CH641349A5 - Disintegrable tablet containing 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane or one of its pharmaceutically acceptable salts - Google Patents
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Description
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique présentée sous la forme d'un comprimé propre à être avalé et à se désagréger en présence des liquides gastro-intestinaux et comprenant 5 à 80% en poids de l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-2-hydroxy-5 propane ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec 20 à 95% en poids d'un mélange d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'acide citrique, le comprimé ayant une humidité relative équilibrée de moins de 25%. The subject of the invention is a pharmaceutical composition presented in the form of a tablet suitable for swallowing and disintegrating in the presence of gastrointestinal fluids and comprising 5 to 80% by weight of 1,3-bis- (2- carboxychromone-5-yloxy) -2-hydroxy-5 propane or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with 20 to 95% by weight of a mixture of an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate and citric acid, the tablet having a balanced relative humidity of less than 25%.
io Des sels pharmaceutiquement acceptables de la bischromone sont notamment les sels de métaux alcalins, comme le sel disodique et le sel dipotassique, et les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel calcique et le sel magnésien. Le sel disodique est spécialement préféré. Pharmaceutically acceptable salts of bischromone are in particular the alkali metal salts, such as the disodium salt and the dipotassium salt, and the alkaline earth metal salts, such as the calcium salt and the magnesium salt. Disodium salt is especially preferred.
15 Le comprimé contient de préférence 30 à 75% et spécialement 35 à 65% en poids de la bischromone. The tablet preferably contains 30 to 75% and especially 35 to 65% by weight of the bischromone.
Le carbonate ou bicarbonate peut, par exemple, être le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium étant spécialement préféré, et est avantageusement présent 20 en quantité de 25 à 50% et spécialement de 25 à 35% du poids du comprimé. The carbonate or bicarbonate may, for example, be sodium or potassium carbonate or bicarbonate, sodium bicarbonate being especially preferred, and is advantageously present in an amount from 25 to 50% and especially from 25 to 35% by weight. compressed.
L'acide citrique est avantageusement présent en quantité de 15 à 55% du poids du comprimé. Citric acid is advantageously present in an amount of 15 to 55% of the weight of the tablet.
Par humidité relative équilibrée, il convient d'entendre aux fins 25 de l'invention l'humidité relative de l'air qui n'entraîne pas ou sensiblement pas de transfert net d'humidité entre l'air et la composition à son contact. By balanced relative humidity is meant for the purposes of the invention the relative humidity of the air which does not cause or substantially no net transfer of humidity between the air and the composition in contact with it.
L'humidité relative équilibrée peut être déterminée, par exemple, au moyen d'un équi-hygroscope eZFBA (de la société Nova-Sina 30 Limited, Zurich). Elle est de préférence de moins de 20%. Lorsque l'eau est utilisée comme solvant de granulation, l'humidité relative équilibrée est de préférence de plus de 15%, bien qu'elle puisse être plus basse lors de l'utilisation de solvants de granulation non aqueux, comme l'isopropanol. Dans un tel cas, elle peut être avanta-35 geusement de 9 à 20%. The balanced relative humidity can be determined, for example, using an eZFBA equi-hygroscope (from Nova-Sina 30 Limited, Zurich). It is preferably less than 20%. When water is used as the granulating solvent, the balanced relative humidity is preferably more than 15%, although it can be lower when using non-aqueous granulating solvents, such as isopropanol. In such a case, it can advantageously be from 9 to 20%.
Bien que le comprimé puisse être composé entièrement par la bischromone, le carbonate ou bicarbonate et l'acide citrique, Although the tablet may be made up entirely of bischromone, carbonate or bicarbonate and citric acid,
d'autres diluants, véhicules, liants ou adjuvants peuvent être incorporés au comprimé si la chose est désirée. Par exemple, il est habi-40 tuellement préférable d'incorporer jusqu'à 2% en poids, par exemple 0,25 à 1 % en poids, d'un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable, comme le laurylsulfate de magnésium ou le stéarate de magnésium, pour faciliter le façonnage des comprimés. Toutefois, le comprimé est formé avantageusement pour au moins 90% et de préférence 45 pour au moins 95% en poids par la bischromone, le carbonate ou bicarbonate et l'acide citrique. other diluents, vehicles, binders or adjuvants can be incorporated into the tablet if desired. For example, it is usually preferable to incorporate up to 2% by weight, for example 0.25 to 1% by weight, of a pharmaceutically acceptable lubricant, such as magnesium lauryl sulfate or magnesium stearate, to facilitate the shaping of the tablets. However, the tablet is advantageously formed for at least 90% and preferably 45 for at least 95% by weight by bischromone, carbonate or bicarbonate and citric acid.
Le rapport molaire du carbonate ou bicarbonate à l'acide est de préférence de nature à permettre une réaction mutuelle sensiblement complète, c'est-à-dire que les quantités en présence sont de préfé-50 rence stœchiométriques. Le rapport pondéral préféré du bicarbonate de sodium ou de potassium à l'acide citrique est donc de 1,2:1 à 1,7:1. The molar ratio of carbonate or bicarbonate to acid is preferably such as to allow a substantially complete mutual reaction, that is to say that the quantities present are preferably 50 stoichiometric. The preferred weight ratio of sodium or potassium bicarbonate to citric acid is therefore 1.2: 1 to 1.7: 1.
Pour que le comprimé puisse être avalé, il est avantageux que son poids n'excède pas 1 g et de préférence n'excède pas 500 mg. Un in-55 tervalle pondéral préféré s'étend de 200 à 500 mg. So that the tablet can be swallowed, it is advantageous that its weight does not exceed 1 g and preferably does not exceed 500 mg. A preferred weight range ranges from 200 to 500 mg.
Les comprimés sont susceptibles de se désagréger en présence des liquides gastro-intestinaux, par exemple dans l'estomac, pour former une solution de la bischromone lorsqu'elle est soluble dans l'eau ou une suspension finement dispersée de la bischromone lorsqu'elle est so insoluble dans l'eau. Pour être susceptible de se désagréger, mais pour éviter une désagrégation indésirable avant de parvenir dans l'estomac, le comprimé a de préférence un temps de désagrégation, mesuré par épreuve de désagrégation suivant la «Pharmacopée» britannique (1973), de 1 à 15 min et spécialement de 3 à 10 min. <>5 Les comprimés de l'invention peuvent être produits par un procédé suivant lequel un ou plusieurs des constituants sont, si nécessaire, granulés jusqu'à une granulométrie convenable en présence d'un milieu de granulation approprié, les constituants restants éven Tablets may disintegrate in the presence of gastrointestinal fluids, for example in the stomach, to form a solution of bischromone when it is soluble in water or a finely dispersed suspension of bischromone when it is so insoluble in water. To be able to disintegrate, but to avoid undesirable disintegration before reaching the stomach, the tablet preferably has a disintegration time, measured by disintegration test according to the British "Pharmacopoeia" (1973), from 1 to 15 min and especially from 3 to 10 min. <> 5 The tablets of the invention can be produced by a process according to which one or more of the constituents are, if necessary, granulated to a suitable particle size in the presence of an appropriate granulation medium, the remaining constituents even
tuels sont mélangés au produit granulé et le nouveau mélange est pressé en comprimés, toute les opérations étant exécutées dans des conditions appropriées des comprimés ayant l'humidité relative équilibrée désirée. these are mixed with the granulated product and the new mixture is pressed into tablets, all the operations being carried out under appropriate conditions of the tablets having the desired balanced relative humidity.
Le milieu de granulation peut, si la chose est désirée, être l'eau, mais dans ce cas le carbonate ou bicarbonate ne peut être mélangé à l'acide citrique avant la granulation. En variante, un alkanol, The granulation medium can, if desired, be water, but in this case the carbonate or bicarbonate cannot be mixed with citric acid before granulation. Alternatively, an alkanol,
comme l'isopropanol, peut servir de milieu de granulation, auquel cas les constituants peuvent être mélangés avant la granulation. like isopropanol, can serve as a granulation medium, in which case the constituents can be mixed before granulation.
Les conditions nécessaires pour que l'humidité relative équilibrée ait la valeur désirée sont faciles à déterminer par le spécialiste d'après la connaissance de la teneur en humidité des constituants utilisés. The conditions necessary for the balanced relative humidity to have the desired value are easy to determine by the specialist based on knowledge of the moisture content of the constituents used.
Les comprimés de l'invention se prêtent au traitement en médecine humaine des affections de l'estomac ou du tractus gastrointestinal à l'aval de l'estomac, lorsque des réactions d'allergie ou d'immunité contribuent à ces affections. Des affections qui peuvent être traitées sont notamment la maladie de Crohn (affection de l'intestin grêle et parfois aussi du côlon), la gastrite atrophique (affection de l'estomac), la colite ulcéreuse (affection du rectum), la proctite (affection du rectum et du côlon descendant), la maladie cœlia-que (affection de l'intestin grêle), l'iléite régionale (inflammation régionale de l'iléon terminal), l'ulcère peptique (affection de l'estomac et du duodénum), l'allergie gastro-intestinale (par exemple au gluten ou autre allergie alimentaire) et le syndrome d'irritabilité intestinale. The tablets of the invention are suitable for the treatment in human medicine of affections of the stomach or of the gastrointestinal tract downstream of the stomach, when allergy or immunity reactions contribute to these affections. Conditions that can be treated include Crohn's disease (condition of the small intestine and sometimes also the colon), atrophic gastritis (stomach condition), ulcerative colitis (rectum condition), proctitis (condition rectum and descending colon), celiac disease (affection of the small intestine), regional ileitis (regional inflammation of the terminal ileum), peptic ulcer (affection of the stomach and duodenum) , gastrointestinal allergy (eg gluten or other food allergy) and intestinal irritability syndrome.
La dose à administrer dépend évidemment de l'affection à traiter et de sa gravité. En règle générale toutefois, une dose quotidienne totale de 100 à 4000 mg et de préférence de 400 à 2000 mg de la bischromone, administrée en doses plus faibles, deux à quatre fois par jour, se révèle satisfaisante. Un comprimé unique peut contenir avantageusement 50 à 450 mg et spécialement 100 à 250 mg de la bischromone. The dose to be administered obviously depends on the condition to be treated and its severity. Generally, however, a total daily dose of 100 to 4,000 mg and preferably 400 to 2,000 mg of bischromone, given in lower doses, two to four times a day, is satisfactory. A single tablet can advantageously contain 50 to 450 mg and especially 100 to 250 mg of bischromone.
De préférence, l'administration précède de peu, par exemple d'environ 30 min, le moment où le patient prend un aliment. Preferably, the administration precedes by little, for example about 30 min, the moment when the patient takes a food.
L'invention est illustrée par les exemples suivants. The invention is illustrated by the following examples.
Exemple 1 : Example 1:
Au moyen des constituants suivants, on façonne des comprimés conformes à l'invention en appliquant le procédé décrit ci-après. Using the following constituents, tablets in accordance with the invention are formed by applying the process described below.
Constituants mg/comprimé Constituents mg / tablet
Sel disodique de l,3-bis-(2-carboxychromone- Disodium salt of 1,3-bis- (2-carboxychromone-
5-yloxy)-2-hydroxypropane 5-yloxy) -2-hydroxypropane
200 200
Bicarbonate de sodium («Pharmacopée» Sodium bicarbonate ("Pharmacopoeia"
britannique) British)
120 120
Acide citrique en granules («Pharmacopée» Citric acid in granules ("Pharmacopoeia"
britannique) British)
91,2 91.2
Stéarate de magnésium Magnesium stearate
1,03 1.03
Eau, environ Water, approximately
12 12
424,23 424.23
On fait passer un excès du sel disodique au tamis à mailles de 422 n et on détermine sa teneur en humidité. On calcule alors la An excess of the disodium salt is passed through a 422 n mesh sieve and its moisture content is determined. We then calculate the
641 349 641,349
quantité nécessaire pour apporter 200 mg de sel par comprimé et on la mélange avec la quantité convenable de bicarbonate de sodium en granules. On pulvérise ensuite de l'eau dans le mélangeur jusqu'à une teneur en humidité de 20% en poids. On maintient la température au-dessous de 35° C et on fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 2,057 mm dans un .appareil à granuler oscillant. On sèche alors partiellement les granules dans un séchoir à lit fluidisé à 100° C, on les fait passer au tamis à mailles de 770 p., et on poursuit leur séchage jusqu'à une teneur en humidité inférieure à une humidité relative équilibrée de 20%, après quoi on les mélange avec l'acide citrique et le stéarate de magnésium dans un tambour à mouvement de rotation. On façonne le mélange alors à la presse en comprimés ayant une humidité relative équilibrée de 15% et un temps de désagrégation conforme à la «Pharmacopée» britannique (1973) d'environ 7 min, puis on conserve les comprimés dans une humidité relative inférieure à 30% à 20° C et on les conditionne sous forme de plaquettes permettant de les prélever un à un. amount needed to provide 200 mg of salt per tablet and mixed with the proper amount of granular sodium bicarbonate. Water is then sprayed into the mixer to a moisture content of 20% by weight. The temperature is maintained below 35 ° C and the wet mass is passed through a 2.057 mm mesh screen in an oscillating pelletizer. The granules are then partially dried in a fluidized bed drier at 100 ° C, passed through a 770 p mesh screen, and further dried to a moisture content below a balanced relative humidity of 20 %, after which they are mixed with citric acid and magnesium stearate in a rotating drum. The mixture is then formed in the press into tablets having a balanced relative humidity of 15% and a disintegration time in accordance with the British "Pharmacopoeia" (1973) of approximately 7 min, then the tablets are stored in a relative humidity below 30% at 20 ° C and they are packaged in the form of plates allowing them to be taken one by one.
On façonne à la presse un autre échantillon en comprimés d'un poids double, c'est-à-dire contenant 400 mg du sel de chromone et d'un poids total de 848,46 mg. Another sample is pressed into tablets of double weight, that is to say containing 400 mg of the chromone salt and of a total weight of 848.46 mg.
Exemple 2: Example 2:
Au moyen des constituants suivants, on façonne des comprimés conformes à l'invention comme décrit ci-après. Using the following constituents, tablets according to the invention are shaped as described below.
Constituants mg/comprimé Constituents mg / tablet
Sel disodique de l,3-bis-(2-carboxychromone- Disodium salt of 1,3-bis- (2-carboxychromone-
5-yloxy)-2-hydroxypropane 5-yloxy) -2-hydroxypropane
200 200
Bicarbonate de sodium («Pharmacopée» Sodium bicarbonate ("Pharmacopoeia"
britannique) British)
120 120
Acide citrique («Pharmacopée» britannique) Citric acid (British "Pharmacopoeia")
91,2 91.2
Laurylsulfate de magnésium Magnesium lauryl sulfate
2,06 2.06
Eau, environ Water, approximately
8 8
421,26 421.26
On sèche le sel de chromone jusqu'à une teneur en humidité de moins de 5% en poids et les autres constituants jusqu'à une teneur en humidité de moins de 0,5% en poids. A l'exception du laurylsul-fate de magnésium, on mélange tous les constituants à l'aide d'un mélangeur approprié et on les granule au moyen d'isopropanol (d'une teneur en humidité de moins de 0,25% en poids) en utilisant environ 500 ml de l'alcool par kilo de mélange pulvérulent. On fait alors passer la masse à travers un tamis à mailles de 2,057 mm d'un appareil rotatif à granuler, puis on sèche les granules dans un séchoir à lit fluidisé et on les fait passer au tamis à mailles de 770 |i. On incorpore alors le laurylsulfate de magnésium et on façonne le nouveau mélange à la presse en comprimés (plus de 8 kg Schleuniger) ayant une humidité relative équilibrée d'environ 15% et un temps de désagrégation conforme à la «Pharmacopée» britannique (1973) d'environ 6 min. On effectue toutes les opérations dans un appareillage à l'épreuve de l'incendie dans une atmosphère d'une humidité relative de moins de 30% à 20° C ou dans une atmosphère équivalente. The chromone salt is dried to a moisture content of less than 5% by weight and the other constituents to a moisture content of less than 0.5% by weight. With the exception of magnesium lauryl sulphate, all the constituents are mixed using a suitable mixer and granulated using isopropanol (with a moisture content of less than 0.25% by weight ) using approximately 500 ml of alcohol per kilo of powder mixture. The mass is then passed through a 2.057 mm mesh screen of a rotary pelletizer, then the granules are dried in a fluid bed dryer and passed through a 770 µm mesh screen. The magnesium lauryl sulphate is then incorporated and the new mixture is press-formed into tablets (more than 8 kg Schleuniger) having a balanced relative humidity of approximately 15% and a disintegration time in accordance with the British "Pharmacopoeia" (1973) about 6 min. All operations are carried out in fireproof equipment in an atmosphere with a relative humidity of less than 30% at 20 ° C or in an equivalent atmosphere.
3 3
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
R R
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