DE2855001A1

DE2855001A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATION AND ITS PRODUCTION

Info

Publication number: DE2855001A1
Application number: DE19782855001
Authority: DE
Inventors: Anthony William Jenkins; David John Robinson
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-12-23
Filing date: 1978-12-20
Publication date: 1979-07-05
Also published as: NL7812344A; IE47539B1; CA1108992A; SE7813062L; IE782540L; FR2412310B1; IT7831068A0; IL56239A; BE872918A; AU4265478A; NZ189255A; JPS5489016A; IL56239A0; AU523616B2; CH641349A5; LU80721A1; FI783897A; FR2412310A1; ZA787155B; GB1595220A

Description

J ■ ■ ■ ■J ■ ■ ■ ■

P ATE NTANWALTEP ATE NTANTS

Dlpi.-lng. P, WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZfK DlpLlng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEiNHOLD - Dr. D. GUDELDlpi.-lng. P, WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZfK DlpLlng. G. DANNENBERG Dr. P. WEiNHOLD - Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8 TELEFON: C0893335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8 TELEPHONE: C0893

335025 8000 MÖNCHEN 40335025 8000 MONKS 40

Wd/SKWd / SK

B.A, 53 825/77B.A, 53 825/77

Fisons LimitedFisons Limited Fison HouseFison House

9 Grosvenor Street9 Grosvenor Street

London / EnglandLondon / England

Pharmazeutisches Präparat und seine HerstellungPharmaceutical preparation and its manufacture

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Präparate. ' ...,-' '.'. -The present invention relates to pharmaceutical preparations. '..., -''.'. -

Die Verbindung Dlnatriumcromoglycat (das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan) ist seit einiger Zeit zur Behandlung von Asthma durch Inhalation eines die Verbindung enthaltenden Pulvers bekannt. Neuerdings wurde nachgewiesen, daß die Verbindung auch zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des gastro-intestinalen Traktes geeignet ist, bei welchen allergische oder Immunreaktionen eine Rolle spielen. Bei oraler Verabreichung in irgendeiner für andere Arzneimittel üblichen Formulierung an den Patienten wurde jedoch gefunden, daß die Erkrankungen in verschiedenen Regionen des gastro-intestinalen Traktes dazu neigen, das Dinatriumsalz in die unlösliche Säure selbst umzuwandeln. Dadurch bildetThe compound disodium cromoglycate (the disodium salt of 1,3-bis- (2-carboxychromon-5-yloxy) -2-hydroxypropane) has been used for some time to treat asthma by inhaling a the compound containing powder known. It has recently been shown that the compound is also suitable for the treatment of various diseases of the gastrointestinal tract is where allergic or immune reactions play a role to play. When administered orally to the patient in any formulation customary for other drugs, however, it has been found that the diseases occur in different regions of the gastrointestinal tract tend to convert the disodium salt into the insoluble acid itself. This forms

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2355001 - ,£ - 2355001 -. £ -

eich auf der Formulierung ein dicker,gumartiger, wasserundurchlässiger Oberflächenüberzug, wodurch ein weiteres Lösen oder Dispergieren der Formulierung verhindert und so die Verfügbarkeit des aktiven Bestandteils wirksam verhindert wird. Selbst bei Verabreichung eines Pulvers, z.B. in einer Gelatinekapsel, wurde gefunden, daß es einen Pfropf mit einem derartigen überzug bildet, wobei ein großer Teil des Arzneimittels im überzug eingeschlossen und dadurch nicht verfügbar ist. Erfindungsgemäß wurde nun eine Formulierung gefunden, die dieses Problem vermeidert oder mindestens umgeht.Apply a thick, gum-like, water-impermeable surface coating to the formulation, causing further dissolution or Prevents the formulation from dispersing, thus effectively preventing the availability of the active ingredient. Self when a powder is administered, for example in a gelatin capsule, it has been found to form a plug with such a coating, with a large part of the drug in the coating is included and therefore not available. According to the invention a formulation has now been found that avoids or at least circumvents this problem.

Die vorliegende Erfindung richtet sich daher einerseits auf ein pharmazeutisches Präparat in Form einer Tablette, die geschluckt werden kann und in Anwesenheit von gastro-intestinale» Sekret disintegrierbar ist und 5 bis 80 Gew.-# 1,3-Bis-(2-carboxy chromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in Verbindung mit 20 bis 95 Gew.-# einer Mischung aus einem Alkali- oder Erdalkaliaetallcarbonat oder -bicarbonat und Zitronensäure umfaßt, wobei die Tablette eine äquilibrierte Feuchtigkeit unter 25 % hat.The present invention is therefore directed on the one hand to a pharmaceutical preparation in the form of a tablet which can be swallowed and can be disintegrated in the presence of gastrointestinal secretions and 5 to 80 wt .- # 1,3-bis- (2-carboxy chromone -5-yloxy) -2-hydroxypropane or a pharmaceutically acceptable salt thereof in association with 20 to 95% by weight of a mixture of an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate and citric acid, the tablet having an equilibrated moisture below 25 % .

Pharmazeutisch annehmbare Salze des Bis-chromons umfassen die Alkalimetallsalze, wie die Dinatrium- und Dikaliuasalze, und die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calcium- und Magnesiumsalze, wobei das Dinatriumsalz besonders bevorzugt wird.Pharmaceutically acceptable salts of bis-chromone include those Alkali metal salts such as the disodium and dipotassium salts, and the alkaline earth metal salts, e.g., the calcium and magnesium salts, with the disodium salt being particularly preferred.

Die Tablette enthält vorzugsweise 30 bis 75 Gew.-#, insbesondere 35 bis 65 Gew.-Ji Bls-chromon.The tablet preferably contains 30 to 75 wt .- #, in particular 35 to 65 wt .- Ji Bls-chromon.

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-S--S-

Das Carbonat oder Bicarbonat kann z.B. das Natrium- oder Kaliumcarbonat oder-jbicarbonat, sein, wobei Natriumbicarbonat besonders bevorzugt wird, und es ist zweckmäßig in einer Menge von 25 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 35 Gew.-Ji, der Tablette anwesend.The carbonate or bicarbonate can be, for example, sodium or potassium carbonate or bicarbonate, sodium bicarbonate being particularly preferred, and it is expedient in an amount of 25 to 50% by weight , preferably 25 to 35% by weight, of the tablet present.

Die Zitronensäure ist zweckmäßig in einer Menge von 15 bis 55 Gew.-Ji der Tablette anwesend.The citric acid is expediently present in an amount of 15 to 55 parts by weight of the tablet.

Die hier verwendete Bezeichnung "äquilibrierte relative Feuchtigkeit" bedeutet die relative Feuchtigkeit von Luft, die keine oder praktisch keine Nettoübertragung von Feuchtigkeit zwischen ihr und dem Präparat bei gegenseitiger Berührung bewirkt.As used herein, "equilibrated relative humidity" means the relative humidity of air that is none or causes practically no net transfer of moisture between it and the preparation upon mutual contact.

Die äquilibrierte relative Feuchtigkeit kann z.B. durch ein SINA Äqul-hygroskop eZFBA (der Firma Nova-Slna Limited, Zürich) bestimmt werden. Sie liegt vorzugsweise unter 20 %. Bei Verwendung von Wasser als Granulierungslösungsmittel liegt die äquilibrierte relative Feuchtigkeit vorzugsweise über 15 %, obgleich sie niedriger sein kann, wenn nicht-wässrige Granulierungslösungsmittel, wie Isopropylalkohol, verwendet werden. In einem solchen Fall beträgt sie zweckmäßig 9 bis 20 %. The equilibrated relative humidity can be determined, for example, by a SINA equi-hygroscope eZFBA (from Nova-Slna Limited, Zurich). It is preferably below 20 %. When using water as the granulating solvent, the equilibrated relative humidity is preferably above 15 %, although it can be lower when non-aqueous granulating solvents such as isopropyl alcohol are used. In such a case, it is expediently 9 to 20 %.

Obgleich die Tablette vollständig aus dem Bis-chromon, dem Carbonat oder Bicarbonat und der Zitronensäure bestehen kann, können gegebenenfalls andere Verdünnungsmittel, Träger, Binder oder Hilfsmittel in sie einverleibt werden. Gewöhnlich werden z.B. zweckmäßig bis zu 2 Gew.-tf, etwa 0,25 bis 1 Gew.-56, eines pharmazeutisch annehmbaren Schmiermittels, wie Magnesiumlaurylsulfat oder Magnesiumstearat, einverleibt werden, um dieAlthough the tablet consists entirely of the bis-chromone, the Carbonate or bicarbonate and the citric acid may consist, optionally other diluents, carriers, binders or aids are incorporated into them. Usually, for example, up to 2 percent by weight, about 0.25 to 1 percent by weight, a pharmaceutically acceptable lubricant, such as magnesium lauryl sulfate or magnesium stearate, can be incorporated in order to prevent the

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Tabletten-herstellung zu erleichtern. Zweckmäßig bestehen Jedoch mindestens 90 Gew.-Ji, insbesondere mindestens 95 Gew.-Ji, der Tablette aus dem Bis-chromon, dem Carbonat oder Bicarbonat und der Zitronensäure.To facilitate tablet-making. Expediently exist However, at least 90 wt.-Ji, in particular at least 95 wt.-Ji, the tablet made from bis-chromone, carbonate or bicarbonate and citric acid.

Das moire Verhältnis von Carbonat oder Bicarbonat zur Säure ist vorzugsweise so, daß eine praktisch vollständige Reaktion zwischen beiden möglich ist, d.h. sie sind vorzugsweise in stöchiometrisehen Mengen anwesend. Bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Natrium- oder Kaiiumbicarbonat zu Zitronensäure liegen somit zwischen 1,2:1 bis 1,7:1.The moire ratio of carbonate or bicarbonate to acid is preferably such that a virtually complete reaction between the two is possible, i.e. they are preferably present in stoichiometric amounts. Preferred weight ratios of sodium or potassium bicarbonate to citric acid are therefore between 1.2: 1 to 1.7: 1.

Damit die Tablette geschluckt werden kann, sollte sie zweckmäßig nicht mehr als 1 g, vorzugsweise nicht mehr als 500 ag, wiegen. Ein bevorzugter Gewichtsbereich liegt zwjechen 200 bis 500 mg.In order for the tablet to be swallowed, it should expediently not exceed 1 g, preferably not more than 500 ag, to weigh. A preferred weight range is between 200 and 200 500 mg.

Die Tabletten sind in Anwesenheit gastro-intestinaler Flüssigkeiten, z.B. im Magen, disintegrierbar und ergeben entweder eine Lösung des Bis-chromone, wenn dieses wasserlöslich ist, oder eine fein dispergierte Suspension desselben, wenn es wasserunlöslich ist. Um disintegrierbar zu sein und um dennoch eine vorzeitige Disintegration der Tablette vor Erreichen des Magens zu vermeiden, sollte die Tablette eine gemäß dem Disintegrationstest der British Pharmacopoeia (1973) gemessene Disintegrationszeit zwischen 1 bis 15 Minuten, insbesondere zwischen 3 bis 10 Minuten, haben.The tablets can be disintegrated in the presence of gastrointestinal fluids, e.g. in the stomach, and give either a solution of the bis-chromone if it is water-soluble, or a finely dispersed suspension if it is is insoluble in water. In order to be disintegrable and nevertheless to avoid premature disintegration of the tablet before reaching the To avoid stomach problems, the tablet should have a measurement according to the British Pharmacopoeia (1973) disintegration test Have a disintegration time of between 1 and 15 minutes, especially between 3 and 10 minutes.

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Die erfindungsgemäßen Tabletten können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei welchem ein oder mehrere Bestandteile notwendigenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Granulierungsmediums auf die entsprechende Korngröße granuliert werden, wobei die restlichen Bestandteile mit dem so granulierten Material gemischt werden, worauf die Mischung zu Tabletten gepreßt wird} dabei erfolgen alle Arbeitsstufen unter angemessenen Bedingungen, um Tabletten der gewünschten, äquilibrierten relativen Feuchtigkeit zu ergeben.The tablets according to the invention can be produced by a process in which one or more components are granulated to the appropriate particle size, if necessary in the presence of a suitable granulating medium, the remaining components being mixed with the material thus granulated, whereupon the mixture is pressed into tablets} all operations are carried out under reasonable conditions to give tablets of the desired equilibrated relative humidity.

Das Granulierungsmedium kann gegebenenfalls Wasser sein; in diesem Fall sollte das Carbonat oder Bicarbonat jedoch nicht vor der Granulierung mit der Zitronensäure gemischt werden. Man kann auch ein Alkane!, wie Isopropylalkohol, verwenden, wobei in diesem Fall die Bestandteile vor der Granulierung gemischt werden können.The granulation medium can optionally be water; in In this case, however, the carbonate or bicarbonate should not be mixed with the citric acid before granulation. You can also use an alkane! Such as isopropyl alcohol, in which case the ingredients can be mixed before granulation.

Die zur Erzielung der gewünschten, äquilibrierten relativen Feuchtigkeit notwendigen Bedingungen sind vom Fachmann aus der Kenntnis des Feuchtigkeitsgehaltes der verwendeten Bestandteile leicht bestimmtbar.To achieve the desired, equilibrated relative Moisture conditions are required by those skilled in the art from a knowledge of the moisture content of the constituents used easily determinable.

Die erfindungsgemäßen Tabletten eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Magens oder anschließenden, gastro-intestinalen Traktes beim Menschen, bei welchen allergische oder Immunreaktionen eine Rolle spielen. Die zu behandelnden Erkrankungen umfassen die Crohm'sche Krankheit (Erkrankung des Dünn- und manchmal auch des Dickdarms), atrophe Gastritis (Magenerkrankung), ulcerative Colitis (Recturnerkrankung), Proctitls (Erkrankung des Rectums und unteren Dickdarms), Coelial-The tablets according to the invention are suitable for the treatment of diseases of the stomach or subsequent gastrointestinal tract in humans, in which allergic or Immune reactions play a role. The diseases to be treated include Crohm's disease (disease of Small and sometimes large intestine), atrophic gastritis (stomach disease), ulcerative colitis (recturner disease), Proctitls (disease of the rectum and lower large intestine), celial

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', regionale Ileitis (regionale @2at2ündliclie Erkrankung des Endlleums), peptische Ulceratlon (Erkrankung des Magens und Duodenums), gastrointestinale Allergie (z.B. Gluten- oder eine andere Lebensmittelallergie) und das irritierbare Darmsyndrom.', regional ileitis (regional @ 2at2ündliclie disease of the endleum), peptic Ulceratlon (disease of the stomach and duodenum), gastrointestinal Allergy (e.g. gluten or other food allergy) and irritable bowel syndrome.

Die zu verabreichende Dosis hängt selbstverständlich von der zu behandelnden Erkrankung und ihrer Schwere ab. Gewöhnlich hat sich jedoch eine gesamte tägliche Dosis von 100 bis 4 000 mg Bis-chromon, insbesondere von 400 bis 2 000 mg, desselben, in kleineren Dosen 2 bis 4 Mal täglich verabreicht, als zufriedenstellend erwiesen. Eine einzelne Tablette kann zweckmäßig 50 bis 450 mg, insbesondere 100 bis 250 mg, Bis-chromon enthalten. The dose to be administered depends of course on the disease to be treated and its severity. Usually however, a total daily dose has been 100 to 4,000 mg bis-chromone, in particular from 400 to 2,000 mg, of the same, administered in smaller doses 2 to 4 times a day than satisfactory proven. A single tablet can expediently contain 50 to 450 mg, in particular 100 to 250 mg, bis-chromone.

Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise kurze Zeit, z.B. etwa 30 Minuten, vor der Nahrungsaufnahme des Patienten.The administration is preferably carried out a short time, e.g., about 30 minutes, before the patient is fed.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 The following examples illustrate the present invention without limiting it.
example 1

Die folgenden Bestandteile wurden naoh dem unten beschriebenen Verfahren zu erfindungsgemäßen Tabletten formuliert:The following ingredients were made similar to that described below Process for formulating tablets according to the invention:

mg pro Tablettemg per tablet

1„3~Bi s-(2-carboxychromon-5-yloxy) 2~hydroxypropan-dinatrlumsalz 1, 3 ~ bis (2-carboxychromon-5-yloxy) 2 ~ hydroxypropane disodium salt

BPBP

granuläre Zitronensäure BPgranular citric acid BP

200200 ,2, 2 120120 »03»03 9191 11 1212th

Wasser etwa ___Water about ___

424,23424.23

Überschüssiges Dinatriuasels -wäret® dureh ein 36 mesh Sieb gesiebt und sein Feuchtigkeitsgehalt begtiaistt«. Dann wurde die ungefähre Menge für 200 Eg/Iabl©tt® 1b©r<setaet und mit der entspr® eisenden Menge an granulärem Watriurabioarbossat gemischt. AsiseMi@ß@nd wiard©- ¥&be®t In den Mischer auf einen Feuchtigkeits-Excess Dinatriuasels -wäret® sieved through a 36 mesh sieve and its moisture content is reduced «. Then the approximate amount for 200 Eg / Iabl © tt® 1b © r <setaet was mixed with the corresponding amount of granular water bio-carbossate. AsiseMi @ ß @ nd wiard © - ¥ & be®t In the mixer on a moisture

. BI© T@®p@ratur wirae unter.35⁰C. BI © T @ ®p @ ratur wirae below 35 ⁰ C

Granu-Granu-

eia. 8 m®Bh Sieb geleitet«, Dann wurden die Körner ©la®» Wiribelbetttroetaep to@i 100°C« teilweise getrocknet, . sin 20 iaash Sieb geleitet wad weiter auf einen Feuchtigk®itsg©tolt unter 20 % Iquilibrierter rslatiTer Feuchtigkeit g©tr@@lm®t, WQT@.n£ si@ in ©inora Tromm®l&lBCh@r mit der Zitronensiure und dem Ifegnesiuastearat g®iaiselat wurden» Dann wurde die E'liseSiMSig mn Tabletten rait ©iia©r Sq«ilibriert®n relativen F@u@htigkeit von 15 36 und etwa 7 Minuten (British Pharmacopoeia 1973) Disinte.grienmgsieit komprimiert, bei einer relativen Feuchtigkeit unter 30 % und 20°C gelagert und einzeln in Streifen verpackt.eia. 8 m®Bh sieve passed «, Then the grains © la®» Wiribelbetttroetaep to @ i 100 ° C «were partially dried,. sin 20 iaash sieve wad conducted further to a Feuchtigk®itsg © tolt below 20% moisture Iquilibrierter rslatiTer g © tr @@ lm®t, WQT @ .n £ si @ © in inora Tromm®l & lBCh @ r with the Zitronensiure and the Ifegnesiuastearat G®iaiselat were "Then the E'liseSiMSig mn tablets rait © iia © r Sq" calibrated®n relative strength of 15 36 and about 7 minutes (British Pharmacopoeia 1973) Disinte.grienmgsieit compressed, at a relative humidity stored below 30 % and 20 ° C and individually packed in strips.

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Eine weitere Probe der Mischung wurde zu Tabletten des zweifachen Gewichtes komprimiert, so daß sie 400 mg des Chromonsalzes in einem Tablettengesamtgewicht von 848,46 mg enthielt. Beispiel 2 Another sample of the mixture was compressed into tablets twice the weight so that they contained 400 mg of the chromone salt for a total tablet weight of 848.46 mg. Example 2

Die folgenden Bestandteile wurden wie unten beschrieben zu Tabletten formuliert!The following ingredients were formulated into tablets as described below!

mg/Tablettemg / tablet

1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan-dinatriumsalz 1,3-bis- (2-carboxychromon-5-yloxy) -2-hydroxypropane disodium salt

200200 ,2, 2 120120 ,06, 06 9191 22 88th

Natrlumblcarbonat BP Zitronensäure BP Magnesiumlaurylsulfat Wasser etwaSodium carbonate BP Citric acid BP Magnesium lauryl sulfate Water about

321,26321.26

Das Chromonsalz wurde auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 5 Gew.-tf getrocknet, während die anderen Bestandteile auf einen Feuchtigkeitsgehalt water O₉5 Gew.-J6 getrocknet wurden. Alle Bestandteile alt Ausaatoe des Magaeslnsslaurylsulfates wurden in eines geeigneten Mischer trocken gemischt und mit Isopropylalkohol (Feuchtigkeitsgehalt unter 0,25 %) granuliert, wobei etwa 500 ecm Alkohol pro kg Pulvermischung verwendet wurden. Dann wurde die Kasse auf einem Rotationsgranulator durch ein mesh Sieb geleitet, in einem Wirbelbetttrockner getrocknet und durch ein 20 mesh Sieb geleitet. Anschließend wurde das Magneaiumlaurylsulfat eingemischt und die Mischung zu Tabletten (>8 kp Schleuniger) einer äquilibrierten relativen Feuchtigkeit von etwa 15 % und einer BP/1973 Disintegrationszeit von etwa 6 Minuten komprimiert. Alle Arbeitsgänge erfolgten in einer flammfesten Anlage in einer Atmosphäre einer relativen Feuchtigkeit unter 30 % bei 20⁰C oder äquivalenten Werten.The chromone salt was dried to a moisture content below 5% by weight, while the other ingredients were dried to a moisture content of water 0 ₉ 5% by weight. All components of the extract of Magaeslnsslaurylsulfate were dry mixed in a suitable mixer and granulated with isopropyl alcohol (moisture content below 0.25%) , about 500 ecm of alcohol per kg of powder mixture being used. The cash register was then passed through a mesh screen on a rotary granulator, dried in a fluid bed dryer, and passed through a 20 mesh screen. The magneaium lauryl sulfate was then mixed in and the mixture was compressed into tablets (> 8 kp Schleuniger) with an equilibrated relative humidity of about 15 % and a BP / 1973 disintegration time of about 6 minutes. All operations were performed in a flame-retardant system in an atmosphere of a relative humidity below 30% at 20 ⁰ C or equivalent values.

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Claims

1.- Pharmazeutisches Präparat in Form einer Tablette, die geschluckt werden kann und in Anwesenheit von gastro-intestinalen Flüssigkeiten disintegrierbar ist, umfassend 5 bis 80 Gew.-S 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben in Verbindung mit 20 bis 95 Gew.-96 einer Mischung aus einem Alkalioder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat und Zitronensäure, wobei die Tablette eine äquilibrierte relative Feuchtigkeit unter 25 % hat.1.- A pharmaceutical preparation in the form of a tablet which can be swallowed and disintegrated in the presence of gastrointestinal fluids, comprising 5 to 80% by weight 1,3-bis- (2-carboxychromon-5-yloxy) -2 hydroxypropane or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with 20 to 95% by weight of a mixture of an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate and citric acid, the tablet having an equilibrated relative humidity below 25 % .

2.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bis-chromon in Form des Dinatriumsalzes verwendet wird.2.- Preparation according to claim 1, characterized in that the bis-chromone is used in the form of the disodium salt.

3·- Präparat nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette 30 bis 75 Gew.-?' Bis-chromon enthält.3 · - preparation according to claim 1 to 2, characterized in that the tablet 30 to 75 wt. Contains bis-chromone.

4.- Präparat nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonat oder Bicarbonat Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat ist und in einer Menge von 25 bis 50 Gew.-S der Tablette anwesend 1st.4.- preparation according to claim 1 to 3 »characterized in that the carbonate or bicarbonate is sodium or potassium carbonate or bicarbonate and in an amount of 25 to 50 wt Tablet present 1st.

5·- Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zitronensäure in einer Menge von 15 bis 55 Gew.-J< der Tablette anwesend 1st.5 · - preparation according to claim 1 to 4, characterized in that the citric acid in an amount of 15 to 55 wt. J < the tablet is present.

6.- Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90 Gew.-Ji der Tablette aus dem Bis-crhomon, dem Carbonat oder Bicarbonat und der Zitronensäure bestehen.6.- preparation according to claim 1 to 5, characterized in that at least 90% by weight of the tablet consist of the bis-crhomone, the carbonate or bicarbonate and the citric acid.

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ORiGtNAL INSPECTED

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7.- Präparat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es eine gemäß dem Disintegrationstest der British Pharmacopoeia (1973) gemessene Disintegrationszeit zwischen 1 bis Minuten hat.7.- preparation according to claim 1 to 6, characterized in that there is a disintegration time measured according to the disintegration test of the British Pharmacopoeia (1973) between 1 to Minutes.

8.- Präparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß seine äquilibrierte relative Feuchtigkeit zwischen 9 und 20 % liegt.8.- preparation according to claim 1 to 7, characterized in that its equilibrated relative humidity is between 9 and 20 % .

9.- Präparatnach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 50 bis 450 mg Bis-chromon enthält.9.- preparation according to claim 1 to 8, characterized in that it contains 50 to 450 mg of bis-chromone.

10.- Verfahren zur Herstellung eines Präparates gemäß Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere der Bestandteile notwendigenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Granulierungsmediums auf die entsprechende Korngröße granuliert, die restlichen Bestandteile mit dem granulierten Material mischt und die Mischung zu Tabletten komprimiert, wobei alle Arbeitsgänge unter geeigneten Bedingungen erfolgen, um Tabletten der gewünschten, äquilibrierten relativen Feuchtigkeit zu ergeben.10.- A method for producing a preparation according to claim 1 to 9, characterized in that one or more of the If necessary, the components are granulated to the appropriate particle size in the presence of a suitable granulating medium, the remaining components are mixed with the granulated material and the mixture is compressed into tablets, with all operations are carried out under suitable conditions to give tablets of the desired equilibrated relative humidity.

Der Patentanwalt:The patent attorney:

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