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DE2817363A1 - Verfahren zur konzentrationsbestimmung von zucker und dafuer geeigneter elektrokatalytischer zuckersensor - Google Patents

Verfahren zur konzentrationsbestimmung von zucker und dafuer geeigneter elektrokatalytischer zuckersensor

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Publication number
DE2817363A1
DE2817363A1 DE19782817363 DE2817363A DE2817363A1 DE 2817363 A1 DE2817363 A1 DE 2817363A1 DE 19782817363 DE19782817363 DE 19782817363 DE 2817363 A DE2817363 A DE 2817363A DE 2817363 A1 DE2817363 A1 DE 2817363A1
Authority
DE
Germany
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electrode
measuring
sugar sensor
sugar
membrane
Prior art date
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Granted
Application number
DE19782817363
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English (en)
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DE2817363C2 (de
Inventor
Ulrich Gebhardt
Guenter Luft
Gerhard Dr Richter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siemens Corp
Original Assignee
Siemens Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Siemens Corp filed Critical Siemens Corp
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Priority to US06/029,128 priority patent/US4366033A/en
Priority to GB7912961A priority patent/GB2019580B/en
Priority to SE7903393A priority patent/SE439378B/sv
Priority to FR7909951A priority patent/FR2423778A1/fr
Priority to CA325,908A priority patent/CA1127240A/en
Publication of DE2817363A1 publication Critical patent/DE2817363A1/de
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Publication of DE2817363C2 publication Critical patent/DE2817363C2/de
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274—Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration

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Description

SIEMENS AKTIENGESELLSCHAFT Unser Zeichen Berlin und München VPA 78 P 1 5 1 1 BRD
Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker und dafür geeigneter elektrokatalytischer Zuckersensor
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker in Gegenwart störender Fremdsub- stanzen, insbesondere zur Bestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, mittels eines eine Meßelektrode aufweisenden elektrokatalytisehen Zuckersensors, wobei die Meßelektrode abwechselnd auf ein Reaktivierungs- und ein Meßpotential potentiostatiert und der während der Meßperiode fließende Strom als Meßsignal ausgewertet wird, sowie einen elektrokatalytisehen Zuckersensor zur Durchführung dieses Verfahrens.
Die Bestimmung der Zuckerkonzentration in einer Körperflüssigkeit, insbesondere dem Blut eines Patienten, ist beispielsweise bei Diabetikern von Bedeutung. Für einen Diabetespatienten ist es nämlich wichtig, daß der normale Blutglucosespiegel über den Tag hinweg konstant gehalten wird. Der Blutglucosespiegel kann durch Diät, durch Insullnin^ektionen und durch eine Bewegungs-
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therapie beeinflußt werden. Wesentlich ist dabei, daß eine Über- oder Unterkompensation des Zuckergehaltes des Blutes vermieden wird. Für den Patienten selbst ist es wichtig, den jeweiligen Blutzuckergehalt zu kennen, um gegebenenfalls geeignete Maßnahmen zur Regelung ergreifen zu können.
Es ist auch bereits in Erwägung gezogen worden, die Glucosekonzentration automatisch durch eine sogenannte künstliche Betazelle zu regulieren, indem die Insulinzufuhr zum Blut durch einen Glucosesensor gesteuert wird und wobei immer dann, wenn ein Glucosesollwert überschritten wird, Insulin - gegebenenfalls proportional zur Abweichung zum Sollwert - dem Blut zugeführt
15· wird.
Bislang erfolgt die GlueοsebeStimmung im Blut im allgemeinen extern im klinischen Labor auf photometrischem Wege. Es sind aber auch elektrochemische Sensoren bekannt, die eine Bestimmung der Glucose in der Körperflüssigkeit ermöglichen. Bei einem sogenannten Enzymsensor wird die Glticose mit Hilfe von Glucoseoxidase zu Gluconsäure oxidiert, wobei Sauerstoff verbraucht und Wasserstoffperoxid gebildet wird. Der Sauerstoffverbrauch bzw. die Wasserstoffperoxidbildung läßt sich dabei elektrochemisch messen und damit wird ein Signal erhalten, das mit der Glucosekonzentration in Zusammenhang steht. Da der Enzymsensor selektiv arbeitet und nicht auf Fremdsubstanzen anspricht, ist damit zwar eine reproduzierbare Glucosebestimmung möglich, er eignet sich jedoch nicht für eine Langzeitimplantation, weil die Enzyme, wie alle anderen Proteine, unter physiologischen Bedingungen im Laufe der Zeit zerfallen, d.h. unter Körperbedingungen nicht langzeitstabil sind.
Ein elektrokatalytischer Glucosesensor ist beispiels-
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weise aus der DE-PS 22 OO 119 "bekannt, aber auch dieser Sensor ist nicht langzeitstabil, wenn er mit Potentialkontrolle betrieben wird. Bei stromkontrolliertem Betrieb andererseits läßt die Empfindlichkeit zu wünschen übrig.
Mit elektrokatalytisehen Glucosesensoren sind bislang zwar zeitweise Messungen möglich, insbesondere Relativmessungen (vgl. dazu: "Trans. Amer. Soc. Artif. Int.
Organs», Vol. XIX, 1973, Seite 352 bis 360), es treten aber stets noch Störungen des Meßsignals durch Coreaktanten auf. Verunreinigungen und Begleitsubstanzen können dabei nämlich entweder an der Meßelektrode oxidiert werden und damit das Meßsignal verfälschen oder die Aktivität der Meßelektrode durch Blockierung einschränken. Bei implantierbaren Sensoren haben sich darüber hinaus Bestandteile der Körperflüssigkeit, ins-
besondere Harnstoff und Aminsäuren, als störend erwiesen, da sie eine reproduzierbare Langzeitmessung vereiteln.
Dies gilt im wesentlichen auch für einen implantierbaren elektrokatalytischen Glucosesensor, der in der Zeitschrift "Biomed. Technik», 22 (1977), Seite 399/400, beschrieben ist. Dieser Sensor, der eine Meß-, eine Gegen- und eine Bezugselektrode aufwreist, wird nach dem sogenannten Spannungssprungverfahren betrieben, d.h. der Meßelektrode wird abwechselnd ein Meß- und ein Reaktivierung spotential aufgeprägt. Während der Meßzeit wird der Strom integriert und dieses Integral stellt am Ende der Meßzeit den Meßwert dar.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker der eingangs genannten Art, bei dem einer Meßelektrode abwechselnd ein Reakti-' vierungs- und ein Meßpotential aufgeprägt und der
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während der Meßperiode fließende Strom als Meßsignal ausgewertet wird, derart auszugestalten, daß damit eine empfindliche und über lange Zeit zuverlässige Zuckerbestimmung, auch in Körperflüssigkeiten, möglich ist. 5
Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß durch eine der Meßelektrode vorgelagerte Membran die Nachlieferung der störenden Fremdsubstanzen zur Meßelektrode so gehemmt wird, daß sich in der Reaktivierungsphase bei der Oxidation der Fremdsubstanzen ein Diffusionsgrenzstrom einstellt, und daß die Auswertung des Stromes mit einer zeitlichen Verzögerung in Bezug auf den Beginn de.r Meßperiode vorgenommen wird.
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch in stark "verunreinigten" Flüssigkeiten, wie beispielsweise in Körperflüssigkeiten, eine reproduzierbare Langzeitmessung des Zuckergehaltes möglich. Hierbei werden nämlich die durch Fremdsubstanzen bedingten Störungen beseitigt.
Die in Körperflüssigkeiten vorhandenen Fremd- oder Störsubstanzen sind im allgemeinen schwerer oxidierbar als Glucose? leicht oxidierbare Substanzen r wie Cystein, kommen nur in ganz geringen Konzentrationen vor.
Prinzipiell wäre deshalb die Bestimmung von Glucose unter milden Oxidationsbedingungen möglich, wenn nicht durch andere, fest haftende Begleit substanzen - eine Blockierung der Katalysatoroberfläche erfolgen würde.
Die Beseitigung dieser Blockierung gelingt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, indem einerseits die Meßelektrode bei einem stark anodischen Potential, d.h. bei einem Potential über 800 mV (gemessen die reversible Wasserstoffelektrode), oxidiert wird und indem andererseits gleichzeitig eine dichte Membran vor der Meßelektrode die Nachlieferung der blockierend wirkenden Sub-
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stanzen bremst. Da bei einem derartigen Vorgehen die Elektrodenoberfläche - durch anodische Oxidation ständig von blockierenden Adsorptionsprodukten gereinigt wird (Reaktivierungsphase), kann beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Langzeitbetrieb gewährleistet werden. Gleichzeitig ist dabei eine Diffusionsbegrenzung der Glucose sichergestellt, so daß das Meßsignal unabhängig ist von der Aktivität der Meßelektrode.
Die Messung selbst erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren dann - nach einem Potentialsprung - bei einem niedrigeren Potential, beispielsweise bei 400 mV, d.h. bei einem Potential, bei dem die meisten Aminosäuren nicht oxidiert werden, so daß keine nennenswerte Störung des Glucosemeßsignals auftritt. Würde dagegen die Messung bei dem stark anodischen Potential der Reaktivierungsphase erfolgen, so würde - wegen der gleichzeitigen Oxidation von Glucose und der Begleitsubstanzen - immer dann ein fehlerhaftes Meßergebnis erzielt werden, wenn die Konzentration der Begleitsubstanzen schwankt. Deshalb wird das Meßpotential vom Reaktivierungspotential getrennt. Um bei der Zuckerbestimmung eine hohe Empfindlichkeit zu erzielen, wird erfindungsgemäß darüber hinaus das Meßsignal nicht unmittelbar bei der Potentialumschaltung beginnend ausgewertet, sondern erst nach einer Verzögerungszeit, d.h. dann, wenn die nicht von der Zuckerkonzentration abhängigen hohen kapazitiven Ströme abgeklungen sind.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird als Meßsignal vorzugsweise die umgesetzte Ladung ermittelt, d.h. der während der Meßperiode fließende Strom wird - mit der entsprechenden zeitlichen Verzögerung - integriert. Die Integration des Stromes wird dabei vorteilhaft nach einer Verzögerung bis zu 10 see, vorzugsweise nach etwa 2 see, begonnen. Die Messung selbst erfolgt vorteilhaft
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bei einem Potential zwischen 100 und 800 mV, bezogen auf die reversible Wasserstoffelektrode in der gleichen Lösung. Da das Meßpotential derart gewählt wird, daß zwar eine Oxidation der Glucose erfolgt, nicht aber eine 5 Oxidation der begleitenden Störsubstanzen, wird die Messung vorzugsweise bei einem Potential von etwa 400 mV vorgenommen. Die Messung wird vorzugsweise in einem Zeitraum von weniger als 1 min durchgeführt. Vorteilhaft werden Meßperiode und Reaktivierungsphase etwa gleich lang gewählt.
Um eine vollständige Reaktivierung der Meßelektrode zu erreichen, ist es notwendig, die Durchlässigkeit der der Meßelektrode vorgeschalteten Membran so der Aktivität und dem Potential der Elektrode anzupassen, daß diese während des Reaktivierungspotentials in der Lage ist, alle ankommenden Störsubstanzen vollständig zu oxidieren. Dies bedeutet, daß bezüglich der Storsubstanzen ein Diffusionsgrenzstrom eingestellt wird.
Eine Steigerung der Aktivität der Elektrode über ein bestimmtes Maß hinaus ist nicht sinnvoll, weil eine höhere Aktivität eine größere Dicke der Aktivschicht bewirkt und damit eine Zeitverzögerung mit sich bringt und darüber hinaus in den Energieverbrauch des Systems stark eingeht. Eine Erhöhung des Elektrodenpotentials ist auch nicht beliebig möglich, weil oberhalb eines bestimmten Potentials die Sauerstoffentwicklung beginnt und der verwendete Zuckersensor unbrauchbar wird, sobald sich Gas zwischen der Elektrode und der Membran ansammelt Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird deshalb die Reaktivierung vorteilhaft bei einem Potential > 800 mV vorgenommen; vorzugsweise ist das Reaktivierungspotential > 1500 mV. Der zulässige Wert hängt auch von der Dauer der Reaktivierung ab. So findet innerhalb eines Zeitraumes von ca. 25 see, ein Zeitraum, in dem sowohl
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Messung als auch Reaktivierung vorzugsweise durchgeführt werden, auch bei 1600 mV noch keine Gasentwicklung statt.
Bei einem elektrokatalytisehen Zuckersensor zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, der eine Meß-, eine Gegen- und eine Bezugselektrode aufweist, ist vor der aktiven Fläche der Meßelektrode eine hydrophile Membran angeordnet. Durchlässigkeit und Dicke der vorgelagerten Membran richten sich nach der gewünschten Diffusionsbegrenzung des Meßsignals und nach der gewünschten Meßdauer» Die Zeitkonstante des Zuckersensors ist von diesen Größen abhängig: Sie ist bestimmt durch T= 0,167 d /Dj dabei ist d die Dicke der Membran und D der Diffusionskoeffizient. Um die Diffusionsbegrenzung sicherzustellen, wird ein möglichst kleiner Diffusionskoeffizient angestrebt, nämlich ein Diffusionskoeffi-
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zient ^10 cm · see , wobei die Begrenzung nach unten durch die technischen Gegebenheiten zur Strommessung vorgezeichnet ist. Um gleichzeitig die erforderliehe Zeitkonstante zu gewährleisten, sie sollte kleiner als 10 min sein, weist die Membran vorzugsweise eine Dicke < 100 mm auf.
Zur Herstellung von Membranen mit einer derart geringen Durchlässigkeit, wie sie vorstehend aufgezeigt wurde, kann vorteilhaft von relativ hydrophoben Folien bildenden Kunststoffen, wie Polyäthylen und Silicon, ausgegangen werden, die durch geeignete Maßnahmen, insbesondere Strahlengrafting mit Acrylsäure, Methacrylsäure oder Chlorsulfonsäure, d.h. durch strahlenchemische Pfropfpolymerisation, hydrophiliert worden sind. Vorzugsweise besteht die im erfindungsgemäßen elektrokatalyti sehen Glucosesensor verwendete Membran aus hydrophiliertem Polytetrafluoräthylen.
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Die Membran kann in der Weise vor der aktiven Fläche der Meßelektrode angeordnet werden, daß diese mit einer vorgefertigten Membran überzogen wird. Da ein derartiges Vorgehen vom technischen Standpunkt aus gesehen aber nachteilig ist, wird die Membran vorteilhaft unmittelbar auf der aktiven Fläche der Meßelektrode hergestellt und zwar aus einer Lösung. In dieser Weise kann insbesondere dann vorgegangen werden, wenn ein hydrophobes Polymeres zusammen mit einem hydrophilen wasserunlöslichen PoIymeren in einem Lösungsmittel aufgelöst und nach einem Tauchverfahren auf die Elektrodenoberfläche aufgebracht wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels trocknet dabei die Lösung ein und auf der Elektrodenoberfläche bildet sich eine gut haftende Folie. Bei der Behandlung mit Wasser oder physiologischer Lösung wird die Membran später, gegebenenfalls durch Kochen, wieder zur Quellung gebracht. In der zur Herstellung der Membran verwendeten Lösung befindet sich das hydrophobe Polymere vorteilhaft im Überschuß. Ein genügend undurchlässiger Film wird erhalten, wenn der Anteil des hydrophilen Polymeren in der polymeren Mischung weniger als 25 % beträgt, vorzugsweise weniger als 10 %. Als hydrophiles Polymeres ist vor allem sulfoniertes Polytetrafluoräthylen geeignet, das bei einem Äquivalentgewicht unter 1000 in Äthanol, Isopropanol-Wasser-Mischungen und Dimethylformamid löslich ist. Als hydrophobes Polymeres eignet sich Polyacrylnitril und insbesondere Polyvinylidenfluorid.
Der erfindungsgemäße elektrokatalytische Zuckersensor ist vorteilhaft als Einstabmeßkette ausgeführt, wobei Meß-, Gegen- und Bezugselektrode zu einer Einheit integriert sind. Meß- und Gegenelektrode sind vorzugsweise hintereinander angeordnet, wobei nur eine der Elektroden der Körperflüssigkeit benachbart ist. Diese
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der Körperflüssigkeit zugewandte Elektrode ist porös und zur Körperflüssigkeit hin durch eine hydrophile Membran abgedeckt, während die andere der beiden Elektroden in einem abgeschlossenen Raum angeordnet ist. Auf diese Weise ist sichergestellt, daß der Strom bis zur zweiten Elektrode vordringen kann.
Die aktive Schicht der Meßelektrode kann aus einer Edelmetall-Katalysatorschicht bestehen, vorzugsweise besteht sie aus einer aktivierten Platinmetall-Eisenmetall-Legierung. Die Katalysatorschicht, die gegebenenfalls mit metallischen Zusätzen dotiert sein kann, befindet sich zweckmäßigerweise auf einer metallischen Trägerstruktur (vgl. DE-PS 24 05 475). Die Legierungsschicht kann auf der Trägerstruktur vorteilhaft durch Aufdampfen oder durch Sputtern, d.h. Abtragung von Metallen durch Beschüß mit Elektronen, und nachfolgendes Niederschlagen erzeugt werden. Die Aktivierung der Legierungsschicht, d.h. das Herauslösen der inaktiven Eisenmetallkomponente, erfolgt vorzugsweise durch potentiostatische Auflösung in Schwefelsäure.
Die Gegenelektrode des erfindungsgemäßen Zuckersensors kann vorteilhaft gleichzeitig als Bezugselektrode dienen und dazu beispielsweise aus Silberchlorid bestehen. Vorzugsweise ist die Funktion von Gegen- und Bezugselektrode jedoch getrennt und die Gegenelektrode als selektive Sauerstoffelektrode ausgebildet. Dabei ist die Gegenelektrode vorteilhaft der Meßelektrode vorgelagert, porös und dünn ausgestaltet und besteht aus Kohle oder Silber; die Dicke der Gegenelektrode liegt dann vorteilhaft unter 100 /um, vorzugsweise unter 20 /um.
Anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren soll die Erfindung noch näher erläutert werden.
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In Fig. 1 ist ein Schnitt durch eine rotationssymmetrische Ausfiihrungsform des erfindungsgemäßen elektrokatalytischen Zuckersensors dargestellt, bei der die Gegenelektrode auch als Bezugselektrode dient. Der Zuckersensor 10 enthält dazu eine Gegenelektrode 11 in Form einer sich verbrauchenden Silberchloridelektrode. Da die Silberchloridelektrode 11 ein konstantes Potential aufweist, kann sie gleichzeitig als Bezugselektrode dienen. Die Stromzuführung zur Gegenelektrode 11 ist in Fig. 1 mit der Bezugsziffer 12 bezeichnet, 13 stellt einen Isoliermantel für die Stromzuführung 12 dar. Die Meßelektrode 14 des Zuckersensors 10 ist von der Gegenbzw. Bezugselektrode 11 durch eine hydrophile Membran getrennt, die den Raum zwischen Meß- und Gegenelektrode ausfüllt. Die Meßelektrode 14, die porös ausgebildet ist, ist mit einer hydrophilen Membran 16 von geringer Durchlässigkeit abgedeckt. Die Meßelektrode 14 kann beispielsweise aus gesintertem Platinpulver bestehen. Es kann aber auch eine Meßelektrode mit einer aktiven Schicht aus Raney-Platin verwendet werden, die durch Herauslösen von Nickel aus einer auf ein Trägermaterial aufgedampften Schicht einer Platin-Nickel-Legierung hergestellt wurde. Die hülsenförmige Stromzuführung zur Meßelektrode 14 ist nach außen durch einen Isoliermantel 18 abgedeckt. Der Isoliermantel 18 kann ebenso wie der Isoliermantel 13 zwischen den Stromzuführungen 12 und 17 aus einem isolierenden Kunststoff oder Lack bestehen.
Während des Betriebes des elektrokatalytischen Zuckersensors treten - infolge des Reaktionsablaufes - an der Meß- und an der Gegenelektrode pH-Verschiebungen auf. Diese pH-Verschiebungen können bei einem implantierten Sensor zu Schädigungen des umgebenden Gewebes führen, insbesondere wird vom Gewebe eine Abweichung des pH-Wertes in alkalischer Richtung sehr schlecht ver-
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tragen. Um die pH-Verschiebungen nach außen hin unwirksam werden zu lassen, sind deshalb, wie in Fig. 1 dargestellt, Meß- und Gegenelektrode in einer Einheit hintereinander angeordnet. Hierbei gleichen sich die pH-Verschiebungen im Zwischenraum zwischen der Meßelektrode 14 und der Gegenelektrode 11 aus, so daß im stationären Betrieb nach außen keine merkliche pH-Abweichung vom Neutralwert eintritt. Die im Raum zwischen den Elektroden 11 und 14 angeordnete Membran 15 kann darüber hinaus vorteilhaft aus Ionenaustauschermaterial bestehen.
In Fig. 2 ist im Schnitt eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Zuckersensors dargestellt, bei der die Funktion von Gegen- und Bezugselektrode getrennt ist. Die Meßelektrode 21 des Zuckersensors 20 weist hierbei die Form eines Platindrahtes auf, der mit einer aktiven Schicht 22 aus Platinschwarz versehen ist. Die aktive Fläche der Meßelektrode 21, d.h. die Schicht 22, ist von einer dichten Membran 23 umgeben. Die Meßelektrode 21 ist von einer röhrchenförmigen Bezugselektrode 24 aus Silber umgeben, die mit der Membran 23 in Berührung steht. An der Berührungsstelle ist das Silber chloriert, d.h. in Silberchlorid übergeführt. Die Ag/AgCl-Bezugselektrode 24 ist durch eine Isolierschicht 25a von der Meßelektrode 21 und durch eine Isolierschicht 25b von der Stromzuführung 26 für die Gegenelektrode 27 getrennt. Die Gegenelektrode 27, die an die Membran 23 grenzt, ist eine poröse selektive Sauerstoffelektrode und besteht vorzugsweise aus Silber oder Kohlenstoff. Aufgrund der Tatsache, daß eine derartige Gegenelektrode sich nicht verbraucht, ist der Zuckersensor in seiner Lebensdauer nicht begrenzt. Die Gegenelektrode 27 kann beispielsweise aus einer aufgedampften Silberlegierung durch oxidatives Herauslösen der unedleren Komponente, d.h. nach dem Raney-Verfahren, oder aus einer Silberverbin-
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dung durch Reduktion hergestellt und nach dem Photoresistverfahren mit Poren versehen werden. Die Gegenelektrode 27 ist nach außen, d.h. zur Körperflüssigkeit bzw. zum Gewebe hin, mit einer körperverträglichen hydrophilen, dünnen, durchlässigen Membran 28 abgedeckt, durch die Sauerstoff und Glucose diffundieren können. Die Stromzuführung 26 zur Gegenelektrode 27 ist schließlich noch mit einem Isoliermantel 29 versehen.
Abgesehen von Platinschwarz kann die aktive Schicht 22 der Meßelektrode 21 auch aus einem aktiven Platinmetall bestehen, das aus einer Eisenmetall-Platinmetall-Legierung hergestellt worden ist. Die Legierungsschicht kann dabei durch Aufdampfen oder Aufsputtern erzeugt werden und gegebenenfalls mit Tantal oder ¥olfram dotiert sein. Die aktive Raney-Katalysatorschicht kann durch potentiostatische Auflösung des Eisenmetalls in Schwefelsäure gebildet werden.
In Fig. 3 ist der prinzipielle Aufbau einer beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Meßanordnung dargestellt. Die Meßzelle 30, d.h. der eigentliche Zuckersensor, enthält eine Meßelektrode 31, eine Gegenelektrode 32 und eine Bezugselektrode 33. Das Potential der Meßelektrode 31 wird durch einen Potentiostaten 34 mit Hilfe eines Zeitprogrammgebers 35 so gesteuert, daß sich abwechselnd ein Sollpotential U1 als Meßpotential und ein Sollpotential U2 als Reaktivierungspotential einstellt. Der dabei fließende Strom wird mittels eines Integrators 36 als Meßsignal ausgewertet.
Wie bereits erwähnt, beginnt die Auswertung des Meßsignals nicht sofort nach der Einschaltung des Meßpotentials, sondern erst mit einer zeitlichen Verzögerung. Zunächst wird nämlich die Doppelschichtkapazität umgeladen und die oxidierte Oberflächenschicht der Platin-
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elektrode reduziert. Der dabei fließende Strom hängt nicht mit der Glucosekonzentration zusammen. Deshalb wird erheblich an Empfindlichkeit gewonnen, wenn mit der Auswertung des Glucoseoxidationsstromes erst dann begonnen wird, nachdem der anfängliche hohe kapazitive Strom abgeklungen ist.
Beispiel 1
Eine platin!erte Platinelektrode mit einer aktiven Fläche von 0,03 cm wird abwechselnd auf 400 und 1600 mV polarisiert, wobei als Bezugselektrode eine Silber/ Silberchlorid-Elektrode dient. Die Gegenelektrode, die ebenfalls aus platiniertem Platin besteht, ist von der Meßelektrode durch eine Membran getrennt. Die Platinierung erfolgte dabei aus einer 2,5 %igen Lösung von Hexachloroplatinsäure bei einer Stromdichte von 30 mA/cm für die Dauer von 5 Minuten. Als Elektrolyt wird Thyrodelösung verwendet, die aus 125 mMol Natriumchlorid, 2,68 mMol Kaliumchlorid, 1,8 mMol Calciumchlorid, 1,05 mMol Magnesiumchlorid, 0,417 mMol Natriumdihydrogenphosphat und 12 mMol Natriumhydrogencarbonat besteht. Um den Sauerstoff partialdruck und den pH-Wert der Lösung während des Versuches konstant zu halten, wird mit einer Mischung aus 95 % Luft und 5 % Kohlendioxid gespült.
In Fig. 4 ist der Verlauf des Meßsignals in Abhängigkeit von der Zahl η der Meßperioden bei Änderung der Glucose- und Aminosäurekonzentration in der Lösung dargestellt.
Im oberen Teil der Figur ist die Glucosekonzentration wiedergegeben. Aus dem Verlauf des Meßsignals ist ersichtlich, daß dieses zwar deutlich von der Glucosekonzentration abhängt, auf eine Änderung des Aminosäuregehaltes, die bei A (geringste vorkommende physiologisehe Aminosäurekonzentration), B (höchste vorkommende physiologische Aminosäurekonzentration) und C (Hälfte
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der höchsten vorkommenden physiologischen Aminosäurekonzentration) erfolgte, aber nur wenig anspricht. Bei einer Änderung der Aminosäurekonzentration von einem mittleren Wert auf 0 oder auf einen Maximalwert wird lediglich eine Abweichung des Meßsignals um höchstens 5 % beobachtet. Das Meßsignal betrug im vorliegenden Fall 400 mV und das Reaktivierungspotential 1600 mV; Meß- und Reaktivierungszeit waren gleich lang und betrugen jeweils 25 see. Die der Meßelektrode vorgelagerte Membran war eine Membran aus Polytetrafluoräthylen mit - durch Strahlengrafting - angekoppelten Sulfonsäuregruppen.
Wird der vorstehend beschriebene Versuch mit einem Zuckersensor durchgeführt, bei dem anstelle der genannten Membran eine Membran aus Celluloseacetat verwendet wird, so macht sich ein stärkerer Einfluß des Aminosäuregehaltes der Lösung bemerkbar. Wie in Fig. 5 dargestellt, antwortet nämlich das Meßsignal auf eine Änderung der Aminosäurekonzentration (bei A und B) mit einer Änderung in der gleichen Größenordnung wie sie bei normalen GlucosekonzentrationsSchwankungen auftritt.
Noch stärker tritt der Einfluß der Aminosäuren zu Tage, wenn der gleiche Versuch ohne vorgelagerte Membran durchgeführt wird. Auch wenn das Reaktivierungspotential im vorliegenden Fall auf 1200 mV festgelegt wird, findet man einen starken Aminosäureeinfluß. Wird die Integration sofort ab Beginn der Meßperiode vorgenommen, d.h. ohne Einschaltung einer Verzögerungszeit, so wird überhaupt keine Abhängigkeit von der Glucosekonzentration festgestellt.
' Beispiel 2
Eine platinierte Platinelektrode entsprechend Beispiel 1
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ρ mit einer Elektrodenfläche von 0,03 cm wird durch Eintauchen in eine Lösung von 6 g durch Copolymerisation hergestelltem sulfoniertem Polytetrafluorathylen mit einem Äquivalentgewicht von 950 und 24 g Polyvinylidenfluorid in 100 ml Dimethylformamid mit einem Film überzogen, der durch Trocknung auf der Elektrodenoberfläche fixiert wird und durch Kochen wieder Wasser aufnimmt und damit für Glucose durchlässig wird. Die Dicke der auf diese Weise hergestellten Membran beträgt etwa 50 /um, der Diffusionskoeffizient der Glucose in dieser Membran
—8 2 —1
liegt bei 3 · 10" cm · s . Ein eine derartige Meßelektrode enthaltender Zuckersensor liefert bei einer Änderung der Aminosäurekonzentration in einer Glucoselösung von 0 auf den maximalen physiologischen Wert einen Meßfehler, der unter 5 % liegt.
17 Patentansprüche
5 Figuren
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Claims (17)

  1. Patentansprüche
    Λ). Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker in Gegenwart störender Fremdsubstanzen, insbesondere zur Bestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, mittels eines eine Meßelektrode aufweisenden elektrokatalytischen Zuckersensors, wobei die Meßelektrode abwechselnd auf ein Reaktiv!erungs- und ein Meßpotential potentiostatiert und der während der Meßperiode fließende Strom als Meßsignal ausgewertet wird, dadurch gekennzeichnet , daß durch eine der Meßelektrode vorgelagerte Membran die Nachlieferung der störenden Fremdsubstanzen zur Meßelektrode so gehemmt wird, daß sich in der Reaktivierungsphase bei der Oxidation der Fremdsubstanzen ein Diffusionsgrenzstrom einstellt, und daß die Auswertung des Stromes mit einer zeitlichen Verzögerung in Bezug auf den Beginn der Meßperiode vorgenommen wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Meßsignal die umgesetzte Ladung ermittelt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch
    gekennzeichnet, daß die Integration des Stromes nach einer Verzögerung bis zu 10 s, vorzugsweise nach etwa 2 s, begonnen wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
    dadurch gekennzeichnet, daß die Messung bei einem Potential zwischen 100 und 800 mV, vorzugsweise bei etwa 400 mV, vorgenommen wird, jeweils bezogen auf das Potential einer reversiblen Wasserstoffelektrode.
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    INSPECTED
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  5. 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
    bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktivierung bei einem Potential > 800 mV, vorzugsweise 3 1500 mV, vorgenommen wird, Jeweils bezogen auf das Potential einer reversiblen Wasserstoffelektrode.
  6. 6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung in einem Zeitraum von weniger als 1 min durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Meßperiode und Reaktivierungsphase etwa gleich lang gewählt werden.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß Messung und Reaktivierung jeweils in einem Zeitraum von ca. 25 s durchgeführt werden.
  9. 9. Elektrokatalytischer Zuckersensor zur Durchführung des Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 mit einer Meßelektrode, einer Gegenelektrode und einer Bezugselektrode, dadurch gekennzeichnet , daß vor der aktiven Fläche der Meßelektrode eine hydrophile Membran angeordnet ist.
  10. 10. Zuckersensor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Membran eine Dicke < 100 /um aufweist und einen Diffusionskoeffizi-
    / _7 ρ -1 enten für Glucose < 10 cm · s
    90.,3 U/0207
    - 3 - VPA 78 P 7 5 1 1 BRD
  11. 11. Zuckersensor nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran aus hydrophiliertem Polytetrafluoräthylen besteht.
  12. 12. Zuckersensor nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran unmittelbar auf der aktiven Fläche der Meßelektrode hergestellt worden ist.
  13. 13. Zuckersensor nach einem oder mehreren der Ansprüche
    9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Meß-, Gegen- und Bezugselektrode zu einer Einheit integriert sind.
    15
  14. 14. Zuckersensor nach einem oder mehreren der Ansprüche
    9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Meß- und Gegenelektrode hintereinander angeordnet sind, wobei nur eine der Elektroden der Körperflüssigkeit benachbart ist, daß diese Elektrode porös und zur Körperflüssigkeit hin durch eine hydrophile Membran abgedeckt ist und daß die andere der Elektroden in einem abgeschlossenen Raum angeordnet ist.
  15. 15. Zuckersensor nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Schicht der Meßelektrode aus einer aktivierten Platinmetall-Eisenmetall-Legierung besteht.
  16. 16. Zuckersensor nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenelektrode gleichzeitig als Bezugselektrode dient.
    90 2 344/0207
  17. 17. Zuckersensor nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenelektrode eine selektive Sauerstoffelektrode ist.
    9G38U/0207
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