DE2839891A1

DE2839891A1 - Neue 4-aminocyclohexanole, deren acylate und saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben

Info

Publication number: DE2839891A1
Application number: DE19782839891
Authority: DE
Inventors: Daniel Lednicer
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-09-29
Filing date: 1978-09-13
Publication date: 1979-04-12
Also published as: FR2404625A1; GB2005266B; GB2005266A; CH635818A5; FR2404625B1; US4366172A; JPS5459263A

Description

1 3. SEP. 1978

Neue 4-Aminocyclohexanole, deren Acylate und Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung derselben

Die Erfindung betrifft neue analgetisch wirksame 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate, diese enthaltende analgetische Arzneimittel für Säugetiere und Menschen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herbeiführung analgetischer Wirkungen bei Säugetieren und Menschen.

Gegenstand der Erfindung sind 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate der Formel:

909815/0704

-Jf-

worin bedeuten:

R ein Wasserst^ffatom oder die Gruppe R^C⁷, in welcher R₁ für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Alkylencycloalkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) im Alkylenteil und 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkenylcycloalkenylgruppe mit 1 bis "einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil und 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel -CH₉—( N=CH₉ oder der Formel Q-E, in welcher Q für eine"Alkylengruppe mitO bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel \_J > ⁱⁿ welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und

R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) , wobei sich R₁. in meta- oder paraStellung befindet und wobei gilt, daß im Falle, daß R₅ für eine Hydroxygruppe steht, R₉ nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet;

gerad- oder verzweigtkettige

909816/07Q4

sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze (Gruppe A).

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe B) gehören die Verbindungen der Gruppe A, bei denen in der angegebenen Formel R₂ für ein Wasserstoffatoin, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) / eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel -CH₂--"^ ^=CH₂ oder der Formel Q-E, in welcher Q eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel vf^$ r in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkylmit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe C) gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe A, bei welchen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht und R₃ und R. Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) darstellen.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe D) gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe B, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstof fatom steht und R₃ und R. Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) darstellen.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe E) gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe B, bei denen in der angegebenen Formel R₂ für eine Alkyl-

90981S/0704

-χ-

gruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel -CHj-/ V=CH₂ , oder der Formel Q-E, in welcher Q eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel \_j^L^ » in welcher G einem Wasserstoffoder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe F), gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe E, bei denen in der angegebenen Formel bedeuten: R ein Wasserstoffatom?

R, und R, Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) und

Rc ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe, wobei sich der Rest R₁. jeweils in meta- oder para-Stellung befindet.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen (Gruppe G), gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe E, bei denen in der angegebenen Formel R- für eine n-Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), n-Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt oder eine Gruppe der Formel -CH₂—( N=CH- oder der Formel Q-E, in welcher Q eine n-Alkylengruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der

909815/0704

-X-

Formel ({ ^ , in welcher G einem Wasserstoff- oder

Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe G, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht.

Zu einer weiteren Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen Verbindungen der Gruppe G, bei welchen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoffatom steht, Ro und R. Methylgruppen darstellen, Rr ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, wobei R_g sich jeweils in meta- oder para-Stellung befindet und die Bedeutung des Gattungsbegriffs "Halogen" beim Rest G auf Chlor- oder Bromatome beschränkt ist.

Die erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole und deren Acylate sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze können gegebenenfalls mit Trägern zu analgetisch wirksamen Arzneimitteln konfektioniert werden oder als solche zur· Herbeiführung analgetischer Wirkungen bei Mensch und Tier herangezogen werden.

Unter "Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en)" sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl- oder η-Hexylgruppen oder deren Isomere zu verstehen. Beispiele für Isomere sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und 2,3-Dimethylbutylgruppen. Alkylgruppen geringeren Kohlenstoffatomgehalts können in entsprechender Weise interpretiert werden. Das gleiche gilt für die Alkenyl- und Alkynylgruppen mit 1 bis ein-

909815/0704

^839891

schließlich 6 Kohlenstoffatom(en), wobei erstere eine Doppelbindung, letztere eine Dreifachbindung enthalten. Beispiele für Alkenylgruppen sind Äthylen-, Propylen-, 1-Buten-, Isobuten-, 1-Hexen- oder 3-Pentengruppen. Beispiele für Alkynylgruppen sind Acetylen-, Propyn-, 1-Butyn-, 1-Hexyn- oder 3-Methyl-1-pentyngruppen. Cycloalkylgruppen mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl und Cyclohexylgruppen. Beispiele für Cycloalkenylgruppen mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen sind 2-Cyclopentenyl-, 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylgruppen. Unter "Halogenatomen" sind Fluor-, Chlor- und Bromatome zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man ohne Schwierigkeiten nach chemischen Syntheseverfahren. So wird beispielsweise ein in bekannter Weise (vgl. M. Haslanger und R. G. Lawton in "Synthetic Commun.", Band 4, Seite 155 (1974)) hergestelltes 4-Oxocyclohexanonmonoketal mit einem HNR₃R₄-Säureadditionsalz und einem Alkalimetallcyanid zu einem 4-Dialkylamino-4-cyanocyclohexanonketal umgesetzt. Die Umsetzung zwischen dem Ketal, Aminsäureadditionssalz und · Cyanid läuft ohne Schwierigkeiten ab und erfordert in der Regel kein Erwärmen. Es reicht aus, die Umsetzung bei Raumtemperatur unter Rühren durchzuführen. Zur Gewinnung und Reindarstellung kann man sich üblicher bekannter Verfahren bedienen. Als Ausgangsmaterial kann entweder Kalium- oder Natriumcyanid verwendet werden. Als Ketal eignet sich jedes Alkylenketal, bevorzugt wird jedoch ein Äthylenketal, das mit Äthylenglykol in Gegenwart eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure, und eines organischen Lösungsmittels hergestellt wurde. Die Ketalisierungsreaktion wird durch Erwärmen, vorzugsweise auf Rückflußtemperatür, und azeotrope Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers begünstigt.

909815/0704

Das erhaltene 4-Dialkylamino-4-cyanocyclohexanonketal wird dann im Rahmen einer Grignard-Reaktion mit einem Grignard-Reagenz der Formel

Q-

MgBr, R_c

^R5
worin R₅ die angegebene Bedeutung besitzt, zu einem 4-Dialkylamino-4-phenylcyclohexanonketal umgesetzt. Wenn der Rest R₅ im Endprodukt eine Hydroxygruppe darstellen soll, wird die Hydroxyfunktion des Grignard-Reagenz durch eine Gruppe geschützt, die unter milden Bedingungen an beliebiger Stelle während des weiteren Synthesewegs entfernt werden kann. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist die Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe. Eine solche

+ )
Gruppe läßt sich unter milden Bedingungen mit Hilfe einer wäßrigen Säure, z.B. wäßriger Salzsäure, Essigsäure und dergleichen, oder durch Hydrogenolyse über einem Pd/C-Katalysatorsystem entfernen.

Die Grignard-Reaktion setzt ein, wenn das Grignard-Reagenz und das Ketal in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur erwärmt werden. Ein geeignetes organisches Lösungsmedium ist Tetrahydrofuran, vorzugsweise wasserfreies Tetrahydrofuran. Die Dauer des Erwärmens ist relativ lang, sie kann 18 bis 72 h dauern. In der Regel reichen als angemessene Reaktionszeit 15 bis 24 h aus. Die 4-Dialkylamino-4-phenylcyclohexanonketale lassen sich in üblicher Weise durch Aufarbeiten des Reaktionsgemische mit einem neutralen wäßrigen Medium, z.B. Ammoniumchlorid, gewinnen. Die organische Schicht wird nach Standardverfahren gereinigt.

+) hydrolytischen

909815/0704

Zu diesem Zeitpunkt des Synthesewegs wird das Ketal unter Bildung des substituierten Cyclohexanons durch Inberührungbringen mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.5. wäßriger Salzsäure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, xtfie Methanol, gespalten. Diese Kontaktdauer ist relativ lange und kann bis zu 48 h betragen. Während dieser Umsetzung wird die gegebenenfalls vorhandene Hydroxyschutzgruppe gespalten, wenn sie hydrolyseanfällig ist. Hierbei nimmt dann der Rest R₁. die Bedeutung einer Hydroxygruppe an. Eine solche Spaltung kann jedoch, wenn gewünscht, bereits vor der Ketalumwandlung erfolgen. "

Schließlich wird das 4-Dialkylamino-4-pheny!cyclohexanon durch geeignete Maßnahmen in eine erfindungsgemäße Verbindung überführt. Diejenigen Verbindungen, bei denen in der angegebenen Formel R2 für ein Wasserstoffatom steht, erhält man ohne Schwierigkeiten durch Umsetzen des Ketons mit einem üblichen Redutkionsmittel, z.B. einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natrium in Äthanol. Diejenigen Verbindungen, bei denen R„ in der angegebenen Formel für eine Alkynylgruppe steht, erhält man durch Umsetzen des Ketons mit einem Lithiumsalzkomplex, wie

Li ®C ACH^II₂NCH₂Ch₂NH₂ .

Letztere Verbindung ist im Handel erhältlich. Wenn andere Alkynylkettenlängen gewünscht werden, bedient man sich des jeweils geeigneten Alkalimetallsalzes oder Grignard-Reagenzes„ Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Raumtemperatur in trockener Umgebung einschließlich eines trockenen Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Äthers, wie Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls kann man bei höheren Temperaturen bis zu etwa 100⁰C arbeiten.

Bei sämtlichen anderen Substituenten R₂ wird das Keton mit einem Überschuß an einem geeignet substituierten Grignard-Reagenz über längere Zeit hinweg, beispielsweise etwa 2 bis

909815/0704

etwa 4 Tage lang, reagieren gelassen. Hierbei bedient man sich typischer Reaktionsbedingungen und Medien für Grignard-Reaktionen. Wenn ein Endprodukt der angegebenen Formel hergestellt werden soll, bei dem G eine Hydroxygruppe darstellt, sollte diese Gruppe in entsprechender Weise wie der Substituent R₁. in der Bedeutung einer Hydroxygruppe geschützt werden. Die bevorzugte Schutzgruppe stellt die Tetrahydropyranylgruppe dar. Obwohl die meisten Reaktionen bereits bei Raumtemperatur mit akzeptabler Geschwindigkeit ablaufen, kann man sie bei erhöhten Temperaturen bis Zi 100⁰C durchführen. Zweckmäßigerweise wird ein aus einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, bestehendes Lösungsmittel mitverwendet. Vorzugsweise wird die Reaktionsumgebung in trockenem inertem Zustand gehalten.

Ferner sei darauf hingewiesen, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen (auch) durch Umsetzen des Ketons mit einem LiR₂-Reagenz unter bekannten Reaktionsbedingungen erhält.

Nach den angegebenen Reaktionsschemata erhält man Verbindungen, bei denen in der angegebenen Formel R für ein Wasserstoff atom steht. Zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen in der angegebenen Formel R für die Gruppe R₁C^ steht, muß man eine Acylierung durchführen. Zu diesem Zweck wird ein übliches Acylierungsmittel, z.B. ein Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit dem Alkohol der Formel I bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 0° bis 35⁰C, während 2 bis 30 h lang umgesetzt, worauf das Reaktionsprodukt zur Gewinnung von Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel R₁C^ steht, basisch aufgearbeitet wird.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer cis- und trans-Form herstellen.

909815/0704

2833891

Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihre Additionssalze in kristallinem Zustand als Solvate, d.h. mit einer gegebenen Menge physikalisch gebundenen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Äthanol und dergleichen, isoliert werden, kann der Lösungsmittelanteil ohne Änderung der chemischen Einheit per se entfernt werden.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

Tabelle I

- OR

worin R für	Λ R₃ R₄ ein Wasserstoffatom steht	ISO-C₅H₁.,	P-CH₃
R₂		tert.-C₄H₉	m-OH
H	CH₃	ISO-C₃H₇	m-F
CH₃ (CH₂J₃C =	C C₂H₅	CH₃	m-CH₃
CH₃	C₃H₇	^C2^H5	P-C₂H₅
CH₂CH=CH₂	ISO-C₃H₇	C₃H₇	m-Cl
(CH₂I₂C₅H₉	C₄H₉	CH₃	P-C₃H₇
(CH₂ )₃^3	ISO-C₄H₉	C₂H₅	p-Br
-CH₂Oh₂	tert.-C₄H₉	1SO-C₅H₁₁	m-Cl
	^C5^H11
-CH₂-O	XSO-C₅H₁₁

909815/070A

2833891

OH

CH.

ISO-C₃H₇

CH-

CH.

C-,Η,

ISO-C₄H₉

C₂H₅

CH.

C₃H₇

^C2^H5

p-OH

p-Cl

p-CH,

CH₂CH=CH₂	C₃H₇	IsO-C₄H₉	P-C₂H₅
XSO-C₆H₁₃	CH₃	C₂H₅	m-Br
-CH₂-C₃H₅	CH₃	tert.-C₄H₉	P-IsO-C₃H₇
CH₃C=C-	tert.-C₄H₉	CH₃	m-Cl
-CH₂-/~\rCH₂	C₂H₅	^C2^H5	m-F

909815/0704

- yt-

ISO-C₅H₁₁ C P-GH

0-1-

p-Cl

ISO-C₃H₇

^C2^H5 C₃H₇ m-Cl m-F

IsO-C₃H₇ P-F

CH

m-Br

CU C₂H₅

p-Br

CH₃^CH₂J₂C	= C~	C₂H₅	tert.~
-(CH₂J₂CH=		C₃H₇	^G2^H5
CH₂

XSO-C

₃H₇

ISO-C₄H₉ -₄H_g m-OH

P-OH

CH

C₃H₇ P-C₃H₇

-(CH₂J₄C₄H₇

CH₃C=C-

.-C₄H₉

tert.-C₄H₉ C₂H₅

^C5^H11

C₃H₇

ISO-C₅H₁₁ CH₃ Hi-I-C₃H₇

P-CH₃
P-C₂H₅

909815/0704

283989t

Tabelle II

Die Verbindungen der Tabelle I lassen sich in Verbindung

mit der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel

,0
R^C ^ steht, durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel

bei niedriger Temperatur während einer bestimmten Zeit und anschließendes Aufarbeiten in wäßrig-neutralem oder wäßrigbasischem Medium herstellen. Auf diese Weise erhält man die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylester der Verbindungen der Tabelle I.

Tabelle III

Durch Zugabe der freien Base zu einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol oder Diäthylather, erhält man die verschiedensten Säureadditionssalze der freien Basen der Tabellen I und II. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Essig-, Propion-, Malein-, Pamoe-, Laurin- oder Cyclohexansulfam-Säureadditionssalze der Verbindungen der Tabelle I und II herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in üblicher bekannter Weise in ihre eis- und trans-Formen auftrennen. Das cis-/trans-Gemisch wird auf eine Silikagelsäule aufgegeben und mit Lösungsmittelsystemen zunehmender Polarität eluiert. Typische Lösungsmittelsysteme sind CH₃OH/CH₂C1₂ (unterschiedliche prozentuale Anteile an CH₃OH); CH₃OH/ CHCl₃ (unterschiedliche prozentuale Anteile an CH₃OH) und/oder CH₃OH/CH₂C1₂/NH₄OH (unterschiedliche prozentuale Anteile an NH,OH). Zunächst wird das weniger polare Isomere eluiert. Mit zunehmender Polarität des Lösungsmittelsystems wird das stärker polare Isomere isoliert. In der Regel ist das weniger polare Isomere das trans-Isomere, das stärker polare Isomere das cis-Isomere.

909815/0704

-yf-

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. In den Beispielen bedeuten sämtliche Temperatur angaben ⁰C.

Beispiel ΐ

4-Dimethylamino-4-p-ch.lorpheny !cyclohexanol Teil A

Herstellung des Vorläufers Cyclohexan-1,4-dion, Äthylen-

monoketal

Ein Reaktionsgemisch aus 10 g (0,085 Mol) .4-Hydroxycyclohexanon, 4,75 ml Äthylenglykol, 0,20 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Benzol wird in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Reaktionsgefäß 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird dieses zunächst mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen, worauf das Benzol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Hierbei erhält man 14,12 g des Zwischenprodukts 4-Hydroxycyclohexanon, Äthylenmonoketal als viskoses öl. Das 4-Hydroxycyclohexanon, fithylenmonoketal wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren in eine Suspension aus 55,0 g Chromtrioxid (24 h ' lang unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid vorgetrocknet) , 1 1 trockenen Methylenchlorids und 52,8 g 3,5-Dimethylpyrazol eingetragen. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird das dunkle Reaktionsgemisch auf eine 2 1 Silikagelsäule gegossen. Nach vollständiger Adsorption des Reaktionsgemische wird das Chromatogramm mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und technischem Hexan (Handelsprodukt in Form eines Gemischs aus isomeren Hexanen eines Kp-Bereichs von 60° bis 70⁰C) entwickelt. Durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und miteinander vereinigt, worauf die Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt werden. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden aus technischem Hexan umkristallisiert. Hierbei erhält man in 91%iger Aus-

909815/0704

beute 10/82 g des gewünschten Cyclohexan-1, 4-dion, Äthylen monoketals eines Fp von 68° bis 69⁰C (Literaturangabe: 71/5° bis 72,5°C).

Herstellung des ersten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal

Ein Reaktionsgemisch aus 3,0 g (0,019 Mol) des gemäß Teil A hergestellten Cyclohexan-1,4-dion., Äthylenmonoketals, 3,0 g Kaliumcyanid, 4,5 g Dimethylaminhydrpchlorid, 3,0 ml ,Methanol und 25 ml gesättigten wäßrigen Dimethylamine wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25⁰C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch nach und nach fünfmal mit jeweils 40 ml Diäthylather extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, worauf der Äther durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Geringe Mengen vorhandenen Wassers werden abgetrennt, worauf der organische Lösungsmittelanteil zur Entfernung des Methylenchlorids durch Verdampfen unter vermindertem Druck aufbewahrt wird. Der beim Eindampfen erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird aus technischem Hexan umkristallisiert, wobei in 78%iger Ausbeute 3,6 g des gewünschten Zwischenprodukts 4-Cyano-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketal eines Pp von 79° bis 81⁰C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₁H₁₇N₂O₃ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 62,83 %, H 8,63 %, N 13,33 %; gefunden: C 62,92 %, H 8,66 %, N 13,58 %.

909815/0704

Teil C

Herstellung von 4-{p-Chlorphenyl) -4-dimethylainino-cyclohexanon, itthylenketalhydrochlorid

Ein aus 2,73 g p-Chlorbrombenz-ol, 0,35 g Magnesium und 30 ml Tetrahydrofuran zubereitetes Grignard-Reagenz wird mit 1,50 g (0,071 MoIJ des gemäß Teil B hergestellten ^Cyano^-dimethylaminocyclohexanon,- Ä'thylenketals in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt/ worauf das Eeaktionsgemisch 3 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Danach wird es abgekühlt, in einem Eisbad "abgeschreckt und mit 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorids in Benzol versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird das Ganze zunächst mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen. Schließlich werden die Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Diäthyläther gelöst, worauf soviel 4n ätherische Salzsäure zugesetzt wird, bis die Fällung vollständig ist. Das hierbei ausgefallene Salz wird auf einem Filter als gummiartiges Material gesammelt. Es wird in Methylenchlorid suspendiert, worauf 1n wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben wird. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wird das Methylenchlorid durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf eine 200 ml Silikagelsäule aufgegeben. Das Chromatogramm wird mit 4 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid entwickelt, wobei 20 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Verdampfungsrückstand in Diättiylather gelöst wird. Die hierbei erhaltene ätherische Lösung wird bis zur vollständigen Ausfällung des gewünschten 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, fithylenketalhydrochlorids mit 4n-ätherischer Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird

909815/0704

abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man in 34%iger Ausbeute 0,80 g reines 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorid eines Fp von 252° bis 254⁰C.

Teil D

Herstellung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon

Eine Reaktionslösung aus 4,52 g (0,0136 Mol) des gemäß Teil C hergestellten 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon, Äthylenketalhydrochlorids, 22,5 ml 2,5n Salzsäure und 45 ml Methanol wird 48 h lang bei einer Temperatur von 25°C stehengelassen. Das nach weitestgehendem Verdampfen des Methanolmediums unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat wird durch Zusatz einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Diäthyläther gelöst. Die erhaltene ätherische Lösung wird zur Entfernung restlichen Wassers mit Salzlake gewaschen und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Äther befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man in 70%iger Ausbeute 2,30 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanon eines Fp von 108° bis 111⁰C erhält.

Bei der Elementaranalyse werden folgende Werte gefunden. C 67,10 %, H 7,36 %, N 5,42 %.

Teil E 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol

Eine Suspension von 4,0 g (0,016 Mol) 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanon in 60 ml 95%igen Isopropanols

909815/0704

wird zum Auflösen des Feststoffs erwärmt, worauf 0,61 g Natriumborhydrid zugesetzt und dann das Gemisch bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt wird. Nun wird der Hauptteil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen. Hierauf wird die organische Schicht mit Wasser und Salzlake gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der feste Verdampfungsrückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei in 30%iger Ausbeute 1,21 g Reaktionsprodukt eines Fp von 148 - 150,5⁰C erhalten werden.

Bei der ElernentaranaIyse werden folgende Werte gefunden: C 66,52 %, H 7,98 %, N 5,52 %.

Beispiel 2

4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol acetathydrochlorid

Eine eisgekühlte Lösung von 0,71 g (2,8 mMole) 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)cyclohexanol in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 1,66 ml 1,62 η Butyllithium in Pentan versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird 0,27 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Dann wird das Ganze 6 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird zunächst mit einer geringen Menge Eis behandelt und dann mit NaHCO₃ basisch gemacht. Das basische Gemisch wird gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die Extrakte zur Trockene eingedampft werden. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Äther gelöst und mit 3n ätherischer Salzsäure behandelt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat

909815/0704

umkristallisiert, wobei in 87%iger Ausbeute 0,81 g Reaktionsprodukt eines Fp von 226 bis 228,5"C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung ergibt folgende Werte:

C 57,25 %, H 7,06 %, N 4,35 %.

Beispiel 3

4-(Dimethylamino)-1-äthynyl-4-p-tolyl-cyclohexanol, Isomeres A, und 4-Dimethylamino)-i-äthynyl-4-p-tolylcyclohexanol, Isomeres B

1,30 g (13 mMole) Lithiumacetylidäthylendiamin-Komplex werden in eine Lösung von 1,50 g (6,5 mMole) 4-(Dimethylamino)-4-p-tolyl-cyclohexanon in 20 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch unter N₂ bei Raumtemperatur 6 Tage lang gerührt und dann in Eiswasser gekühlt wird. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird die organische Schicht dreimal mit jeweils 10 ml Wasser und einmal mit 5 ml Salzlake gewaschen. Der nach dem Eindampfen der organischen Fraktion zur Trockene angefallene Rückstand wird unter Verwendung von 2,60 g des Acetylid-Komplexes in 40 ml Tetrahydrofuran nochmals in der angegebenen Weise behandelt. Nach 9-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in der geschilderten Weise aufgearbeitet. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf einer 2,5 cm χ 122 cm Hochdruck/Flüssig-Chromatographie-Silikagelsäule unter Verwendung von 7,5 % Methanol enthaltendem CHCl₃ als Eluiermittel chromatographiert. Eine erste Reihe von Fraktionen mit, durch Dünnschichtchromatographie ermittelt, ähnlichem Material wird vereinigt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Verdampfungsrückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 0,13 g Isomeres A

909815/0704

eines Fp von 148° - 151⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁7H₂₃NO ergibt folgende Werte:

gefunden: C 77,66 %, H 9,04 %, N 5,4 6 %.

Es folgt nun eine weitere Reihe von Fraktionen. Diejenigen mit, durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, ähnlichem Material werden miteinander vereinigt, eingeengt und aus Aceton/technischem Hexan umkristallisert, wobei man 0,48 g Isomeres B eines Fp von 175° bis 176°C erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₇H₂₃NO ergibt folgende Werte:

gefunden: C 79,58 %, H 9,04 %, N 5,69 %.

Beispiel 4

4-(p-Chlorphenyl)-4-(dimethylamine)-1-methylcyclohexan-i-öl

Eine eisgekühlte Lösung von 10 ml 3m Methylmagnesiumbromid in Diäthylather wird mit einer Lösung von 1,25 g (0,005 Mol) 4-(p-Chlorphenyl)-4-(dimethylamino)cyclohexanon in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Stickstoff in der Kälte 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt wird. Nach dem Kühlen mit einem Eisbad werden 20 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung, 10 ml Wasser, 10 ml Diäthyläther und 25 ml Benzol zugegeben. Die hierbei entstandene organische Schicht wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlake gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer 2,5 cm χ 122 cm Hochdruck/Flüssig-Chromatographie-Säule unter Verwendung von 3 % Methanol enthaltendem Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Zunächst wird das Ausgangsketon eluiert, dann folgt ein zweites Material. Die das zweite Material enthaltenden

909815/0704

Fraktionen werden miteinander vereinigt, zur Trockene eingedampft und aus CH₃CN/H₂O kristallisiert, wobei man 0,20 g eines tertiären Alkohols eines Fp von 119° bis 120⁰C erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁I-H₉₂ClNO ergibt folgende Werte:

gefunden: C 67,38 %, H 8,52 %, N 5,40 %.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der

Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht,

R₃ und R₄ Methylgruppen darstellen und ferner bedeuten:

R₂ eine Methylgruppe, R₅ eine p-Methylgruppe; R₂ eine Phenäthylgruppe, Rr ein p-Bromatom;

R₂ eine p-Chlorphenäthylgruppe, R^ ein p-Chloratom und R₂ eine Cyclopentyläthylengruppe und R,- ein p-Chloratom.

Das jeweils weniger polare Isomere der beiden Isomeren wird am meisten bevorzugt.

Beispiel 5

Entsprechend dem geschilderten Syntheseverfahren, insbesondere gemäß den Beispielen 1 bis 4, werden die Verbindungen der Tabellen IV und V hergestellt. Das mit t bezeichnete trans-Isomere stellt, durch Silikagel-Chromatographie ermittelt, das weniger polare Isomere dar. Das mit c bezeichnete cis-Isomere stellt das stärker polare Isomere der beiden Isomeren dar.

90981 5/0704

CM

CC

M
id
4J

Q)
β
Q)

οΥ>

O

ο

«SI

«;{-

O

LO
O

oo
LO

OO

CO

I

OO
CNJ
ψ

β

^J.

«;J.

co

ro

co

Q)

β

LO

Cn

Q)

»H

■Η

CM

co

O

^J.

LO

co

CM

in

co

r-\
Μ

Q)
hn

in

co

O

co

r-·

00

I

υ *

Q)

co

I»»

Q)

+J

Q)

O]

U

Ό

>1

Q)

co

CO

LD

co

C3

O

ro

•Η

Π3

co

t—

00
LO

CM

OO

LO

CM

co

I

O

Q)
Λ

β
(Π

LO

O
LO

LO

LO
LO

S

VO
VO

vo
VO

U ο

	I	I	M	J ^	N
					Γ-
H			cc	.^ /	Ci
Q) rH			\ -
rH		ac
Q)		^ O
XX		Il
(0	Il	Oi
		QJ
	QJ ε
	0
	cn
	H

(A

CM

cn

CM
CM

CM

co

CM

co

CM

CM
CM

LO
CM
CM

CO

CM

CM
CM

CO

(O

CM

CM CO CM

CO

cn

CM
CM

CM

in «*

f— CM

O O

LO «tf-

r— CM

3=

π:

α:

CJ

■ä->

	ZC	ZC	ZC	ZC
	CJ	CJ	O	CJ
	Il	Il	CM	CN
			ZC	zn
	CJ	CJ	CJ	CJ
	CM	CM	CM	CN
ZC	ZC	ZC	a:	-T"
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

	ZC	3C
>o	φ	(O
CJ	O	CJ
en	m	CM
CM	CM	CM
a:	:n
CJ	CJ	O

CJ CJ CJ CJ O O I I I I I

CX Q. CL CL O, Q,

O O U t I I

Q. Q. D.

909815/0704

S	ß	Q) -P	OO	OO	OO	OO sj-	si" OO	OO OO	OO	«^- *ϊ1- 00	00
E lei	gef	Q) IS O	in	OO in	O in	r-. vo	r-~ ο CO ι—	1·"·. VO	VO VO	Vf oj r-- OO «3- VO	Oi in
M ΠΙ	O) rn		r-.	vo	VO Γ^	r^. cc	r*^ vo	VO	f-s. Γ» VO*	VO
bei d	ana Iy	OJ OJ	00 OJ	,59	vo in 00 f--	£ §8	OO VO I* O**	OJ 1—*	ο vo in O VO OJ	co

α) E ο in

Lf) Pi

33

i— VO

OO OO

OI

VO

ro

VO LO

r— O

OO

VO

LO

OI

co in

co vo

OI LO

OO

LO

r-» in

O VO

VO

Ln

co

O

CvJ

in

O

OO

co

O

in

O

VO

co

O

OI

in

σι

OJ

co

·«.

(SJ

OJ

·«·

«3-

OJ

I

OJ

VO

1—"

OJ

I

OJ

in

VO

T

I

co

I

OJ

Ln

OI

co

OJ

O

ro

ir>

σι

OJ

in

OJ

S

I

cn

co

I

OJ

OO

OJ

I

«3·

OJ

"Cf

r—

OJ

O

OJ

in

OI

CM

OJ

O

OJ

O

OO

r~·

OJ

CM

OJ

CM

OJ

Γ

zn

ZC

OJ

O

CM

O

T"

I

O

rc

OJ

cm

O

ZC

CJ

OJ

m

ΖΣ.
OJ

OJ

ac

•

CM
-T-

ZC

3:

ΐ-

—

•

^v

O

Ι

I

Ο

^~

O

CJ

ZC

IC

O

ZC

O

r—

ZC

ο +J

-f

4·

λ-

CM

m

co

IA

U)

rc

ar

rc

ZC

rc

or

rc

CJ

rc

to

IO

CJ

O

U)

IO

CJ

O

Il

CH=

CJ

O

ι-*

rc

CM

m

rc

O

CJ

O

CJ

O

rc
O

CJ

CM

rc

ι

I

CM

m

cn

rc

to

El

Q.

CL

CM

CJ

CM

rc

CM

CJ

O

CJ

CM

rc

CJ

O

CJ

O	CJ	O	CJ	CJ	O
I	I	I	I	I	I
Q.	Q.	a.	CL	a.	a.

a.

ca a.

i. i_ S-

CO GU Cu

I I I

a. a. a.

909815/0704

Isomeres

Salz

Fp in ⁰C

bei der Elementaranalyse gefundene

Werte in % CKN

CD CO OO

P-CH₃ P-CH₃ P-CH₃ P-CH₃ P-CH₃ P-CH₃ in-OH m-OH m-OH m-OH m-OH m-OH

P-Cl P-Cl

CH₃ .CH₃ C=CH C=CH

CH₂CH=CH₂ t

CH₂CH=CH₂ c

(CH₂J₂C₆H₅ t

(CH₂)₂C₆H₅ c

CH₂CeHs t

CH₂C₆H₅ c

(CHz)₂(P-CICsHu) t

(CHz)₂(P-ClC₆HO c

-CH₂CH₂"^' t

-CH₂CH₂ C

HCl-1/3 H₂O 226-227

HCl-2/3 H₂O 211-213

148-151

•1/3 H₂O 175-176

HCl 220-222

• HCl 212-212,5

197-198,5
221,5-223
206-207

HCl-H₂O 158-160

209-210

-2H₂O · 127-130

HCl 243-244,5

134,5-135,5

66	,69	9,	39	5	,02
64	,56	9,	42	4	,40
77	,66	9,	04	5	/61
79	,58	9,	04	5	,69
69	,84	⁸,	74	4	,58
66	,16	8,	86	4	,1°
76	,88	8,	63	3	,⁹⁵

77,48 8,76 4,02 77,29 8,33 4,33

66,60
70,24

64,89

64,87

7,78 3,65 7,73 3,71 7,28 3,48

8,44

71,25 8,96

3,53

V⁵

CO CO CO CO CD

M	ω	C
ft)	C	•Η
•Ρ	ω	0)
ti		11
CU		M
β		α)
O)	M-I
	O)
W	CTi
M	α)
αϊ	cn
Ό	ί>1
	!—)
•Η	(Ö
ω	ρ*
	(d

	«*_	CO VO	UD VO	■el co	cn VO	in co
OO	cc	OO	ro	co	co	co
cn VO	LO vo	co LT)	VO «a-	ro OO	cn	CVJ CM
co	OO	co	co	co	co	OO
CD	co cn	co		O in	cn co	O in
in VO	co VO	VO ίο	in vo	in vo	VO	*a- VO

cn co	O	CVJ vo	CVl co	cn
in	in	co	co	co
co in	«a-	cn CO	co	CvI CvJ
co	OO	VO		r>-
in	in CVJ	«d- CO	cn	in cn
m VO	in vo	co VO	VO	co vo

in

vo

«a-

vo

VO

^*

in

co

σ>

OO

vo

co

«a-

«a·

CM

OO

co

t—

O

r—

CM

«a-

r—

CM

I

CM

I

O

I

co

in

^f

VO

O

OO

VO

|">,

f—

LO

«a-

CM

OO

r—·

fm~

O

CM .

m^

r-·

CM

O

CM

O

2C

O

CM

rc

CM

.rc

co

CM

ψ—

I

O

r—

CM

CJ

_r_.

χ-

pm—

r—

r-M

r»

CM

O

rc

•

O

1

•

CJ

O

CJ

^m^

rc

^-

rc

r—

rc

a

CJ

C 3

CJ

rc

O

rc

ZSZ

C)

	9	9	9	9	9	9	N	CM	U) cm rc	rc	m ZC
	CM		CM	CM	CM	CM	CJ	rc		(O Q.	U) O U- I Q.
	or	rc	rc	^TT	rc	rc	t J	O I
	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	O			CM	CM
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	•			0·+
	*T*	rc	rc	rc	rc	rc	CM CM	CM	CM
CN	O	O	O	CJ I	O I	O I	rc rc zc rc	rc	rc
Pi						CJ CJ	CJ	O

O

ι ι

Q. O.

O O.

CJ I

CL

O.

CJ O O I I I

CX Q. E

909815/0704

Tabelle V

9098'	^R5	R	R
CTJ
0704	H H	COCH₃ COCH₃	H H
	P-Cl	COCH₃	H
	P-CH₃	COCH₃	CH₃
	P-CH₃	COCH₃	CH₃

Isomeres

Salz

Fp in ⁰C

t c t t

HCl	-H₂O	207-210
HCl-	1/3 CH₂Cl₂	149-152
	HCl	226-228,5
HCl-	H₂O	211-213
	HCl	231-232

bei der Elementaranalyse gefundene Werte in %

CHN

61,43	2,	34	4,38	ro OO OO J» f~\
60,01	7,	59	4,25	OO CO
57,25	7,	06	4,35
62,58	8,	36	3,93
66,05	⁸.	53	4,17

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur systemischen Wirkung oral, parenteral und rektal verabreicht werden.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden an Mensch und Tier in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen, sowie Öl-in-Wasser-Emulsionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben verabreicht.

Pharmazeutische Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man gemäß der im folgenden gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei die jeweilige Einheitsdosis oder Dosiereinheit analgetisch wirksame Mengen an dem jeweils wesentlichen aktiven Bestandteil enthält.

Orale pharmazeutische Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind entweder fest oder flüssig. Feste Dosiereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Arten oraler Tabletten sind beispielsweise Preßlinge (einschließlich kaubarer Preßlinge und Pastillen), zerriebene Tabletten, enterisch beschichtete, mit Zucker beschichtete und filmbeschichtete Tabletten und Mehrfachpreßlinge. Bei den Kapseln handelt es sich entweder um Hartgelatinekapseln oder elastische Weichgelatinekapseln. Die Granulate und Pulver sind entweder schäumend oder nicht-schäumend.

In Preßtabletten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Bindemittel, Gleit- oder Schmiermittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Flußmittel, Netzmittel. Zerriebene Tabletten, die entweder ausgeformt oder verpreßt sein können, ent-

90981 5/0704

halten Verdünnungsmittel und Bindemittel. Enterisch beschichtete Tabletten widerstehen in Folge ihres enterischen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst im alkalischen Darmtrakt in Lösung oder zerfallen dort. Zuckerbeschichtete Tabletten sind Preßtabletten, auf die in der Regel vier verschiedene Schichten pharmazeutisch akzeptabler Substanzen appliziert sind. Filmbeschichtete Tabletten sind Preßtabletten, die mit einem wasserlöslichen Cellulosepolymerisat beschichtet sind. Mehrfach gepreßte Tabletten sind Preßtabletten, die durch mehr als einen Preßzyklus unter Verwendung der.bereits genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen hergestellt wurden. In den genannten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden oftmals Farbstoffe mitverwendet. In Preßtabletten, zerriebenen Tabletten, zuckerbeschichteten Tabletten, mehrfachgepreßten Tabletten und kaubaren Tabletten sind oftmals Geschmacksstoffe und Süßungsmittel enthalten. Geschmacksstoffe und Süßungsmittel eignen sich besonders bei der Konfektionierung von Kautabletten und Pastillen.

Beispiele für Bindemittel sind Glukoselösungen (25 bis 50 %), Akazienschleim (10 bis 20 %), Gelatinelösungen (10 bis 20 %), Saccharose und Stärkepaste. Gleit- oder Schmiermittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium oder Kalziumstearat, Lykopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Laktose, Saccharose, Stärke, Kaolin, Salz, Mannit und Dikalziumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-Agar und Carboxymethylcellulose. Verwendbare Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und C-Farbstoffe, sowie Mischungen hiervon und in Aluminiumoxidhydrat suspendierte wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe. Geeignete Süßungsmittel sind beispielsweise Saccharose, Laktose, Mannit und künstliche Süßstoffe, wie Natrium-

909815/0704

zyklamat und Benzoesäuresulfimid, sowie sprühgetrocknete Geschmacksstoffe. Geschmacksstoffe sind aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und künstliche Mischungen von einen angenehmen Geschmack vermittelnden Verbindungen. Flußmittel sind beispielsweise Siliziumdioxid und Talkum. Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Enterische Überzüge sind beispielsweise Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, ammonierter Schellack und Celluloseacetatphthalate. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für die erste Schicht (Unterschicht) zuckerbeschichteter Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Kalziumcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone enthält beispielsweise Saccharose. Die vierte Schicht, eine Glasur, enthält beispielsweise Bienenwachs , Karnaubawachs oder eine Mischung dieser Wachse. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyäthylenglykol 4000 und Celluloseacetatphthalat.

Hartgelatinekapseln der Größen 5 bis 1000 werden vornehmlich aus Gelatine hergestellt und können entweder klar oder farbig sein. Diese Kapseln können entweder mit einem Pulver oder beschichteten Pellets (verzögerte Freigabe) gefüllt sein.

In mit Pulver gefüllten Kapseln verwendete Verdünnungsmittel entsprechen den bei der Herstellung von Tabletten verwendeten Verdünnungsmitteln. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zum Beschichten von Pellets sind beispielsweise

909815/0704

Stearinsäure, Palmitinsäure, Glyzerylmyristat, Cetylalkohol, Fette, Wachse, polymere Substanzen, die gegenüber geringen pH-Wertänderungen im Gastrointestinaltrakt empfindlich sind, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Karnaubawachs oder Myrtenwachs mit Glyzerylmonostearat.

Weiche elastische Gelatinekapseln enthalten soviel Glyzerin, daß sie dauerhaft flexibel bleiben. In elastischen Weichgelatinekapseln verwendbare pharmazeutische akzeptable flüssige Verdünnungsmittel sind solche, die die Kapsel weder lösen noch beeinträchtigen und die nicht toxisch sind, z.B. Maisöl, Baumwollsaatöl, Polysorbat 80, DMA und Triacetin.

In für Lösungen und/oder Suspensionen vorgesehenen, nicht schäumenden Granulaten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmackstoffe und Farbstoffe der vorher angegebenen Art.

In schäumenden Granulaten und Pulvern verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind organische Säuren, Kohlendioxidlieferanten, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.

Beispiels für verwendbare organische Säuren sind Zitronen- und Weinsäure. Beispiele für Kohlendioxidlieferanten sind Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Beispiele für geeignete Süßungsmittel sind Saccharose,' Kalziumzyklamat und Benzoesäuresulfimid. Als Verdünnungsmittel, Netzmittel und Farbstoffe können die bereits genannten einschlägigen Substanzen verwendet werden.

In als Arzneimittel verwendbaren Pulvern sind die Verbin-

909815/0704

bungen der Formel I gleichmäßig in einem pharmazeutisch akzeptablen pulverförmigen Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert. Geeignete Verdünnungsmittel wurden bereits genannt.

Die einzelnen oralen festen pharmazeutischen Verabreichungs formen, z.B. Tabletten und Kapseln, werden als Einheitsdosis oder Dosiereinheit einzeln oder in größerer Menge in mehrere Einheitsdosen oder Dosiereinheiten enthaltenden Behältern, beispielsweise in Flaschen mit 50, 100 oder 500 Stück abgepackt.

Die Menge an Verbindung der Formel I pro Dosiereinheit wird derart eingestellt, daß der Patient eine wirksame Menge Wirkstoff erhält. Die genaue Dosis hängt in üblicher bekannter Weise vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. So werden beispielsweise Tabletten und Kapseln in ausreichender Zahl und ausreichend oft verabreicht, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu er-

Tabletten und Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung geben bei der "Verdauung" eine wirksame Menge an Wirkstoff ab. Die Freigabe erfolgt in so großer Menge an Wirkstoff, daß dessen Konzentration über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 h, auf einem wirksamen Wert gehalten wird.

Nicht-schäumende Granulate und Pulver werden in gegebener Menge derart abgepackt, daß sie beim Wiederaufbereiten mit einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel destillierten Wassers, gegebenenfalls nach dem Schütteln eine Lösung und/oder Suspension einer gleichmäßigen Konzentration an der Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist derart, daß 1 Teelöffel voll (5 ml), 1 Eßlöffel voll (15 ml) oder eine

909815/0704

2833391

Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff liefert. Die genaue Dosis hängt in üblicher bekannter Weise vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Schäumende Granulate und Pulver werden entweder in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, beispielsweise dünnen Folien-Päckchen oder in Masse, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g abgepackt, so daß eine gegebene Menge, entweder eine Einheitsdosis, z.B. ein Tee;- oder Eßlöffel voll oder eine Teilmenge oder mehrfache Menge hiervon Granulatmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, eine zu schluckende und einzunehmende flüssige Verabreichungsform liefert. Die Konzentration an dem aktiven Material in dem Granulat wird derart eingestellt, daß eine spezifische Menge beim Mischen mit einer spezifischen Menge Wasser eine wirksame Menge an aktivem Material liefert und die gewünschte pharmakologische Wirkung herbeiführt. Die genaue zu verwendende Granulatmenge hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

Flüssige orale Verabreichungsformen sind beispielsweise wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und aus nichtschäumenden Granulaten wiederaufbereitete Lösungen und/oder Suspensionen sowie aus schäumenden Granulaten aufbereitete schäumende Zubereitungen. Wäßrige Lösungen sind beispielsweise Elixiere und Sirupe. Emulsionen sind entweder ölin-Wasser-(O/W) oder Wasser-in-öl-(W/0)Emulsionen.

Elixiere stellen klare, gesüßte, wäßrig-alkoholische Zubereitungen dar. In Elixieren verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Lösungsmittel. Sirupe stellen konzentrierte wäßrige Lösungen eines Zuckers,

909815/0704

beispielsweise von Saccharose, dar und können Konservierungsmittel enthalten. Bei Emulsionen handelt es sich um zweiphasige Systeme, in denen eine Flüssigkeit in Form kleiner Tröpfchen in der anderen Flüssigkeit dispergiert ist. O/W-Emulsionen werden zur oralen Verabreichung W/O-Eiuulsionen vorgezogen. In Emulsionen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind nichtwäßrige Flüssigkeiten, Emulgiermittel und Konservierungsmittel. In Suspensionen sind pharmazeutisch akzeptable Suspendiermittel und Konservierungsmittel enthalten. In nichtschäumenden Granulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform wiederaufbereitet werden, geeignete pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Süßungsmittel und Netzmittel. In schäumenden Granulaten, die zu flüssigen oralen Verabreichungsformen aufbereitet werden sollen, verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise organische Säuren und Kohlendioxidlieferanten. In sämtlichen, der genannten Verabreichungsformen können auch Farbstoffe und Geschmackstoffe mitverwendet werden.

Lösungsmittel sind beispielsweise Glyzerin, Äthanol und Sirup. Beispiele für Konservierungsmittel sind Glyzerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohole. Beispiele für in Emulsionen verwendbare nichtwäßrige Flüssigkeiten sind Mineralöle und Baumwollsaatöl. Beispiele für Emulgiermittel sind Gelatine, Akaziengummi, Tragant, Bentonit und Netzmittel, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Geeignete Suspendiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Pektin, Tragant, Veegum und Akaziengummi. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Laktose und Saccharose. Geeignete Süßungsmittel sind beispielsweise Saccharose, Sirupe, Glyzerin und künstliche Süßstoffe, wie Natriumzyklamat und Benzoesäuresulfimid. Geeignete Netzmittel sind beispielsweise

90981 5/0704

- ztC -

Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Zitronen- und Weinsäure. Kohlendioxidlieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Verwendbare Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und C-Farbstoffe und Mischungen hiervon. Geeignete Geschmackstoffe sind beispielsweise aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmackstoffe und synthetische Mischungen von einen angenehmen Geschmack hervorrufenden Verbindungen.

Die Konzentration an Verbindung der Formel I muß in der Lösung gleichmäßig sein. In Emulsionen und Suspensionen muß nach dem Schütteln die Konzentration an Verbindung der Formel I überall gleichmäßig sein.

Die Konzentration an Verbindung der Formel I wird derart eingestellt, daß ein Teelöffel voll (5 ml), ein Eßlöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologisehen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff bereitstellt. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die flüssigen oralen Verabreichungsformen können beispielsweise in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten von 5 ml (1 Teelöffel voll), 10 ml, 15 ml (1 Eßlöffel voll) und 30 ml oder in eine Mehrfachdosis enthaltenden Behälter mit beispielsweise 56 g, 85 g, 113 g, 170 g, 226 g, 0,568 1, 1,136 1 und 3,785 1 abgepackt sein»

Nicht-schäumende Granulate werden in gegebener Menge abgepackt, so daß sie beim Wiederaufbereiten mit einer gegebenen

909815/0704

Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel destillierten Wassers, eine Lösung und/oder Suspension mit einer gegebenenfalls nach dem Schütteln erreichten gleichmäßigen Konzentration an Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist derart, daß ein Teelöffel voll (5 ml), 1 Eßlöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder eine mehrfache Menge hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff liefert. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Schäumende Granulate und Pulver werden entweder in Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, beispielsweise dünnen Folien-Päckchen oder in Masse, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g abgepackt, so daß eine gegebene Menge, entweder eine Einheitsdosis, z.B. ein Tee- oder Eßlöffel voll oder eine Teilmenge oder mehrfache Menge hiervon Granulatmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, eine zu schluckende und einzunehmende flüssige Verabreichungsform liefert. Die Konzentration an dem aktiven Material in dem Granulat wird derart eingestellt, daß eine spezifische Menge beim Mischen mit einer spezifischen Menge Wasser eine wirksame Menge an aktivem Material liefert und die gewünschte pharmakologische Wirkung herbeiführt. Die genaue zu verwendende Granulatmenge hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

Die parenterale Verabreichung umfasst beispielsweise eine intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung.

Zuberereitungen zur parenteralen Verabreichung sind sterile, injektionsbereite Lösungen, sterile, trockene, lösliche Produkte zur Vereinigung mit einem Lösungsmittel unmittelbar

90981 5/0704

vor Gebrauch, einschließlich hypodermischer Tabletten, sterile injektionsbereite Suspensionen, sterile, trockene unlösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Träger vereinigt werden, sowie sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wäßriger oder nicht-wäßriger Natur sein.

Tn parenteralen Zubereitungen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind wäßrige Träger, nicht-wäßrige Träger, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxidantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Sequestriermittel oder Gelatbildner und sonstige pharmazeutische Zusätze.

Beispiele für wäßrige Träger sind Natriumchloridinjektion, Ringerinjektion, isotonische (5%ige) Dextroseinjektion, steriles Wasser zu Injektionszwecken, Dextrose- und Natrium chloridinjektion und laktierte Ringerinjektion. Nichtwäßrige parenterale Träger sind beispielsweise fixierte öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Baumwollsaatöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnußöl. Antimikrobielle Mittel müssen parenteralen Zubereitungen in mehrere Dosiereinheiten oder Einheitsdosen enthaltenden Behältern in bakteriostatischen und fungistatischen Konzentrationen einverleibt werden. Hierbei handelt es sich um Phenol oder Kresole, quecksilberhaltige Verbindungen, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzäthoniumchlorid. Isotonische Mittel sind beispielsweise Natriumchlorid und Dextrose. Puffer sind beispielsweise Phosphat und Zitrat. Ein geeignetes Antioxidans ist beispielsweise Natriumbisulfit. Ein verwendbares Lokalanästhetikum ist beispielsweise Procainhydrochlorid. Verwendbare Suspendier- und Dispergiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethy!cellulose

90981 5/0704

und Polyvinylpyrrolidon. Ein geeignetes Emulgiermittel ist beispielsweise Polysorbat 80 (Tween 80). Ein geeignetes Sequestriermittel bzw. ein geeigneter Gelatbildner für Metallionen ist beispielsweise Äthylendiamintetraessigsäure. Sonstige pharmazeutische Zusätze sind beispielsweise Äthanol, Polyäthylenglykol und Propylenglykol für mit Wasser mischbare Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure oder Milchsäure zur pH-Werteinstellung.

Die Konzentration an dem pahrmazeutisch aktiven Bestandteil wird derart eingestellt, daß bei einer Injektion von beispielsweise 0,5 ml, 1,0 ml, 2,0 ml bzw. 5,0 ml oder bei einer intraarteriellen oder intravenösen Infusion von beispielsweise 0,5 ml/min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min bzw. 2,0 ml/min eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge Wirkstoff bereitgestellt wird. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die Einheitsdosis bzw. Dosiereinheit parenteraler Zubereitungen wird beispielsweise in einer Ampulle oder einer Spritze mit Nadel untergebracht. Eine Mehrfachdosis-Packung stellt beispielsweise eine Phiole dar.

Sämtliche Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung müssen in üblicher bekannter Weise steril sein.

Die intravenöse oder intraarterielle Infusion einer sterilen wäßrigen Lösung mit dem aktiven Bestandteil stellt beispielsweise einen wirksamen Verabreichungsweg dar. Bei einer anderen Ausführungsform wird eine sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension mit dem aktiven Bestandteil zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung

90981 5/0704

injiziert.

Pharmazeutische Dosierformen zur rektalen Verabreichung sind rektale Suppositorien, Kapseln und Tabletten zur
Herbeiführung einer systemischen Wirkung.

Unter rektalen Suppositorien werden hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werdeiund einen oder mehrere pharmakologisch oder therapeutisch wirksame(n) Bestandteil (e) freigeben, zu verstehen.

In rektalen Suppositorien verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl) , Glyzerin/Gelatine, Karbowachs (PoIyäthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Es können auch Kombinationen verschiedener Grundlagen zum Einsatz gelangen.

Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermazeti und Wachs. Rektale Suppositorien erhält man entweder durch Pressen oder Formen. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach denselben Verfahren wie bei Rezepturen zur oralen Verabreichung.

Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachpackungen mit 2, 6 oder 12 abgepackt.

90981 5/0704

Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I werden in Form individueller Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Form von Mehrfachdosen oral/ parenteral oder rektal verabreicht. Unter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind für Mensch und Tier geeignete, physikalisch abgeteilte und einzeln abgepackte Einheiten zu verstehen. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinhiet enthält eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, um in Kombination mit dem gegebenenfalls erforderlichen pharmazeutischen Träger, der pharmazeutischen Grundlage oder dem pharmazeutischen Verdünnungsmittel den gewünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Beispiele für Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Ampullen und Spritzen (parenteral), einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral/fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel oder Eßlöffel voll (oral/ flüssig). Einheitsdosen bzw. Dosiereinheiten können in Teilmengen oder mehrfachen Mengen verabreicht werden. Eine Mehrfachdosis entspricht einer Mehrzahl identischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen in einem einzigen Behälter, die in unterteilter Dosiereinheit verabreicht werden. Beispiele für Mehrfachdosiereinheiten sind Phiolen (parenteral), Flaschen von Tabletten oder Kapseln (oral/ fest) oder Flaschen von etwa 500 ml bis mehreren Litern (oral/flüssig). Folglich stellt also eine Mehrfachdosiereinheit ein Mehrfaches von nicht packungsmäßig getrennten Einheitsdosen oder Dosiereinheiten dar. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen und Mehrfachdosen werden bestimmt und sind direkt abhängig von

a) den der jeweiligen therapeutisch aktiven Verbindung eigenen Eigenschaften und dem jeweils zu erzielenden speziellen therapeutischen Effekt und

b) Einschränkungen, die dem Apotheker oder Arzneimittelchemiker zur Herstellung therapeutisch bzw. prophylaktisch wirkender Arzneimittel geläufig sind.

9098 15/0704

Neben der Verabreichung einer Verbindung der Formel I als Hauptbestandteil eines Arzneimittels zur Behandlung der beschriebenen Zustände kann das jeweilige Arzneimittel auch noch andere Arten von Verbindungen enthalten, wobei man dann sogenannte Kombinationspräparate mit wertvollen vorteilhaften Eigenschaften erhält. Solche Kombinationspraparate enthalten neben einer Verbindung der Formel I z.B. andere Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Phenacetin, Acetaminophen, Propoxyphen, Pentazocin, Codein, Meperidin, Oxycodon, Mefenaminsäure und Ibuprofen, Muskelentspannungsmittel, wie Methocarbamol, Orphenadrine, Carisoprodol, Meprobamate, Chlorphenesincarbamat, Diazepam, Chlordiazepoxid und Chlorzoxazon, Analeptika, wie Koffein, Methylphenidat-und Pentylentetrazol, Corticosteroide, wie Methy!prednisolon, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, Antihistaminika, wie Chlorpheniramin, Cyproheptadine, Promethazine und Pyrilamine.

Die Verbindungen der Formel I besitzen, wie bereits erwähnt, eine analgetische Wirksamkeit und lassen sich zur Linderung von Schmerzen ohne Bewußtseinseinbuße verwenden. Die betreffenden Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Kopfschmerzen, Muskelspasmen, Arthritis und sonstigen Muskelskelettzuständen, wie Bursitis und zur Linderung schwacher bis mäßiger postoperativer Schmerzen und Schmerzen nach der Geburt, von Dysmenorrhoe und Schmerzen traumatischen Ursprungs. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen der Formel I auch zur Behandlung schwerer Schmerzen, z.B. von bei Adenokarzinomen, Amputationen irgendwelcher Glieder und Verbrennungen dritten Grades über einen großen Teil des Körpers von Menschen und Tieren auftretenden Schmerzen, anwenden.

909815/0704

Ferner können die Verbindungen zur Herbeiführung eines Betäubungszustandes und/oder einer Schmerzlosigkeit, unter dem bzw. der chirurgische Operationen vorgenommen werden können, verabreicht werden. Hierbei können die betreffenden Verbindungen in Kombination mit Sedativa, wie Promazine oder Droperidol oder mit Muskelentspannungsmitteln, verwendet werden.

Die Dosierung der Verbindung der Formel I zu analgetischen Zwecken hängt von dem jeweiligen Isomeren ab. Das weniger polare Isomere, im vorliegenden Falle als das "trans"-Isomere bezeichnet, ist bei üblichen Analgesiemeßmethoden weit stärker wirksam als das entsprechende "eis"-Isomere. Hierbei wurden Wirksamkeitsunterschiede zwischen den trans- und cis-Isomeren bis zum Einhunderttausendfachen festgestellt. Folglich ist für jedes Isomere ein eigener Dosierbereich angezeigt. Für die trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I gilt zur Herbeiführung einer effektiven analgetischen Wirkung ein Bereich von 1,0 bis etwa 100 mg/Tag, unterteilt in 2 bis 3 tägliche Gaben. Ein bevorzugter Dosierbereich reicht von etwa 5 bis 80 mg/Tag. Das cis-Isomere wird in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg/Tag, unterteilt in 2 bis 3 Einzelgaben, verabreicht. Hier liegt ein bevorzugter Dosierbereich bei etwa 25 bis etwa 300 mg/Tag. Ein Gemisch aus dem eis- und trans-Isomer sollte derart verabreicht werden, daß die eigentliche Dosierung zwischen den Einzelbereichen der eis- und trans-Dosierung liegt.

Einige trans-Verbindungen sind bei parenteraler Verabreichung extrem stärker wirksam als andere. Bei diesen Verbindungen ist im Hinblick auf die Dosierung besondere Vorsicht walten zu lassen. Bei den Verbindungen dieses Typs handelt es sich um trans-Verbindungen der Formel I, worin 1*2 für eine Alkeny!gruppe mit 4 bis einschließlich

909815/0704

6 Kohlenstoffatomen, eine Phenalkylgruppe oder eine p-Fluorphenalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, eine Alkylenylcycloalkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenylcycloalkeny!gruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel —CH₂—{ /⁼~ ^CiI? steht. Zur parenteralen Verabreichung ist hierbei ein Dosierbereich von etwa 1 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 150 μg, unterteilt in 2 bis 3 Einzelgaben pro Tag, angezeigt.

Beispiel 6 Kapseln

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-

phenäthylcyclohexan-i-ol 10 g

Laktose 150 g

Maisstärke 25 g

Talkum 20 g

Magnesiumstearat 2 g

werden 1.000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 10 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl) -1-phenäthylcyclohexan-1-öl zubereitet. Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in üblicher bekannter Weise eingekapselt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen von Erwachsenen durch orale Gabe einer Kapsel alle 4 h.

90981 5/0704

Beispiel 7 Kapseln

Aus folgenden Bestandteilen :

-^- (p-bromphenyl) -1 -

phenäthylcyclohexan-1-ol 60 g

Acetylsalicylsäure 325 g

Talkum 35 g

Magnesiumstearat 2 g

werden 1,000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 60 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl) -1 -phenäthylcyclohexan-1-ol und 325 mg Acetylsalicylsäure zubereitet. Bei der Zubereitung der Kapseln ■ werden die einzelnen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und dann in üblicher bekannter Weise eingekapselt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Erwachsenen durch orale Verabreichung von einer Kapsel alle 6 h.

Beispiel 8 Tabletten

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-

phenäthylcyclohexan-1-ol 50 g

Laktose 125 g

Maisstärke 65 g Magnesiumstearat 2,5 g

helle flüssige Vaseline 3 g

werden 1.000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils

90981 5/0704

50 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-phenäthylcyclohexan-1-ol zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Schlacken verarbeitet. Die erhaltenen Schlacken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb Nr. 16 zerkleinert. Die hierbei erhaltenen Körnchen werden schließlich zu Tabletten mit jeweils 50 mg 4-Dimethylaminc—4-(p-bromphenyl)-1-phenäthylcyclohexan-1-ol verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung von arthritischen Schmerzen bei Erwachsenen durch orale Gabe von 1 Tablette alle 4 h.

Beispiel 9 Tabletten

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-

phenäthylcyclohexan-1-öl 30 g

Chlorphenesincarbamat 400 g

Laktose 50 g

Maisstärke 50 g

Kalziumstearat 2,5 g

helle flüssige Vaseline 5 g

werden 1.000 oral zu verabreichender Tabletten mit jeweils 30 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-phenäthylcyclohexan-1 -öl und insgesamt 4 00 mg Chlorphenesincarbamat zubereitet.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und

9Q98 15/070 4

zu Schlacken verarbeitet. Die erhaltenen Schlacken werden durch Hindurchpressen durch ein Sieb Nr. 16 zerkleinert, worauf die hierbei gebildeten Körnchen zu Tabletten mit jeweils 30 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-phenäthylcyclohexan-1-ol und 400 mg Chlorphenesincarbamat verpreßt werden.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung schwacher Rückenschmerzen durch orale Verabreichung von 1 Tablette alle 6h.

Beispiel 10 Oral zu verabreichender Sirup

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-toly1) -1 -	6	g
methylcyclohexan-1-öl	2	g
Zitronensäure	1	g
Benzoesäure	700	g
Saccharose	5	g
Tragant	2	ml
Zitronenöl

mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml

werden 1.000 ml einer wäßrigen Suspension zur oralen Verabpeichung mit jeweils 30 mg 4-Dimethylamino-4-(p-toly1)-1-methylcyclohexan-1-öl pro 5 ml Dosis zubereitet.

Bei der Zubereitung werden zunächst die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Saccharose, der Tragant und das Zitronenöl in einer zur Bildung von 850 ml ausreichenden Menge Wasser dispergiert. Danach wird das 4-Dimethylamino-4-(p-tolyl)-1-methylcyclohexan-1-öl bis zur gleichmäßigen Verteilung in den Sirup eingerührt und mit Wasser auf t.000 ml aufgefüllt.

90981 5/0704

60	mg
4	g
2,	g
O₁	7 g
	ml

,5
,1
1000

Der Sirup eignet sich zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Teelöffel (5 ml) viermal pro Tag.

Beispiel 11 Parenterale Lösung

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-1-(2-eyelopentyläthyl)eyelohexan-1-öl

Lidocainehydrochlorid Me thylpa raben Propylparaben

mit zu Injektionszwecken geeignetem Wasser

aufgefüllt auf

wird eine sterile wäßrige Lösung zum intramuskulären Gebrauch mit 60 \ig 4-Dimethylamino-4-(p-chlorphenyl)-1-(2-cyclopentyläthyl)cyclohexan-1-ol pro 1 ml zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die Bestandteile im Wasser gelöst, worauf die Lösung filtrationssterilisiert wird. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt, worauf diese versiegelt werden.

Beispiel 12 Rektale Suppositorien

Aus folgenden Bestandteilen:

4-Dimethylamino-4-(p-brompheny1)-i-phenäthylcyclohexan-i-ol 75 g

Propylenglykol 162,5 g

mit Polyäthylenglykol 4000 aufgefüllt auf 2000 g

909815/0704

werden 1.000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2 g mit 75 mg 4-Dimethylamino-4-(p-bromphenyl)-1-phenäthylcyclohexan-1-öl hergestellt.

Bei der Herstellung der Suppositorien wird zunächst das 4-Dimethylaiaino-4- (p-bromphenyl) -1-phenäthylcyclohexan-1-ol in da.^e> Propylenglykol eingetragen, worauf das Gemisch solange vermählen wird, bis ein feinteiliges und gleichmäßiges dispergiertes Pulver erhalten wird. Danach wird das Polyäthylenglykol 4000 aufgeschmolzen. In die Schmelze wird langsam die PropylenglykoldiSpersion eingerührt. Nun wird die Suspension in nicht gekühlte Formen bei 40⁰C gefüllt, darin abkühlen, sich verfestigen gelassen und schließlich entformt. Die einzelnen Suppositorien werden mit einer Folie ummantelt.

Die erhaltenen Suppositorien eignen sich zur Behandlung von Kopfschmerzen durch rektales Einführen eines Suppositoriums alle 6 h.

Beispiel 13

In entsprechender Weise wie in den Beispieln 6 bis 12 werden die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 und der Tabelle IV zu Arzneimitteln verarbeitet und in dieser Form zur Behandlung ähnlicher Schmerζzustände, wie sie in den Beispielen 6 bis 12 genannt werden, verwendet.

909815/0704

Claims

Patentansprüche

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R₁C' , in welcher R₁ für eine Alky!gruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R2 ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Alkylencycloalkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) im Alkylenteil und 3 bis einschließ-

909815/0704

ORIGINAL INSPECTED

lieh 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkenylcycloalkenylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil und 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel -CH₂—{ V=CH₂ oder der Formel Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel \ **/ ' ^¹¹ welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und

Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) , wobei sich R₁. in meta- oder paraStellung befindet und wobei gilt, daß im Falle, daß R_g für eine Hydroxygruppe steht, R~ nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet;

sowie deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom

909815/0704

am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel -CH₂-/ /=^CH„ oder der Formel Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel v^S ' ⁱⁿ welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer , Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff atoa (en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, steht.

3. Verbirdungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß SLe der angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom und

R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) .

4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen , worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom und

R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) .

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R₂ für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt oder eine Gruppe der Formel -CH₂-^z=¹CH₂ oder der Formel Q-E, in welcher Q eine Alkylengruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und E eine Gruppe der Formel V *) , in welcher

909816/0704

G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) entspricht, darstellt, steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten;

R ein Wasserstoffatom/

R₃ und R₄ Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) und
R₅ ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe.

7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R- für eine n-Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), eine n-Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen , die am endständigen Kohlenstoffatom ungesättigt ist, eine Alkynylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom am Ring hängt, oder eine Gruppe der Formel -CHj/ \cR~ °^^er ^^{er Forme}l Q-E, in welcher Q eine n-Alkylengruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt und E eine Gruppe der Formel \_j> / in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt, steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatorn steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

90981 5/0704

2839391

R ein Wasserstoffatony R., und R₄ Methylgruppen und

R,- ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe,
wobei gilt, daß im Falle, daß G für ein Halogenatom steht, dieses die Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms besitzt.

10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R₂, R., und R. Methylgruppen und R_g eine p-Methylgruppe.

11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R₂ eine Phenäthylgruppe und R_r ein p-Bromatom.

12. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

R₂ eine p-Chlorphenäthylgruppe und R₅ ein p-Chloratom.

13. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin bedeuten:

Rp eine Cyclopentyläthylengruppe und Rj- ein p-Chloratom.

14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger eine analgetisch wirksame Menge mindestens eines 4-Aminocyclohexanols oder Acylats hiervon der Formel:

909816/0704

worin bedeuten: ₀

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe FL C^/ , in welcher R. für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Alkylencycloalkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) im Alkylenteil und 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkenylcycloalkenylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil und 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenylteil, eine Gruppe der Formel -CH₂-\ V=CH₂ oder der Formel Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel ^ y , in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

909815/0704

R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und

R_n. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) , wobei sich R₅ in meta- oder paraStellung befindet und wobei gilt, daß im Falle, daß R₅ für eine Hydroxygruppe steht, R„ nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet;

oder eines physiologisch akzeptablen Säureadditions-

salzes hiervon enthält.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der in Anspruch 14 angegebenen Formel enthält, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatorn; R₂, R₃ und R4 Methylgruppen und Rr e ine p-Methylgruppe.

16. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der in Anspruch 14 angegebenen Formel enthält, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom;

Ro und R* Methylgruppen;

R₂ eine Phenäthylgruppe und

R₅ ein p-Bromatom.

17. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der in Anspruch 14 angegebenen Formel enthält, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom; R-, und R, Methylgruppen; R₂ eine p-Chlorphenäthylgruppe und Rj- ein p-Chloratom.

90981 5/07Q4

18. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der in Anspruch 14 angegebenen Formel enthält, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom; Ro und R, Methylgruppen; R2 eine Cyclopentyläthylengruppe und R₅ ein p-Chloratom.

19. Verwendung von 4-Aminocyclohexanolen oder deren Acylaten der Formel:

worin bedeuten: _n

R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R-C^ , in welcher R- für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) steht;

R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wobei das dreifach gebundene Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist, eine Alkylencycloalkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) im Alkylenteil und 3 bis einschließ-

909815/0704

lieh 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Alkenylcycloalkenylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylenteil und 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkenyl-

teil, eine Gruppe der Formel -CH₂ ( /^s==='^<^^2

oder der Formel Q-E, in welcher Q für eine Alkylengruppe mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) steht und E eine Gruppe der Formel \_~/ r in welcher G einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy-, Alkyl- mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxygruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) entspricht, darstellt;

Ro und Rx, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit jeweils 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) und

Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) , wobei sich R₁- in meta- oder paraStellung befindet und wobei gilt, daß im Falle, daß Rg für eine Hydroxygruppe steht, R~ nicht ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet; oder von deren physiologisch akzeptablen Säureadditionssalzen gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur Herbeiführung einer analgetischen Wirkung bei Säugetieren und Menschen.

20. Verwendung mindestens einer Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel, worin bedeuten: R ein Wasserstoffatom;
R₂, R3 und R- Methylgruppen und
Rc eine p-Methylgruppe.

90981 B/0704

21o Verwendung mindestens einer Verbindung der in Anspruch 19 angegebenen Formel, worin bedeuten: R ein Wasserstoffatom; R₃ und R^ Methylgruppen; R₂ eine Phenäthylgruppe und Rc ein p-Bromatom.

22. Verwendung mindestens einer Verbindung der in Anspruch 19 angegebenen Formel, worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom; R, und R. Methylgruppen; R2 eine p-Chlorphenäthylgruppe und R₁- ein p-Chloratom.

23. Verwendung mindestens einer Verbindung der in Anspruch 19 angegebenen Formel, worin bedeuten;

R ein Wasserstoffatom;

R₃ und R₄ Methylgruppen;

R₂ eine Cyclopentyläthylengruppe und

R₅ ein p-Chloratom.

909815/0704