DE2905811A1

DE2905811A1 - Imidazol-verbindungen

Info

Publication number: DE2905811A1
Application number: DE19792905811
Authority: DE
Inventors: Yukiyoshi Ajisawa; Kenji Akahane; Kinji Iizuka; Yukio Kamijo; Denichi Momose
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-18
Filing date: 1979-02-15
Publication date: 1979-08-23
Also published as: GB2016452B; DE2905811C2; US4320134A; IT1162269B; GB2016452A; IT7948031A0; FR2417504B1; FR2417504A1

Description

Doshomachi 2-Chome,

Anmelder: 1) Ono Pharmaceutical Co., Ltd., 14 Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan

2) Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., 105, Nomizo, Yoshikawa- -ku, Matsumoto-shi, Nagano, Japan

Imidazo1-Verb indungen

Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung N-(omega-substituierte Alkyl)-imidazol-Verbindungen, bzw. N-Alkylimidazol -Verbindungen (deren Alkylgruppe in omega-Stellung substituiert ist), die eine äußerst starke inhibierende Wirkung gegenüber Thromboxansynthetase zeigen und die Biosynthese von Thromboxan A inhibieren.

Bisher wurde für Verbindungen mit einem Imidazcüskelett berichtet, daß Imidazol und 1-Methylimidazol eine inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase besitzen (Prostagladins, Dd. 13t ^Nr· ^i 6ll u.f., 1977). Da jedoch ihre inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase schwach ist, können diese Verbindungen kaum als praktisch wirksame Arzneimittel bzw. Wirkstoffe angewendet werden. Daher wurde seit langem nach Verbindungen mit einer viel stärkeren und spezifischeren inhibierenden Wirkung auf Thromboxansynthetase auf diesem Gebiet gesucht .

Ferner wurde bereits N-(6-Mcthoxycarbonylhexyl)-imidazol von P. Matthias et al. hergestellt, das allgemein bekannt ist (Monatsch

909834/0765

-/2

Chein., lid. ΙΟ«, Nr. 5, 1059 u.T., 1977). Obgleich diese Verbindung eine stärkere inhibierende Wirkung auf Throniboxansynthetase im Vergleich mil. linida/.oL oder 1-Mc thyl iinida/.ol besitzt, ist die inhibierende Wirkung für einen Bestandteil von Arzneimitteln nicht völlig befriedigend.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine starke und spezifische inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetnse und sind als therapeutische Wirkstoffe bei Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebraler Apoplexie und Asthma brauchbar.

Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die eine starke und spezifische inhibierende Wirkung auf Thromb— O Xan synthetase besitzen und die therapeutisch brauchbar sind.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue und pharmazeutisch wirksame J.midazol-Verbindungen vorzusehen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, N-(omcga-substituierte Alkyl)—imidazol-Verbindungcn und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen vorzusehen.

Die Aufgabe, die Merkmale und die Vorteile der Erfindung werden im folgenden näher erläutert.

Erfindungsgemäß werden Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

K N-(CH₀) -Y

W ⁿ

vorgesehen, wobei Y eine Carboxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, ein N-Di- oder N-Monoalkyl-substituierte oder unsubstituierte Cnrbnmoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine N-Di- oder N-MonoalkjL-substituierte oder unsubstituierte Aminomethylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist; ferner werden pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen vorgesehen.

909834/0765

2305811

Der Ausdruck "Alkyl" luulou Io I im vor 1 i .ugoiidon /.ιΐΜηιιιηιοιιΙΐΜΐιχ «> l.no geradkottigc oder vorzwoigLknttige Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoff atomen .

Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang eine Alkoxygruppe mit 1 bis ^li Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang eine Acyloxy gruppe, die .sich von e i.nor aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ableitet.

Die Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (i) gemäß der Erfindung besitzen eine inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Plä ttc henmicrosomen (platelet microsomes). Die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung inhibieren die Umwandlung von Prostaglandin H₀ zu Thromboxan D_p üljer Thromboxan A₀, das ein instabiles Zwischenprodukt darstellt und bekanntlich eine irreversible Plättchenzusammenballung induziert und glatte Muskeln und teilweise Dlutgefäßmuskeln kontrahiert (Nature, Bd. 26l, Nr. 6, 17 u.f., 1976). Diese Ergebnisse zeigen, daß die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung die Biosynthese von Thromboxan A₀ inhibieren und demgemäß für die Dehandlung von Krankheiten brauchbar sind, die durch Thromboxan A vervirsacht werden, wie Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebrale Apoplexie und Asthma.

Die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung kann bestätigt werden, indem man das Thromboxan B₂ bestimmt, das durch Thromboxansynthetase aus Prostaglandin H₂ über Thromboxan A₀ gebildet wird. Ferner kann die inhibierende

Wirkung der Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung bestätigt worden, indem man die inhibierende Wirkung auf die Plättchenzusammeuballung bestimmt, die durch Arachidonsäure hervorgerufen wird (Arachidonsäure wird in Prostaglandin H₂ durch Cyclooxygenase umgewandelt und Prostaglandin H₀ wird zu Thromboxan D₀ über Thromboxan A₀ umgewandelt, das bekanntlich die Plättchen-

'/,usammonballung in der angegebenen Weise induziert). Ferner kann

909834/0765

die 1 nhib i.erende Wirkung dor ' in Ldnzo.l-Verb indungen geinnß der Erfindung bestätigt worden, indem man die inhibierende Wirkung bei pl ö t.7.1 i chnn Todesfällen bos 1. iiiiint, die durch Arachidonsäure verursacht werden.

Die Iinidazol- Verb indungen gemäß der Erfindung sind durch das Vorliegen einer Alkylenkette als N-Substituent des Imidazolskelctts gekennzeichnet, die sich aus 3 bis 20 Kohlenstoffatomen aufbaut und eine funktionellc Gruppe in der oincga-Stellung (der Alkylenkette) aufweist, die aus der aus Carboxylgruppen, Hydroxymethylgruppen, N-Di- oder N-Monoalkyl—subst ituierten oder unsubst ituierteii Carbamoylgruppen , Cyanogruppen , N-Di-oder N-Monoall^l—subst ituierten oder unsubstituierten Aminomethylgruppen gebildeten Gruppe ausgewählt ist.

Gemäß der Erfindung stellt die Alkylenkette eine geradkettige gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen dar.

Bei den Imidazol-Verhindungen gemäß der Erfindung spielt die C—Atomanzahl der Alkylenkette und die Artder verschiedenen funktioneilen Gruppen in omega-Stellung der Alkylenkette eine wichtige Rolle hinsichtlich der inhibierenden Wirkung. So nimmt im allgemeinen die inhibierende Wirkung auf Throinboxansynthetase zu, wenn die C-Atom anzahl der Alkylenkette ansteigt. Geeignete Alkylenkettcn sind die Pentamethylen-, Ilcptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen-, Decamethylen- und Undecamethylenketten.

Ferner können eine Carboxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine N-Di-oder N-Monoalkyl-substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe und eine N-Di-oder N-Monoa]kyl-oubstituierte oder unsubstituierte Aminomethylgruppe erfindungsgemäß als funktionelle Gruppe in omega-Stellung der Alkylenkette verwendet werden. Als funkt ionelle Gruppe in omega-Stellung der Alkylenkette werden eine Carboxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine N-IVi- oder N-Monoalkyl—substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe und eine Cyanogruppe bevorzugt. Erfindungsgemäß ist die Carboxylgruppe die am meisten bevorzugte funktionelle Gruppe in omega-Stellung der Alkylenkette.

-/5 909834/0765

Jedoch besitzen Verbindungen, (JLe mit einer AlltoxycMihonylgruppe oder einer Methylgruppe in omega-Stellung der Alkylenkettc .substituiert ni.ud, d.h. N-(omcga-Nicderalkoxycarbonylalkyl)-imidazole oder N-Alkylimidazole, eine beträchtlich schwächere inhibierende Wirkung im Vergleich zu den entsprechenden Carbonsäureverbindungcn der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung.

Bevorzugte Beispiele für Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen, bei denen η eine ganze Zahl von 5 I)is Il und Y eine Carboxylgruppe in der allgemeinen Formel (I) bedeuten. K-(5-Carboxypentyl)-imidazol, N-(6-Carboxyhexyl)-imidazol, N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol, N-(8-Carboxyoctyl)-imidazol, N-(9-Carbaxynonyl)-imidazol, N-(10-Carboxydecyl)-imidazol und N-(Il-Carboxyundecyl)-imidazol sind also bevorzugt. Bevorzugtere Beispiele für Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen, bei denen η eine ganze Zahl von 6 bis 9 und Y eine Carboxylgruppe in der allgemeinen Formel (I) bedeuten. N-(6-Carboxyhexyl)-imidazol, N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol, N-(8-Carboxyoctyl)-imidazol und N-(9-Carboxynonyl)-imidazol sind besonders bevorzugt.

Die Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden.

Bei den Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.B. die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):

wobei Y₁ eine Carboxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine N-Di-oder N-Monoa3kyl-substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl gruppe oder eine Cyanogruppe und η eine ganze Zahl von 3 bis 20 bedeuten, dadurch hergestellt werden, daß man ein Imidazol der Formel (II):

N NH (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)s

-/6

909834/0765

X-(CII ) -W (ill)

C-* Il

umsetzt, wobei X ein Saurerest, W oine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppc, eine Cyauogruppo, eine Acyloxymethylgruppe oder eine N-Di- oder N-Monoaltyl— .substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe bedeuten, wobei η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; und danach gegebenenfalls das resultierende Produkt hydrolysiert, wenn W eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Acyloxyrriethylgruppe dars tollt .

Ferner können bei den Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (i) die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib):

(₂J_n-Y₂ (Ib)

wobei Y_ eine N-Di- oder N-Moiioalkyl—substituierte -oder unsubstituierte Aminomethylgruppc bedeutet und η die vorstehende Bedeutung besitzt, dadurch hergestellt werden, daß man ein Imidazol der Formel (II):

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III¹ ):

X-(CIi₂J_n-W₁ (in¹)

umsetzt, wobei W eine Cyanogruppe oder eine N-Di- oder N-Monoa3iyl— substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe bedeutet und X und η die vorstehend angegebenen Dedeutungen besitzen, und eine Verbindung dar allgemeinen Formel (Ic):

(Ic)

herstellt, wobei W und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, danach die resultierende Verbindung hydriert und gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit einem Alkylhalogenid zur Einführung der gewünschten N-Alkylgruppe umsetzt.

Die genannte N-Alkylierung bei der Umsetzung des Imidazole der Formel (il) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (III¹) kann gemäß allgemein bekannter Methoden durchgeführt

909834/0765 "^/7

werden. So wird das lmidav.ol in oiiicnt iiierteii organischen Lösungsmittel gelöst, z.B. Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Acetonitril, N,N-I)imothyl f orninmid, Ätlinuol oder nutanol. Danach wird eine basische Substanz, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Triäthylaniin in äquimolarer Menge auf Basis des Tmidazols zur Lösung zugegeben; die Mischung wird auf ca. 20 bis ca.150 C, vorzugsweise etwa 60 bis 100 C, etwa 10 min bis etwa 2 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 1 h lang erhitzt. Ferner wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (III¹) in einer Menge von etwa 1 bis 0,9 Mol je Mol Imidazol zur Reaktionsmischung zugegeben; die Reaktionsmischung wird auf ca, 50 bis etwa 150 C, vorzugsweise etwa 60 bis 120 C, etwa 10 min bis 5 h, vorzugsweise etwa 2 h bis 3 h lang erhitzt, wonach das Reaktionsprodukt unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand unkristallisiert oder destilliert werden, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Erforderlichenfalls kann das resultierende Produkt in einer wässerigen Lösung einer Säure oder einer Alkaliverbindung hydrolysiert werden, um das erwünschte Produkt zu erhalten.

Lici diesem Verfahren kann an Stolle der Verwendung oiner hasischen Verbindung die Reaktion unter Einsatz eines Imidazole in überschüssiger Menge durchgeführt werden, z.D. der mehr als zweifachen molaren Menge der genannten Verbindung der allgemeinen Formel (III) bzw. (ITT¹). Die Reaktion kann ferner in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Ferner kann die genannte Reaktion durchgeführt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) bzw. (III·) mit einem Silbersalz des Imidazole an Stelle des Imidazole umsetzt. Das Silbersalz kann dadurch gebildet werden, daß man Imidazol mit einem Silbersalz umsetzt, z.B. Silbernitrat. Die Reaktion kann ferner in Gegenwart eines Kronenäthers (crown ether) oder eines Phasenübertragungskatalysators durchgeführt werden, wie Tetrabutylammoniumbromid.

-/8 909834/0765

Die genannte Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) kann gleichfalls nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden, z.U. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Xylol, wobei eine adäquate Menge eines Hydrierungsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur Lösung zugegeben wird, die Mischung bei Raumtemperatur gerührt oder auf etwa 30 bis ettfa 100 C, vorzugsweise etwa 'jO bis 100 C, etwa 3 bis 10 h, vorzugsweise etwa 5 bis 8hl^anS erhitzt wird. Danach wird die Reaktionsmischung in üblicher Weise behandelt; das gewünschte Produkt wird durch Umkristallisieren oder Destillieren erhalten.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung mit W. = Cyanogruppe in der allgemeinen Formel (Ic) ferner in das gewünschte Produkt durch eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Holzkohle oder Platindioxid, unter einer Wasserstaffatmosphäre übergeführt werden.

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ist das Imidazol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, allgemein bekannt und kann leicht nach Methoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (III¹) sind gleichfalls bekannte Verbindungen und können gleichfalls leicht nach Methoden hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (ITI') können Halogenatome und Säurerestgruppen, die sich von organischen Sulfonsäuren ableiten, nämlich Arylsulfonyloxy- und Alkylsulfonyloxygrtippen, im Verfahren gemäß der Erfindung als Saurerestgruppen verwendet werden.

Gemäß der Erfindung weisen Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (III¹) geradkettige gesättigte Alkylenketten mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen auf, die eine funktioneile Gruppe aus der durch Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acyloxymethylgruppen, N-Di- oder N-Monoaltyl— substituierte oder unsubsti.tuiertc Carbamoylgruppen und Cyanogruppen gebildeten Gruppe in 1-Stellung der Alkylenkette aufweisen und die einen Sau-

90983W0765 "^/9

rerest in oiiic JIa-SL(J 1 lung am οι Lgogciigoao L/. I.en Kiide der AikylonkoU. ι; hos i L ^oii. llcvorzurlc JJc .!spiele die.^e;or Verbindungen sind C)- Hr muli ο-χ η η niiiir ο , 7- Πγ muli ο ρ Inn .säure , 8-Br όπιο c Innsnure , 9-Hrom-η οι ι η ii rs α ure , JO- llronidecaiinäure:, 1 J -1 ir omuii dec ansäure , J 2- I Sroiiidodecniisäurc und Alkyloster dieser Säuren, 6- Bromliexannitril, 7-r>roinlioptnmi i Ir Ll, 8-1Iromoc tann i. tr i. 1, 9- Bromnonannitr i.]., lO-Iiromdecanuitril, 1l-nromundccaiuii tril, 12-Dromdodecamiitr il, 6- [Iromlicxanain i d , 7- liroriilieptanamid , 8-IiromoctQiiamid, 9- iJromnonann in id , 10- ürouidocoiiaui id , IJ- liroiuundecanainid , 12- llroiiidodocanaiiiid und N-Πι- oder Ν-Γ-ionoalkyJ -substituierte Amide dieser Amide, l-Acetoxy-G-bromhoxan , 1-Ace t,oxy-7-bromlieptan , 1-Ac et oxy-8-brotnoctau, 1-Ace toxy-9-bromiionaii, 1-Acetoxy-10-bronidecan und 1-Acetoxy-I1-bromundecan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung, die eine freie Carboxylgruppe oder eine freie Aiuinogruppe besitzen, liönnen nach üblicboii Methoden in ihre pliarmazeut iscli verträgliclien Salze übergeführt werden. Z.U. wird die freie Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem Lösungsmittel gelöst, z.U. Alltoliol oder Wasser; es wird eine adäquate Menge Salzsäure oder Natriumhydroxid zur Lösung zugegeben, die Mischung bei Raumtemperatur gerührt oder eine geeignete Zeitspanne lang erwärmt.; das Lösungsmittel wird danach abdestilliert und der Rückstand wird umitr is talus ier t, wobei man das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Beispiele für derartige pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, zusätzlich zu den Salzsäure-Salzen, sind Uroinsäure-Salzc, Schwefelsäure-Salze, Salpe (.orsäuro-Salze, Phosphorsäure-Salze, SuIfonsäure-Salze, Denzoesäure-Salze, Bernsteinsäure-Salzc, Weinsäure-Salze und Zitronensäure-Salze. Weitere Beispiele für pharmazeutisch vertrag! iclie Dasenadditionssalze sind, zusätzlich zu den Natr iunisalzen, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze.

Bei den Salzen der A^rerbindungen der allgemeinen Formel (I) kann das Salz der Verbindungen nach üblichen Methoden in die freie Verbindung übergefülirt werden. So wird z.D. das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Wasser gelöst, wonach eine adäquate Menge Salzsäure oder Natriumhydroxid zur Lösung

Ί 909834/0765

- ¹^ /13· 2305811

zugegeben wird; die Mischung -ird bei Raumtemperatur eine geeignete Zeitspanne lang gerührt; das Wasser wird entfernt und der Rückstand wird uiilcr redir/, i or I em Druck des t. i.l 1 ier t oder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

Saure- oder Dasenadditionssalze von Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen einen gleichstarken inhibierenden Effekt auf Thromboxansyiithe tase, wie die entsprechenden Verbindungen mit einer freien Aminogruppe oder Säuregruppe.

Die imida/.ol-Vcrb indungen gemäß der Erfindung besitzen eine starke inhibierende Wirkung auf Thromboxansyiithe tase und sivid als therapeutische Wirkstoffe bei Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebraler Apoplexie und Asthma brauchbar. _m ^

Die Imidazol-Verb indungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung können Säugetieren, unter Einschluß des Menschen, oral, intravenös, intramuskulär oder intrarektal verabreicht werden; für die Verabreichung können sie in pharmazeutische Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern übergeführt werden.

Die Verbindungen können in verschiedenen Formen gemäß der beabsichtigten Therapie verabreicht werden. Typische Anwendungsforpen, die gewählt werden können, sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitangpn, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositor ien und in J i/, ierbarc Zubereitungen.

Beim Formen einer pharmazeutischen Zubereitung zu Tabletten können viele verschiedene übliche Träger verwendet werden, die bekannt sind. Beispiele für geeignete Träger sind Arzneiinittelträger wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk; Bindemittel, wie Gummiarabikum-Pulver, Tragant-Pulver und Äthanol; und Spreng mittel (disintegrants), wie Laminaria und Agar. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen werden und in mit Zucker, Gelatine, Darm oder Film oder mit

909834/0765 "Z¹¹

■ * 7f<r 29058Π

zwc ί oder mehr Schichten iiher .-,ogciic Talilctt.cn übergeführt worden.

Wonn dir pharmn/ou t i sehn /uii ,-nniiinn.se t /,uns in eine inj i/, iorharo Zubereitung übergeführt wird, werden die resultierende Lösung bzw. Suspension vorzugsweise sterilisiert. Sie sind bezüglich des ISluts isotonisch. Für die Überführung der phnrmnzeut isclien Zusammensetzung in Lösung oder Suspension können alle Verdünnungsmittel verwendet werden, die üblicherweise benutzt werden. Beispiele tür geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, Athoxylatisostearylalkohol, Polyoxyathylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin können in die therapeutischen Mittel in einer Menge einverleibt werden, die zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreicht. Das therapeut ische Mittel kann ferner übliche Lösungsverniittlcr, Put for, schmerzlindernde Mittel und Konservierungsmittel und gegebenenfalls Färbemittel, Duftstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe und andere Wirkstoffe bzw. Arzneimittel enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen gemäß der Erfindung beträgt etwa 1 bis 1.000 mg/Körper (oral) oder etwa 0,1 bis 100 mg/Körper (injiziert) je Tag bei mehreren Dosierungen in Abhängigkeit von der Krankheit, die behandelt wird.

Die Erfindung betrifft also Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

)_n-Y (I)

worin Y eine Carboxylgruppe, ein Ilydroxymethylgruppe, ein N-Dioder N-Moiioaikyl-'isubst ituier te oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine N-Di- oder N-MonoaUcyl— 3ubstituiertc oder unsubstituierte Aminomethylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 3 his 20 ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Diese Verbindungen besitzen eine starke inhibierende Wirkung gegenüber Thromboxansynthctase aus Kaninchen-Plättchenmikrosomen und sind als therapeutische Wirkstoffe bei Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebraler Apoplexie und

Asthma brauchbar.

-/12

909834/0765

"'as- ^2305811

Naclist.choiid v.irtl die ICrfindunr. durcli Beispiele näher erläutert, wobei die Schmelzpunkte bzw. Siedepunkte der erhaltenen Produkte nicht korrigiert wurden. Soi.'orn nicht.·.; »udcrcs angegeben int, wurden alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf Gewichtsbasis ausgedrückt.

Beispiel 1. 1-(7-Carboxyheptyl)- imidazol-Hydrochiorid

Zu einer Suspension von ^J,6 g Natriumhydrid (9,2 g Natriumhydrid (50 %) wurden mit Petroläthcr zum Entfernen von Mineralöl gewaschen) in ΊΟΟ ml trockenem N, N-Dimethylf orinamid gab man 13 g Tniidazol bei Raumtemperatur, wonach man die Mischung auf 90 C erhitzte.

Es wurde eine Lösung von Ό S Methyl-8-bromoctanoat xn 50 ml

trockenem N, N-Di.methyirorinamid zur Mischung bei 90 C in 1 h

zugegeben, wonach die Reaktionsitiiscliung bei 9OCIh lang erh i tζ t wur de.

Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden 500 ml Äther zum verbleibenden Öl zugegeben; es wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das restliche Öl wurde unter Vakuum destilliert (I65 bis I70 C/l mmHg), wobei man 32 g 1 - ( 7-Methoxycarbonylhcptyl ) - iniidazol als schwach gelbes Öl erhielt.
IW-Absorptionsspektrum (r ein)

ny CII: 3100 cm" ny CO: 1730 cm" NMK-Spektrum (CDCl )

delta 1,1 bis 2,0 (m, 10H), 2,29 (t, 2H), 3,6^ (s, 3H), 3,92 (t, 211), 6,87 (t, III), 6,98 (s breit, III) 7,40 (s breit, IH)

909834/0765

ICl riticnl.nrnnalyso

C ,ΙΙ,,^,Ν,, liornclinni (%): C, 6'l,25; H, 8,99; N, 12, Λ 9 gefunden (?,'.): C, 6Ί,12; II, 9,02; N, l'l,37

Der KsI.er (10,0 g) wurde danach in U 2,3 g Natriumhydroxid in ml Wasser Viel Raumtemperatur 1 h gerülirt. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde ein Überschuß von 3n Salzsäure zum Rückstand zugegeben; die saure Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Salzsäure vollständig zu entfernen.

Der verbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert.

Das Filtrat wurde eingedampft und die anfallenden -Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,7 g 1-(7-Carboxyheptyl)-imidnzol-llydrochlorid als farblose Blättchen erhielt (FP. 153 bis 15'1⁰C).

IR-Absorpt ions Spektrum (K1 '>r )

ny CII: 3130 cm" ny CO: I7IO cm"

NMR-Spektrum (DMSO-d^·)

delta 1,1 bis 2,0 (in, 10H), 2,19 (t, 2H) k, 20 (t, 211), 7,63 (t, 111), 7,77 (t, 111), 9,2k (s breit, III), 10 bis 12 (breit, 211)

Elementaranalyse

C₁₁II₁₉O₂K₂Cl berechnet (%) : C, 53,5'J; Π, 7,76; N, 11,35 gefunden (%) : C, 53,38; H, 7,96; N, ll.'il.

Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise hergestellt werden.

-/Ik

90983^/0765

Ausganssmaterial

Reaktionsben dingungen

Br(CH₂)^CO₀Xt ^ NaH/DMF 80°C 2h At -

Br (CH₂ J.CO₂Xt 5 NaH/DMF 90°C 2h At -

TsO(CH_nJoCO₀Me 8 NaH/DMF 90°C lh Me -

to Br(CH J CO Xt 9 NaH/DMF 90°C 2,5h Xt -

O ^- 7 ^

CD ο ■■

00 Br(CHJzCO At 6 NaH/DMF 110 C 1,5h At -

U) ^λ ^b ^

*>. Br(CH₂J₁₀CO₂Me 10 NaH/DMF 100 C lh Me

OT Br(CH₀J₁₁CO₀Xt 11 NaH/DMF 90-100°C Xt -

cn ² h

Br(CH₂J₁₆CO Me l6 NaH/DMF 90°C Me -

^iO min

Br(CH₂J₃CO₂Xt 3 NaH/DMF 90°C lh Xt -

Ausbeute

78 70

βε

75 67 70 55

6'i 72

κ?.

Reaktionsbedingungen (RT=Raumtemperatur) R

149-150°C/1 ramllg
farbloses Ol

l6O-l62°C/2 mmHg
farbloses Öl

nicht bestimmt
farbloses Ol

175-l8l°C/l,5mmHg
farbloses 01

l^i2-1^5^OC/l mmllg
farbloses Ol

19O-192°C/O,5mniHg
farbloses 01

2O8-2O9°C/O , 5mtnHg
farbloses Öl

(l)wäss.NaOII RT 15nin H HCl (2Jverdünnte HCl

( 1 Jv.-äss .NqOII RT 2G.r.in H IICI (2jverdünnte HCl

(l)wäss.NaOH 60°C lh H ?IC1 (2)verdunnte HCl

( 1 Jwass .NaOII 60°C15min H IICI (2JJn-HCl

(l)wass.NaOH RT 15rr.m H HCl (2)verdünnte HCl

(l)wäss.NaOH/MeOH(1: 1 J H HC] (2Jverd.HCl RT 50min

(1 J wäs sJfeOE/MeOK(":2) H HCl (2)verd.HCl 70°C 1 h

nicht bestimmt (IJwäss.NaOH/MeOlK 1:2 J H HCI

schwach gelbes Öl (2)verd.HCl Rückfluß 2h

108-112°C/0,5tnmHg (l)wäss.NaOH RT 15min H farbloses Öl (2)verdünnte HCl

29Q5811

Wo i ?ψ ί c I 1! . I - ( ,'-Cn I'boxy ho ρ I ^ I ) - i in i dnzo I

Kk wurde eine l.ö.smiy; von ί'0,0 in I O₁I η Natriumhydroxid (2,0 iiiMol ) zu Ί^<)3,5 mg (2,0 iiiMol ) 1 - ( 7-Car boxyhep ty 1 ) - im idazol-l [y drochior i d zugegeben, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt worden war; danach wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert .

Der verbleibende l'e.s Ls l.ol I wurdo in Äthanol gelöst und iinlö.sl Lclio Salze wurden abfiltriert.

Das l'iltrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und die anfallenden Kristalle wurden aus Athanol/Ather umkristallisiert, wobei man 3'iO mg 1-( 7-Carboxyheptyl ) - im idazol in Form farbloser Kristalle erhielt (FP. 91 bis 9^yi°C).

ν IK-At)S or pt ionsspcktriim (K Hr )

ny CH: 3130 cm"¹ ny CO: 1700 cm"

NMR-Spektrum (CDCl )

delta 1,0-2,0 (ni, H)Il), 2,30 (t, 211), 3,92 (t, 211), 6,85 (s, IH), 7,03 (s, III), 7,62 (s, IH) 11,00 (s breit, IH)

ElementaranaIyse

^Cliⁿiö°2^N2 ^bereclmct (°»^{): c}i 62,83; H, 8,63; N, 13,32 gefunden (%): C, 62,55; H, 8,83; N, 13,10

Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise hergestellt werden.

-/16

909834/0765

	η	FP.(°C)	C	IR	(KDr -1 cm	3140 1700
	5	154-135,5° farblose Prismen	C	ny ny	CH: CO:	3130 1705
	4	165-166,5° farblose Nadeln		ny ny	CH: CO:	3100 1700
IO O co OO OJ	5	159-l4O°C farblose Prismen		ny ny	CH: CO:	3l4o 1705
A/07	6	132-133°C farblose Prismen		ny ny	CH: CO:	3150 1700
OO cn	8	121-122°C farblose Prismen		ny ny	CH: CO:	3i4o 1705
	9	124-125°C farblose Blättchen		ny ny	CII: CO:	5130 1700
	10	126-127^OC farblose Nadeln	C	ny ny	CH: CO:	3i4o 1705
	11	134-154,5° farblose Nadeln	ny ny	CH: CO:

N N-(CH₀) -COOH

W/ ^{2 n}

NMR (DMSO-d₆): delta

1,8-2,5 (m,4H), 3,97 (t,2H), 6,88 7,63 (S₁IH), 10,5 (s breit,IH)

, 7,15

1,5-1,9 (πι,ΊΗ), 2,24 (t,2H), 5,96 (t,2H), 6,86 (s,lH), 7,10 (s,lH), 7,60 (S₁IH), 8,15 (breit, IH)

1,0-1,9 (m,6H), 2,20 (t,2H), 3,95 (t,2H), 6,85 (s,lH), 7,12 (s,lH), 7,60 (S₁IH)₁ 9-10 (breit, IH)

1,1-1,8 (m,8H), 2,1? (t,2H), 3,92 (t,2H), 6,84 (s,lH), 7,10 (S₁IH)₁ 7,58 (S₁III), 9-10 (breit, IH)

1,0-1,8 (m,12H), 2,18 (t,2H), 3,93 (t, 2H), 6,85 (s breit, IH),

7.10 (s breit, IH)₁ 7,59 (s breit, IH)

1,1-1,8 (m, 14h), 2,l8 (t, 2H)₁ 3,94 (t,2H), 6,85 (s breit, IH),

7.11 (s breit, IH), 7,59 (s breit, IH)

1,1-1,8 (m,l6H), 2,18 (t,2H),'3,95 (t,2H), 6,85 (s breit, IH), 7,11 (s breit, IH), 7,58 (s breit, IH)

1,0-2,0 (m,l8H), 2,32 (t,2H), 4,20 (t, 2H), 7,33 (s breit, IH), 7,57 (s breit, IH), 8,07 (s breit, IH), 10,2-11,2 (breit, IH)

CG C Cn CD

Ut; i η ρ i. ο I 3 » I-((>-lly<li'oxyh<!xy I ) - i in i dn/.o I

Zu oiuor Siifipnnsion von ^l\ , B g Nntr iumhydr id (50 %; dispergiert in Mineralöl) in i[)0 ml trockenem N,N-Dimethylformamid f';üb man langsam 6,8 g Imidazol bei Raumtemperatur.

Die Mischung wurde danach auf 100 C erhitzt; es wurden 22,5 g
l-Acetoxy-6-Hromhexati zur Mischung bei 100 C in 30 min zugegeben; die Hcaktionsni L.schung wurde weiter bei 100 C 30 min lang erhitzt.

Nach dem Abdampfen des N,N-Dimethylformamids unter reduziertem
Druck wurde das verbleibende Öl in Ίθ ml Natriumhydroxid (10 %)
bei 70 C 30 min lang erhitzt.

Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der
Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Der unlöslicVie Feststoff wurde abfiltriert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach dem Entfernen von Dichlormethan wurde das Kückstandsöl unter Vakuum destilliert (169 bis 17O°C/O,5 mmHg), wobei man 12,0 g
1-(6-IIydroxyhexyl )-imidazol als farbloses Öl erhielt.

IR-Absorptionsspektrum (rein)

ny OH: 32'tO cm"¹ ny CH: 3100 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl )

delta 1,2-1,95 (m, 8h), 3,6O (t, 2H), 3,8*4 (s, IH), 3,92

(t, 2H), 6,85 (t, IH), 6,97 (s breit, IH), ?,k0 (s, IH)

ElementaranaIyse

^C9ⁿi6^ON2 ^berechnet (^{%): c}' ^6/*»²5; »1 9,59; N, 16,65
gefunden (°/o): C, 64,32; H, 9,39; N, 16,^2

Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise hergestellt werden.

-/18

909834/0765

N-(CHg)_n-OH

KP. (⁰C)

Ausbeute

IR (rein) -1

cm

NMR (CDCI-): delta

135-138
(0,5 mmHg)

175-178
(1 mmHg)

I59-I62
(1 mmHg)

70

65
68
60

ny OH: 3230

ny CH: 3120

ny OH: 3240

ny CH: 3110

ny OH: 3250

ny CH: 3100

ny OH: 3300

ny CH: 3120

1,4-2,0 (01,4H)₁ 3,05 (s breit, IH) 3,64 (t,2H), 3,96 (t,2H), 6,85 (t,lH), 6,97 (t,lH), 7,38 (s,

1,1-2,0 (m,6H), 3,58 (t,2H), 3,90 (t,2H),

4.90 (breit,IH), 6,84 (t,lH), 6,92 (t,lH), 7,37 (s,lH)

1,15-1,90 (tn, 10H), 3,17 (s breit,IH), 3,62 (t,2H),

3.91 (t,2H), 6,85 (t,lH), 6,98 (s breit,IH), 7,^0 (s,lH)

CD O cn 00

Hcispicl h . 1-(7-Cyanohcptyl)-iinidazol

Kh wurde eine Mischung mis 6,8 g Imidazol, 16,0 g 7-Chlorheptnnnitril und 2O g wasser! rc ie.n Kaliumkarbonat in 250 ml Xylol unter Rückfluß Ί,5 h lang erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft.

Das verbleibende Öl wurde unter Vakuum destilliert (192 bis 19^°C/ 1 mmllg), wobei man 12,5 g 1-(7-Cyanoheptyl )-imidazol als farbloses Öl erhielt.

IR-Absorptionsspektrum (rein)

ny CH: 3100 cm"¹ - ^

ny CN: 22^0 cm"^{1 N}

NMR-Spektrum (CDCl )

delta 1,2-2,0 (m,10H), 2,32 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,85 (t, IH), 7,00 (t, IH), 7,^0 (s, IH)

Elementaranalyse

C₁₁H₁ N berechnet (%)ι C, 69,07; H, 8,96; N, 21,97 gefunden (%): C, 69,15; H, 8,95; N, 21,93

Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise hergestellt werden.

-/20

909834/0765

N-(CH₉J_n-CN
• Z η

KP.(⁰C)

Ausbeute

IR (rein) -1

cm

NMR (CDCl-

delta

3 142-144 (o,5 mmHg)

4 6 9

172-173 (2 mmHg)

176-177 (0,5 mmHg)

65 55 62 60

ny CH: 3110 1,95-2,45 (m,4H), 4,11 (t,2H), 6,89 (t,lH)

ny CN; 2250 7,02 (t,lH), 7,44 (s,lH)

ny CH: 3100 1,5-2,2 (m,4H), 2,38 (t,2H), 4,02 (t,2K),

ny ClT: 2240 6,91 (t,lH), 7,O4 (s breit, IH), 7,46 (s,lH)

ny CH: 3100 1,1-2,0 (m,8H), 2,33 (t,2H), 5,94 (t,2H),

ny CiT: 2240 6,85 (t,lH), 7,00 (t,lH), 7,40 (s,lH)

ny CH: 3100

ny CI¹T: 2240

CJ

O CT! CO

to

He L .spiel 'J>. I-/D- ( N-Mo C hy I car aiiioy i )-oc Ly I/- i mi da/.υ I

Zn oiiior Suspension von 0,18 g Nntriumliydrid (63 %; dispergicrt in Mineralöl) in 30 niJ trockenem N, N- Diine thyli'oriiiaiiiid {',ab man O,21 g Iniidazol bei Raumtemperatur, wonach man die Mischung auf 8ö C erwärmte.

Es wurde eine Lösung von 0,77 g 8-(N-Methylcarbamoyl)-octylbroniid in 2 ml trockenem N, N-I) i inethyli orniainid langsam bei 80 C zugegeben, wonach man die Reaktionsmischung bei 80 C lh lang rührte.

Nach dem Entfernen von N, N-Diniethylf orniainid unter redu/ticrtcni Druck wurden 50 ml Dichlormethan zum Rückstand zugegeben; es wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an Siliziumdioxidgel mit Dichlormethan-Äthanol chromatographicrt (20:1).

Das Eluat wurde aus Chloroform/Äther/n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,l8 g 1-/8- (N-Methylcarbamoyl )-oetyl/-iniidazol als farblose Kristalle erhielt (FP. 6Ί bis 66°C).

IR-Absorptionsspektrum (KBr)

ny NH: 3325 cm"¹ ny CH: 3100 cm"¹ ny CO; 16^0 cm"

NMR-Spektrum (CDCl, )

delta 1,1-1,9 (ro, 12H),- 2,O8 (t, 2H), 2,67 (d,3H), 3,83 (t,2H), 6,25-6,70 (breit,IH), 6,8l (s breit, IH), 6,92 (s breit, IH), 7,35 (s breit, IH)

ElementaranaIyse

gefunden (%): C, 65,52; H, 9,51; N,

C._H_-0N- berechnet (%): C, 65,78; H, 9,77; N, 17,71

1.5 «!.? J

Die folgenden Verbindungen lassen sich in entsprechender Weise herstellen.

909834/0765

N' N-(CH₀) -CON

\—/ ^{2 n}

R R¹ KP.bzw.FP( C)

IR: cm

-1 NMR: delta

H	H	FP.102-103	ny	NH	3520
		(farblose Prismen)	n>	CH	315O
			ny	CO	I69O
H	H	FP.Il4,5-116	ny	XH	336O
		(farblose Nadeln)	ny	CH	3 IhO
			ny	CO	I665
t	Ät		ny	CH	3100
		(farbloses Öl)	ny	CO	1635
H	H	FP.112-113	ny	NH	338O
		(farblose Blätt chen)	ny ny	CH CO	3150 I665

(DMSO-d₆) 1,8-2,2 (ηι,^Η), 3,95 (t,2H) G,Sk (t,lll), 6,75 (breit,III), 7,09 (t,lH), 7,28 (breit, III), 7,55 (s breit, IH)

(CDCl..) 1,1-2,0 (m, OH), 2,20 (t,2H),

3,91 (t,2H), 6,09 (breit, IH), 6,27 (breit, III) 6,85 (t,lll), 6,98 (t,lH), 7,'i (s breit,IH)

(CDCl.,) 1,0-2,0 (m,l4H), 2,28 (t,2H),

3,30 (q,2H), 3,38 (q,2H), 3,93 (t,2H), 6,88 (t,lH), 7,02 (s breit, IH), 7,kk (s breit,IH)

(DMSO-d₆) 1,1-1,85 (m, 10H), 2,O4 (t,2H), 3,93 (t,2H), 6,62 (breit,IH), 6,83 (t,lH), 7,08 (t,lH), 7,15 (breit,IH), 7,55 U breit^lH)

Meispicl 6. 1-(7-AminoheptyL)-imidazol

Ks wurdo cine Li).-mug von U),O g I - ( G-Cy nuolioxy J ) - i iuidnv.o I , d to nach der Arbeitsweise des Beispiels k hergestellt worden war, in 40 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Äthanol über 1,5 g Platindioxid hei Raumtemperatur unter 4 Atmosphären hydriert.

Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden 20 m] Natriumhydroxid (10 %) zum Rückstandsöl zugegeben; die alkalische Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rückstandsöl wurde unter Vakuum destilliert { I36 bis 137°C/O,5 mmllg) , wobei man 8,0 g (78 %) l-(7-Aminoheptyl)-imidazol als farbloses Öl erhielt.

Ill- Absorptionsspektrum (re in )

ny NH₂: 3350 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl..)

delta 1,18 (s, 211), 1,2-1,9 (m, K)U), 2,66 (t, 211), 3,91 (t, 2H), 6,85 (t, IH), 6,99 (s breit, IH), 7,²IO (s, IH)

ElementaranaIyse

C₁₁H₁₉N₃ berechnet (%): C, 66,25; H, 10,57; N, 23, l8 gefunden (%): C, 66,3'i; H, 10,8l; N, 23,25

Beispiel 7» 1-(4-Aminobutyl)-imidazol

In entsprechender Weise, wie vorstehend ausgeführt wurde, lieferte die katalytische Hydrierung von Ib,0 g 1-(3-Cyanopropyl)-imidazol, das nach der Arbeitsweise des Beispiels²* hergestellt worden war, 12,0 g 1- ('l-Aminobutyl )-imidazol als farbloses Öl (KP. IO8 bis 1O9°C/O,5 mniHg).

-/2k

909834/0765

IR-Absorptionsspektrum (rein)

ny NII₀: 3370 und 3290 cm" NMR-Spektruin (CIJCl )

delta 1,15 (s brcit, 211), 1,2-2,0 (m, ^H), 2,70 (t, 2H), 3,93 (t, 211), 6,8*1 (t, III), 6,98 (s breit, IH), 7,39 (s, IH)

liloincntnrannlysc

C_,H _N berechnet (%): C, 6θ,Ίθ; Η, 9^I; Ν, 30,19 gefunden (%): C, 6θ,59; Π, 9,6?; N, 29,92

Beispiel 8. 1-/7-(N,N-Diäthylamino)-heptyl/-imidazol

Zu einer Suspension von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gab man langsam 2,0 g 1-/6-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-hexyl/-imidazol, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 hergestellt worden war, in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, wonach man die Reaktionsmischung unter Rückfluß 5 h lang erwärmte.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydroxid (10 %) behandelt und filtriert.

Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft.

Das Rückstandsöl wurde an Siliciumdioxilgel mit Dichlormethan/ Äthanol (5:1) chromatographiert, wobei man 0,26 g 1-/7-(N,N-Diäthylamino)-heptyl/-imidazol als farbloses Öl erhielt.

IR-Absorptionsspektrum (rein) ny CH: 3100 cm"

-/25

909834/0765

NMH-Spektrum (CI)Cl _ )

'S

(loll.a 0,0'. (I, f.H), 1,1-1,«) (,„, K)Il)₁ H, 36 (t, 21I), 2,48 (_q, 4n), 3,88 (t, 2H), 6,83 (t, 111), 6,99 (s breit, IH), 7,39 (s breit, III)

Elementaranalyse

C₁Z₁II₂₇N₅ berechnet (%): C, 70,83; H, 11,47; N, 17,70 gefunden (%): C, 70,62; Π, 11,31; N, 17,89

Verglcichsbeispiel 1. Inhibierende Wirkung von Imidazol-Verbindungen auf Thromboxansynthetase

Es wurde die inhibierende Wirkung von Imidazol-Verbindungen auf Thromboxansynthetase mit einer Abwandlung der Methode von Moncada et al. gemessen (Prostaglandins, Bd^ 13, 6ll,^N1977).

Es wurde (1-C )-Prostaglandin-H_, das durch enzymatische Biosynthese mit Widder-Sainenblasenmikrosomen und (1-C )-Arachidonsäure hergestellt worden war, mit Kaninchen-Plättchenmikrosomen mit einem Gehalt an 0,025 11 Mol und 0,5 tfMol der Testverbindung bei 24 C 1 min lang inkubiert. Den Abbruch der Reaktion und die Extraktion der radioaktiven Materialien führte man durch Zugehen einer Mischung von Äthylacetat/Methanol/O,2m Zitronensäure durch (3O/4/I auf Volumenbasis). Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; aliquote Mengen wurden durch Dünnschichtchromatographie in einem Lösungsmittelgemiseh aus Chioroform/AthyIacetat/Methanol/Essigsäure/Wasser analysiert (70/ 3O/8/I /0,5 auf Volumenbasis). Es wurde ein Fleck Thromboxan-B von einem Packard-Radiochromatogrammscanninggerät gezählt.

Die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen.

-/26

909834/0765

- xr .

Verbindungen

N-(6-ΛIhoxycarbony IhoxyI)-L (bekannte Verbindung )

N- (6-Carboxyhexyl ) - iniidazolflydrochlor id

N- ( 7-Carboxyhept.y I. ) - imi dazol-Ilydroclilor id

N-(8-Carboxyoctyl)-imidazol-I Iy dr ο chi or id

N- ( 9-Carboxynonyl ) - imidazol-Hydrochlorid

N- ( 10-Carboxydecyl ) - itnidazol-Hydrοchiorid

N-(I1-Carboxyundecyl)- imidazo1 — I Iy dr ochlorid

Inhibierung (%) O,O25 uMol 0,5 ^uMoI

5,5 10, 1 31,2 ^2,2 20,2 9,2 13,8^ ν

25,7 76,1 89,0 90,8

72,5

Verglcichsbcispicl 2. Akute Toxizität

Es wurde die mittlere letale Dosis (LD ) für N-(7-Carboxyheptyl )-imidazol und N-(6-Methoxycarbonylhexyl )-imidazol (bekannte Verbindung) mit männlichen Mäusen (dd-Färbung bzw. dd-Stamm, 7 Wochen eilt) durch intravenöse Verabreichung bestimmt. Die LD Werte wurden nach der Hehrens-Kärber-Methode berechnet. Es folgen die Ergebiiir.se der Tests.

N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol

N- (6-Mcthoxycarbonylliexyl)-imidazol (bekannte Verbindung)

56O mg/kg l'lO mg/kg

Aiiwendungsboispiel

Es wurden 10 g N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol mit 30 g Lactose, 15 g Maisstärke, 30 g Ilydroxymethylcellulose, 2 g Calciumcarboxymethylcellulose und 1 g Calciumstearat gemischt. Die

-/27

909834/0765

. 30·

Mischung wurde geknotet und zu tausend Tabletten verarbeitet. Anwendung υ L) e i. :j j > i el 2

Die Tabletten des Aiiwendungsbcispiols 1 wurden in einen Drehbeschichtungstank gegeben; es wurde eine 10 %-ige äthanoliache Lösung von 1 g Polyvinylacctnldiäthylatninoacetat und 0,3 g Mncrogol 6000 zu den Tabletten zugegeben; die Mischung wurde gerührt und getrocknet.

Anweudungsheispiol 3

Es wurden 5 g N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol und 10 g Chlorbutanol in destilliertem Wasser für Injektionszwecke bis zu einer Gesamtmenge von 1.000 ml gelöst. 1 ml der Lösung wurde jeweils in eine Ampulle zur Herstellung von 1.000 Ampullen gegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt, und die Ampullen wurden bei 121°C 15 min lang zum Sterilisieren der Lösung erhitzt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.

Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.

909834/0765

Claims

Patentansprüche

wobei Y eine Carboxylgruppe, eine Ilydroxymethylgruppe, eine N-iii.- oder N'-Monoalky !»substituierte oder unsubstituiorte Carbnmoylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine N-Di- oder N-Moiioalky]»sul)st"ituicrte oder unsubstituierte Aminomethylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen 1ormcl gemäß Anspruch 1 Y eine Carboxylgruppe, eine llydroxyniethylgruppc, eine N-Di- oder N-Monoalkyl-substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Cyanogruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel:

κ' K- (Cl! j -COOH

V-/

wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

h. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel:

M N-(CII₇) -ClI₉OH
\ / " ^{n z}

wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

-/29

ORIGINAL INSPECTED

909834/0765

29058 1 i

^r>. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch folgende allgemeine Formel:

M N-(CII₉) CON

1 2
wobei R und Ii , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe be deuten und η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel:

N-(cn₂)_n-CN

wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die fol gende allgemeine Formel:

N N- (CII₂J_n-CH₂N ^

1 2 wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 20 ist, und R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 3 η eine ganze Zahl von 5 his Il ist.

9. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ln der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 3 ti 6 ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, daß

-/30

909834/0765

"^₃" 2305811

in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 3 η 7 ist.

11. Vor Ii Indungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 3 π 8 ist.

12. Verbindungen nncli Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 3 π 9 ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Wirkstoff.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1J zur Behandlung von Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebraler Apoplexie und Asthma.

909834/0765