[go: up one dir, main page]

DE2908279C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten

Info

Publication number
DE2908279C2
DE2908279C2 DE19792908279 DE2908279A DE2908279C2 DE 2908279 C2 DE2908279 C2 DE 2908279C2 DE 19792908279 DE19792908279 DE 19792908279 DE 2908279 A DE2908279 A DE 2908279A DE 2908279 C2 DE2908279 C2 DE 2908279C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mixture
hydroxy
added
minutes
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19792908279
Other languages
English (en)
Other versions
DE2908279B1 (de
Inventor
Helmut 1000 Berlin Börner
Hans-Werner Kelm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19792908279 priority Critical patent/DE2908279C2/de
Publication of DE2908279B1 publication Critical patent/DE2908279B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2908279C2 publication Critical patent/DE2908279C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

OR1
CH3
(ID
worin
R4
Alkyl- oder Aralkyl-
eine niedere Acyl-
gruppeund
Ri und R2die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 1000C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt und in an sich bekannter Weise eine gegebenenfalls vorhandene 4-Alkoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure abspaltet.
Die Erfindung betrifft dci Gegenstand des Anspruchs.
Niedere Alkylreste sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest. Unter Aralkyl ist entsprechend der Bedeutung von R4 in Formel II insbesondere der Benzylrest zu verstehen. Unter niederem Acyl sollen im Rahmen der Erfindung Säurereste von aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 5 C-Atomen verstunden werden. Beispielsweise genannt sei die Ameisen-, Essig-, Propion-, η-Butter-, iso-Butter, η-Valerian-, i-Valerian-, Methyläthylessig- und Trimeihylessigsäure.
Die nach dem erfindungsgemaßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, biologisch wirksamen Verbindungen, wie z. B. jS-Receptorenblockern.
Es ist bekannt, daß sich 4-Hydroxy-2-methylindol aus 2-Methyl-3-nitrophenol in einem achtstufigen Verfahren herstellen läßt Das 2-Methyl-3-nitrophenyl wird in der 1. Verfahrensstufe mit Benzylchlorid zum 2-Methyl-3-niiro-benzylphenol veräthert In der 2. Verfahrensstufe wird dieser Äther mit Oxalsäureester in alkalischem Medium in die 2-Benzyloxy-6-nitrophen-l-yl-brenztraubensäure umgewandelt (\. Stoll, F. Troxler, J. Peyer und A. Hofmann, HeIv. Chim. Acta 38,1452 (1955).
In der 3. Stufe wird dieses Brenztraubensäurederivat reduktiv zur 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäure cyclisiert. In der 4. Stufe wird mit Thionylchlorid das entsprechende Säurechlorid gebildet und mit Dimethylamin in das 4-Benzyloxy-2-dimethylamino-carbonyl-indol umgewandelt. In der 5. Stufe wird die Carbonylgruppe z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, so daß man 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol erhält (F. Troxler, F. Seemann u. A. Hofmann, HeIv. Chim. Acta 42, 273(1959).
In der 6. Stufe erhält man mit Methyljodid das entsprechende Methylammoniumsalz. In der 7. Stufe wird dann durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das 4-Benzyloxy-2-methyl-indol erhalten, das dann schließlich in der 8. Verfahrensstufe reduktiv mit Wasserstoff an Palladium/Kohle zum 4-Hydroxy-2-methylindol gespalten wird (F. Seemann, E. Wiskott, P. Nikiaus u. F. Troxler, HeIv. Chim. Acta 54,2411 (1971).
Das bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß es über mehrere Verfahrensstufen geht, wodurch sich naturgemäß die Ausbeuten des Endproduktes verringern.
Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren bereitzustellen, daß weniger Verfahrensstufen erfordert und höhere Ausbeuten liefert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivate in einem wesentlich einfacheren Verfahren aus entsprechendem Ausgangsmaterial herstellen lassen.
Die ersten Stufen des Verfahrens sind entweder bekannt oder die Reaktionen erfolgen nach an sich bekannten Methoden, während die letzte Stufe ein neues Verfahren darstellt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man in der ersten Stufe von gegebenenfalls alkylsubstituierten 2-Methyl-3-nitrophenolen oder 2-Methyl-3-nitrophenolalkyläthern aus, die in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle, zu den entsprechenden 2-Methyl-3-amino-phenolen oder 2-Methyl-3-aminophenoläthern reduziert werden.
In der darauffolgenden Stufe wird das 2-Methyl-3-aminophenol oder -äther bzw. 2-Methyl-3-hydroxyanilin oder 2-Methyl-3-alkoxyanilin in an sich bekannter Weise mit einem Acylanhydrid oder Acylchlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II acyliert.
Entsprechend der Bedeutung der Acylreste in Formel II handelt es sich dabei beispielsweise um die reaktionsfähigen Säurederivate der Ameisen-, Essig-, Propion-. η-Butter-, iso-Butter-, η-Valerian-, i-Valerian-, Methyläthylessig- und Trimethylessigsäure.
Anschließend wird das so erhaltene Acylanilid der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel gelöst und bei Temperaturen oberhalb 1000C in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
Als starke Basen sind insbesondere die Alkalisalze
von anorganischen und organischen Stickstoffverbindungen geeignet Genannt seien beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, Lithium-diisopropylamid und Lithium-^-e-e-Tetramethylpiperidid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Äther, N.N-Diäthylanilin oder Hexan. Zweckmäßig kann das Arbeiten unter einer Schutzgasatmosphäre sein. Es wird immer dann angebracht sein, wenn die Reaktionsdauer lange und die Reaktionstemperatur hoch ist
Verschiedene starke Basen wie Lithium-2.2.6.6-Tetramethylpiperidid werden zweckmäßigerweise unmittelbar vor der Reaktion im Reaktionsmedium hergestellt. So erhält man dieses bekanntermaßen aus 2.2.6.6-Tetramethylpiperidin und Butyllithium durch vorsichtiges Zusammengeben unter Eiskühlung.
Enthält das Endprodukt der allgemeinen Formel I eine 4-Alkoxygruppe, so kann diese gewünschtenfalls in einfacher Weise mit Bromwasserstoffsäure in der Wärme gespalten werden. Hierzu löst man die Verbindung der allgemeinen Formel II in der Bromwasserstoffsäure und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 15CC bis zur Siedetemperatur des Gemisches. Zweckmäßig ist auch hier die Verwendung einer Schutzgasatmosphäre.
Nach beendeter Reaktion wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet
Die Kondensationsreaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird zwar in der Art einer Madelung-Synthese (The Chemistry of Indoles, R. J. Sundberg, Academic Press, New York & London, 1970, S. 189) ausgeführt, dennoch war der Verlauf der Reaktion überraschend, da aus den Arbeiten von Marion et al. (L Marion u. W. R. Ashford, Can. J. Res. 23B (1945) S. 26) bekannt war, daß sich bei der Reaktion von 2-Methyl-4-methoxyformanilid mit Kaliumalkoholat als Kondensationsmittel ein Indolderivat nur in sehr geringer Menge bildet. Weiterhin war auch aus den Arbeiten von Kalir et al. (A. Kalir, D. Balderman, H. Edery&G. Porath, Israel J. Ctiem. 5 (1967) S. 129) bekannt, daß sich die Madelung-Kondensation nicht auf 3-Methoxy-2-methyl-formanilid anwenden läßt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
64,0 g Natriumamid als 50%ige Suspension in Toluol werden unter Stickstoff in 300 ml N.N-Diäthylanilin eingetragen. Anschließend werden 22,3 g 3-Methoxy-2-methylacetanilid zugegeben. Die Suspension wird unter Durchleiten eines kräftigen Stickstoffstroms innerhalb von 45 Minuten auf 215°C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Erreichen der Temperatur verflüssigt sich die breiartige Reaktionsmischung unter Schäumen. Anschließend wird 30 Minuten nachgerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf ca. 90°C abgekühlt ist, wird so lange vorsichtig Wasser zugesetzt, bis das überschüssige Natriumamid vollkommen zersetzt ist. Anschließend werden 300 ml Wasser zugesetzt und 2 χ mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit lO°/oiger Salzsäure angesäuert, 3 χ mit je 150 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird ein brauner öliger Rückstand erhalten, der nach Kühlung kristallisiert. Das Kristallisat wird in 200 ml Petroläther suspendiert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 14,2 g (77,6% d.Th.) 4-Hydroxy-2-methylindol vom Schmelz-Dunkt 114—116°C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Methoxy-2-methylacetanilid
J3g 3-Methoxy-2-methylanilin werden in 40 ml Eisessig gelöst, 80 ml Acetanhydrid zugesetzt und 90 Minuten bei 800C gerührt Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt, der ölige Rückstand mit Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen, scharf abgesaugt und feucht aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Es werden 11,0g (64,7% d.Th.) 3-Methoxy-2-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten.
Beispiel 2
20,9 g Natriumamid (50%ig in Toluol) und 7,75 g 2.5-Dimethyl-3-methoxyaeetani!id in 100 ml N.N-Diäthylanilin werden unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff auf 220-2300C (Badtemperatur) erhitzt. Bei 170—18O0C (Innentemperatur) beginnt die Reaktionsmischung aufzuschäumen, und es wird noch 20 Minuten bei 1800C (Innentemperatur) nachgerührt Die nachfolgende Aufarbeitung erfolgt unter weitgehendem Luft- und Lichtausschluß. Nach Abkühlen auf 90°C wird überschüssiges Natriumamid vorsichtig mit Wasser zersetzt und die alkalisch wäßrige Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methy'enchloridphasen werden verworfen. Danach wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erneut dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organi-
i<> sehen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der schaumige Rückstand wird mit 25 ml Toluol intensiv verrieben, die erhaltenen Kristalle abgesaugt und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Es werden 3,3g (51,5% d.Th.) 4-Hydroxy-2.6-dimethylindol vom Schmelzpunkt 110-1140C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung
2.5-Dimethyl-3-methoxy-acetanilid
w Eine Lösung von 11 g 2.5-Dimethyl-3-nitroanisol in 250 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g Palladium/ Kohle (10%ig) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 8,3 g des zähflüssigen
■4') Rückstandes werden in 100 ml Toluol und 8,7 g Pyridin gelöst und portionsweise unter Rühren und Kühlung bei 25°C mit 11,2g Acetanhydrid versetzt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand 30 Minuten mit 100 ml in
">o Salzsäure gerührt, abgesaugt und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 600C im Vakuum über Phosphorpentoxid werden 9,95 g (93,8% d. Th.) 2.5-Dimethyl-3-methoxy-acetanilid vom Schmelzpunkt 142 —1440C erhalten. Eine analysenreine
η Probe schmilzt bei 144-145° C (aus Toluol).
Beispiel 3
3,2 g Natriumamid (50%ig in Toluol) werden unter Stickstoff in 20 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert, 1,2 g
b<> 3-Methoxy-2-methylpropionanilid zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf 225°C (Badtemperatur) erhitzt. Bei dieser Temperatur wird 20 Minuten gerührt, auf 90°C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter
Hi < «ickstoff zweimal mit Methylenchiorid extrahiert und . ic organischen Phasen verworfen. Die Wasserphase wird unter Stickstoff mit 10%iger Salzsäure angesäuert, zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Calcium-
sulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, abgesaugt und getrocknet Ausbeute: 712 mg (71,2% d.Th.) 2-Äthyl-4-hydroxyindol vom Schmelzpunkt 89—90° C. Läßt man die Verbindung an der Luft liegen, so erniedrigt sich der Schmelzpunkt auf 67—680C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Methoxy-2-methylpropionanilid
1,5 g 3-Methoxy-2-methylanilin und 1,8 ml Pyridin m werden in 16 ml Toluol gelöst, mit 23 ml Propionsäureanhydrid versetzt und zwei Stunden gerührt. Die Mischung erwärmt sich auf 40° C und nach einer Stunde fällt ein Niederschlag aus. Die Suspension wird zur Trockne eingeengt, mit 10 ml in Salzsäure gerührt, 1-abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 6O0C und Umkristallisation aus Toluol werden 1,39g (66,2% d.Th.) 3-Methoxy-2-methylpropionanilid vom Schmelzpunkt 119—120° C erhalten.
Beispiel 4
4,5 g Natriumamid werden unter Stickstoff in 30 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert, 2,1 g 3-Methoxy-2-methylbenzanilid zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf 220° C (Badtemperatur) erhitzt. Bei dieser Tempera- : tür wird 20 Minuten gerührt, auf 90° C gekühlt und überschüssiges Natriumamid vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte alkalische Lösung wird unter Stickstoff zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen verwor- ii fen. Die Wasserphase wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert unter Stickstoff zweimal mit Methyienchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der als Rückstand verbleibende klebrige Schaum wird nach Behandlung mit ν Toluol und Petroläther kristallin. Ausbeute: 443 mg (24,3% d.Th.) 4-Hydroxy-2-phenylindol vom Schmelzpunkt 129-131°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Methoxy-2-methylbenzanilid
1,8 g 3-Methoxy-2-methylanilin werden in 10 ml Toluol gelöst, 1 ml Pyridin zugesetzt und unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 1,8 g Benzoylchlorid in 5 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird auf Raum- ν temperatur erwärmt und zwei Stunden nachgerührt. Nach 30 Minuten fällt ein Niederschlag aus. Die Suspension wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser suspendiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. >< Ausbeute: 2,43 g (76,7% d. Th.) 3-Methoxy-2-methylbenzanilid vom Schmelzpunkt 181 — 182° C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5 ml 2.2.6.6-Tetramethylpiperi- ν din in 5 ml Äther werden unter Stickstoff und Eiskühlung 6,1 ml Butyllithium (15%ig im Hexan) getropft. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 330 mg 3-Methoxy-2-methylformanilid während 15 Minuten auf w 160°C (Badtemperatur) erhitzt. Es wird 20 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 10%iger Salzsäure gewaschen, über tv Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird über eine 25 g Kieselgelsäule mit Cyclohexan : Essigester = 8 : 2 als Elutionsmittel gereinigt Das erhaltene Öl wird in der Wärme in Cyclohexan gelöst und die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle abgesaugt Es werden 80 mg (30% d.Th.) 4-Methoxyindol vom Schmelzpunkt 68-69°C erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-Methoxy-2-methylformani!id
2,6 ml 100%ige Ameisensäure und 6 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden auf 60° C erwärmt, auf 5° C abgekühlt und portionsweise mit 4,1 g 2-Methyl-3-methoxyanilin versetzt. Anschließend wird 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung mit 30 ml Äther verdünnt, 2mal mit Wasser extrahiert, die Ätherphase über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird anschließend aus Diisopropyläther umkristallisiert
Ausbeute: 2,7 g (54,4% d. Th.) vom Schmelzpunkt 109-lirC
Beispiel 6
35 g Natriumamid-Suspension 50% in Toluol werden unter Stickstoff in 164 ml N.N-Diäthylanilin eingetragen und 12,2 g 3-Acetoxy-2-methyl-acetanilid hinzugegeben. Unter Durchleiten von Stickstoff wird das Reaktionsgemisch in 45 Minuten auf 215° C Badtemperatur erwärmt. Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird das Gemisch auf 90° C abgekühlt und langsam 200 ml Wasser zugegeben. Nach Abkühlung auf 20° C wird zweimal mit je 55 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 97 ml 6 η Salzsäure auf pH ~ 2 angesäuert und mit 50 g Natriumchlorid versetzt. Es wird dreimal mit je 80 ml Äther extrahiert die vereinigten ätherischen Phasen werden einmal mit 80 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, 5 Minuten mit 1,2 g Aktivkohle gerührt, über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 7,72 g 4-Hydroxy-2-methylindol, das nach Digerieren mit Pentan einen Schmelzpunkt von 113—116°C zeigt.
Herstellung des Ausgangsmaterials
3-Acetoxy-2-methylacetanilid
20 g 3-Nitro-2-methylanilin werden unter Stickstoff in 360 ml Eiswasser suspendiert. 36,35 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugetropft, 15 Minuten nachgerührt und auf 0 bis +50C gekühlt. Zum Reaktionsgemisch wird in 2 Minuten eine Lösung aus 10 g Natriumnitrit in 14,4 ml Wasser zugetropft und 30 Minuten bei 0 bis +5°C nachgerührt Nach Zugabe von 0,1 g Kupfer-II-sulfat wird in einer Stunde auf 75°C erwärmt und 4 Stunden bei 750C nachgerührt Unter Eiskühlung bei 25° C bis 30° C wird die Lösung mit 10 N Natronlauge auf pH 13,2 eingestellt. Es wird mit 2 g Aktivkohle 15 Minuten bei 20° C gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Natriumsalzlösung von 2-Methy!-3-nitrophenol wird bei 20°C mit 4 g 5% Palladium auf Kohle hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 3-Hydroxy-2-methylanilin. Nach Addition von 14 g Kaliumacetat wird bei 10° C 40 ml Essigsäureanhydrid in 2 Minuten zugetropft und 15 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Essigester und 75 g Kochsalz versetzt und 10 Minuten nachgerührt. Die Essigesterphase wird mit Aktiv-Kohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert, im Vakuum auf 30 ml Lösung eingeengt und in Eiswasser gekühlt. Es werden 12,75 g 3-Acetoxy-2-methyl-acetanilid mit einem Schmelzpunkt von 150—151°C erhalten.
Beispiel 7
5,74 g Natriumamid-Suspension 50% in Toluol werden unter Stickstoff in 26,9 ml N.N-Diäthylanilin eingetragen. 2 g 3-Hydroxy-2-methylacetanilid werden ■-> hinzugegeben. U.,ter Durchleiten von Stickstoff wird das Reaktionsgemisch auf 215°C Badtemperatur erwärmt. Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt Anschließend wird das Gemisch auf 80°C gekühlt und langsam mit 40 ml Wasser versetzt. Es wird κι 10 Minuten nachgerührt, auf 2O0C gekühlt und 2mal mit Äther ausgeschüttelt Die wäßrige Lösung wird mit 18 ml 6 N Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockne ι > eingeengt. Man erhält 1,16 g 4-Hydroxy-2-methy!indol mit einem Schmelzpunkt von 112 — 116° C.
Herstellung des Ausgangsmaterials 2(l
S-Hydroxy^-methylacetanilid
9 g 2-MethyI-3-nitrophenol werden in 90 ml Methanol gelöst und mit 03 g 5% Palladium auf Calciumcarbonat hydriert Die Hydrierlösung wird filtriert. Man erhält das 3-Hydroxy-2-methylanilin. Nach Addition von 6,75 g 2r> geschmolzenem Kaliumacetat werden 18 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und 30 Minuten nachgerührt. Es werden 36,5 ml Wasser hinzugegeben und das Methanol wird im Vakuum destilliert Die wäßrige Lösung wird mit 5,7 g Natriumchlorid versetzt und mit Essigester jo extrahiert Die organische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat filtriert und aus Essigester kristallisiert Man erhält 4,0 g 3-Hydroxy-2-methyiacetanilid mit einem Schmelzpunkt von 156—157°C.
Beispiel 8
5,2 g Natriumamid (50%ig in Toluol) werden unter Rühren und Stickstoff in 20 ml N.N-Diäthylanilin suspendiert, 2,6 g 3-Benzyloxy-2-methylacetanilid hinzugefügt und auf 200—220° C (Badtemperatur) erhitzt. Diese Temperatur wird 90 Minuten eingehalten, danach wird auf 900C gekühlt und vorsichtig mit Wasser zersetzt Anschließend wird 3mal mit 10 ml Äther extrahiert und die organischen Phasen werden verworfen. Die alkalische Wasserphase wird mit lO°/oiger Salzsäure angesäuert, 3mal mit 20 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt Es werden 631 mg (42,7% d. Th.) 4-Hydroxy-2-methytindol als öl erhalten.
35
40 Herstellung des Ausgangsmaterials
3-Benzyloxy-2-methylacetanilid
45,9 g 2-Methyl-3-nitrophenol werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst, 84 g Kaliumcarbonat und 41,7 g Benzylchlorid hinzugefügt und die Mischung unter Rühren 2 Stunden auf 70—80°C erwärmt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, 2mal mit Chloroform gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der beim Abkühlen erhaltene kristalline Rückstand wird aus Petroläther/Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 66,5 g (9t o/o d. Th.) 3-Benzyloxy-2-methyl-nitrobenzol vom Schmelzpunkt 61 —62,5° C.
59,4 g 3-Benzyloxy-2-methyl-nitrobenzol werden unter ieichtem Erwärmen in 800 mi Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel in der Schüttelente hydriert. Während 3V2 Stunden werden 18,36 Liter Wasserstoff aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats verbleibt ein öl, das in 400 ml Äther gelöst und mit 200 ml in Natronlauge ausgeschüttelt wird. Die wäßrige alkalische Phase wird 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert, die organischen Phasen mit der ätherischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene öl wurde in 100 ml Eisessig gelöst, portionsweise mit 200 ml Acetanhydrid versetzt und 1 '/2 Stunden auf 80" C erhitzt Danach wird zur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, das Festpiodukt abgesaugt, in Äthanol gelöst mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol in der Hitze gelöst, nochmals mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Toluol mit Aktivkohle umkristalüsiert Gesamtausbeute: 42 g (67,4% d.Th.) 3-Benzyloxy-2-methylacetanilid vom Schmelzpunkt 143— 144°C.
Beispiel 9
147 mg 4-Methoxyindol in 10 ml 64%iger Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter RückfluO (Badtemperatur 1300C) und Durchleiten von Stickstofl erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, filtriert und das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird in der Kälte kristallin. Es werden 110 mg (83% d.Th.] 4-Hydroxyindol vom Schmelzpunkt 97—99°C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-AlkoxyindoIderivate:: der allgemeinen Formel I
    OR3
    (D
    worin
    Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Phenylgruppe und
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls substituierte 2-Methyl-3-nitrophenole oder -phenoläther in an sich bekannter Weiss zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert, anschließend in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat einer aliphatischen Säure zum entsprechenden Anilid der allgemeinen Formel II
DE19792908279 1979-03-02 1979-03-02 Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten Expired DE2908279C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792908279 DE2908279C2 (de) 1979-03-02 1979-03-02 Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792908279 DE2908279C2 (de) 1979-03-02 1979-03-02 Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2908279B1 DE2908279B1 (de) 1980-09-04
DE2908279C2 true DE2908279C2 (de) 1981-11-19

Family

ID=6064347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792908279 Expired DE2908279C2 (de) 1979-03-02 1979-03-02 Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2908279C2 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4129122A1 (de) * 1991-09-02 1993-03-04 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxyindolinen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
DE2908279B1 (de) 1980-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69029186T2 (de) 3-Indolbrenztraubensäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung
DE2115718B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin
CH623572A5 (de)
DE1936410A1 (de) O-Acyl-lysergole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2603600A1 (de) Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate
DE1620704A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolizinverbindungen
DE2908279C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy- und 4-Alkoxyindolderivaten
DD201592A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer indolochinolisinester-derivate
DE2009474C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE69804853T2 (de) Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese
EP0017727A1 (de) Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1065422B (de) Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure deren N-Derivaten und Estern
DE2025363A1 (en) Bactericidal cycloalkanoquinolone derivs from - cycloalkanoquinoline derivs
DE1965981B2 (de) 9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellung
EP0090769B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens
DE1468359A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptehderivaten
DE1813974A1 (de) Benzomorphanderivate
DE10106969C1 (de) Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin
CH634559A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen.
DE1695094A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Heterocyclen
DE3136857A1 (de) Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE1907804C3 (de) 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
DE1545946C3 (de) (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE842051C (de) Verfahren zur Herstellung von Hydrofluoren-2-carbonsaeuren und ihren Derivaten
AT339277B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 11-amino-benzo(b) bicyclo (3,3,1)nona-3,6a(10a)dienen und deren saureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee