterbrochen mit Eis und "in Salzsäure gerührt. Die saure Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, Alkalisch eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das in einer geringen Menge Äthanol gelöst und sodann mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther behandelt wird. Dabei fällt das Hydrochlorid des 5-Benzyloxy-QL-(tert.-butylaminomethyl)-2-pyridinmethanols vom W. 210 bis 212°C aus, das isoliert wird.
Eine Lösung von 600 mg (2 mMol) des aus dem Hydrochlorid erhaltenen 5-Benzyloxy- «. -(N-tert.-butylaminomethy1)-2-pyridinmethanols in 100 ml Äthanol wird mit 600 mg eines lOprozentigen PaI-ladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators 10 Minuten bei einem Druck von etwa 3,5 at hydriert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält <x_(tert.-Butylaminomethy1)-5-hydroxy-2-pyridinmethanol vom F. 163 "bis 165°C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,8g (0,0212 Mol) 5-Benzyloxy-6-methyl-2-pyridinaldehyd, 2,4 ml (0,04-2 Mol) Essigsäure und 2,03 g (0,0251 Mol) tert.-Butylisocyanid in 75 ml Chloroform wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch mit weiteren 1,0 g (0,0121 Mol) tert.-Butylisocyanid versetzt und weitere
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5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-/5.-(N-tert.-Butylamido )-acetoxymethyl/-5-henzyloxy-6-methylp7/ridin. Eine Probe dieser Verbindung in Methanol wird mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther versetzt. Nach dem A'bdestillieren des Lösungsmittels erhält man das entsprechende Hydrochlorid vom i1. 135 bis 137°C.
Eine Lösung von 7,5 g des erhaltenen Amids (freie Base) in verdünnter Salzsäure (4- ml Salzsäure auf 96 ml Wasser) wird 2 1/2 Stunden auf 950C erhitzt. Sodann wird die Losung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Es fällt ein Niederschlag aus, der· isoliert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nachfolgend wird der Extrakt getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Man erhält 5-Benzyloxy-cx-(N-tert.-butylamido)-6-methyl-2--pyridinmethanol vom F. 140 bis 1410C.
4-,O g (0,012 Mol) der erhaltenen Verbindung in 75 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren mit 30 ml einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Methanol und mit einer Lösung von Salzsäure in Diäthyläther versetzt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit TJasser wieder aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die saure Lösung mit lOprozentiger
L · -I
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r - 14 - ' Π
26Ü36ÜÜ
Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 5-Benzyloxy-c^-(tert.-butylaminomethyl)-6-methyl-2-pyridinmethanol vom F. 96 bis 97°C.
1,25 g (0,0040 Mol) der erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol werden zur Entfernung der Benzy!gruppe I5 Minuten mit 1,0 g eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators bei einem Druck von etwa 4,2 at hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die erhaltene Verbindung wird in Äthanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure behandelt. Nach Zugabe von Diäthyläther fällt das ex.-(tert.-Bütylaminomethyl)-5-hydroxy-6-methyl-2-pyridinmethanolfumarat vom F. 218°G aus, das isoliert wird.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1 wird 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinaldehyd mit Cyclopentylisocyanid umgesetzt. Durch Hydrolyse des Produkts erhält man 5-Benzyloxy-cx.-(N-cyclopentylamido )-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol. Nach der Reduktion mit Diboran und Hydrierung mit Palladium-auf-Kohlenstoff erhält man cx--(Cyclopentylaminomethyl)-5-hydroxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol.
In analoger Weise, Jedoch unter Verwendung von Cyclopropylmethylisocyanid, erhält man <X-(Cyclopropylmethylaminomethyl)-5-hydroxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol.
L -I
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26036Ü0
Durch Umsetzung von 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-p;yridinaidehyd mit 3»4~Dimethoxyphenylisopropylisocyanid, anschließende Reduktion des intermediär entstandenen Amids und nachfolgende Hydrierung erhält man cx.-/2-(3,/t--Dimethoxyphenyl)-1-methyläthylaminomethyl/-5-l3ydroxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol, *
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 2 wird 5-Benzyloxy-2-pyridinaldehyd mit Phenylisopropylisocyanid umgesetzt. Durch saure Hydrolyse erhält man 5-Benzyloxy- <x-(IT-phenylisopropylamido )-2-pyridinmethanol, das mit Diboran zum entsprechenden Amin· reduziert wird. Dieses wird zum 5-Hydroxy-°<--(2-phenyl-1-methyläthylaminomethyl)-2-pyridinmethanol. hydriert.
In analoger Weise, jedoch unter Verwendung von 5-Benzyloxy-2-pyridinaldehyd. und 3*4—Dihenzyloxyphenylisopropylisocyanid erhält man 0(.-/2-(3,2I--Mhydroxyphenyl)-1-methyläthylaminomethyl/-5-hydroxy-2-pyridinmethanol.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 1 wird 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinaldehyd mit 4-Benzyloxyphenylisopropylisocyanid umgesetzt. Durch Hydrolyse erhält man intermediär ein Amid, das mit Diboran zum entsprechenden 1min reduziert und anschließend mit Palladium auf-Kohlenstoff -zum 5-Hydroxy-°5--/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthy laminome thy l/-6-me thansulf ο ny lme thy 1 -2-py r idinme thäno 1 hy driert wird.
609844/ 1 1B B
Durch Umsetzung vqn 5-Benzyloxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinaldehyd mit 3*4—Methylendioxyphenylisopropylisocyanid, anschließende Reduktion des intermediär auftretenden Amids und Hydrierung des Amins erhält man 5-Hydroxy-6-methansulfonylmethyl- «■ -/2-(3,4~methylendioxyphenyl)-1-methyläthylaminomethyl7-2-pyridinmethanol. v
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 3 wird 5-Benzyloxy-6-methyl-2-pyridinaldehyd mit 2-(4-Benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylathylisocyanxd umgesetzt, durch Hydrolyse in das Amid überführt, das mit Diboran reduziert und anschließend durch Hydrierung mit Palladium-auf-Kohlenstoff in 5-Hydroxy-c*--/2-(4-hydroxyphenyl )-1,1-dimethyläthylaminome-" thyl7-6-methyl-2-pyridinmethanol überführt wirdl
6 Π 9 B 4 kl 11 Π B

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    OL-Aminomethyl-5-hydroxy-2-pyridinmethanol-Derivate der allgemeinen Formel Γ
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methansulfonylmethylgruppe und R^ einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Gycloalkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    CH3 *
    bedeutet, in der Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R und R. Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen bedeuten oder R2 und R zueinander in Ortho-Stellung stehen und -eine Methylendioxygruppe bilden, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. öl-(tert.-Butylaminomethyl)-5-hydroxy-2-pyridinmethanol.
  3. 3. oc-(t.ert. -Butylaminomethyl )-5-hydroxy-6-methyl-2-pyridinmethanol.
  4. 4. Oc-(tert.-Butylaminomethyl)-5-hydroxy-6-methansulfonylmethyl-2-pyridinmethanol und sein Fumarat.
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  5. 5. Hydroxy-o-methansulfonylmethyl-c^/^-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-methyläthylaminomethyl7~2~pyridinmethanol.
  6. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    CHO
    in der Bz eine Benzylgruppe darstellt und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 7i dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter V/eise
    a) ein Pyridinaldehyd der allgemeinen Formel II, in der Bz eine Benzylgruppe darstellt und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanid der allgemeinen Formel
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Essigsäure umsetzt, das intermediär auftretende Acetoxyamid mit einer verdünnten Säure hydrolysiert, b) das erhaltene Hydroxyamid der allgemeinen Formel III
    609844/1165
    in der Bz, R und R„, die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,
    c) das erhaltene oL-Amino-5-benzyl-2-pyridinmethanolderivat der allgemeinen Formel IV
    in der Bz, R und R die vorstehend genannte Bedeutung ha ben, katalytisch hydriert und gegebenenfalls
    d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit
    einer Säure in ein Salz überführt.
  8. 8. Arzneimittel mit ß-sympathomimetischer Wirkung, gekennzeich net durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff.
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    OFttGlNAL INSPECTED
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