DE2805928B2

DE2805928B2 - Alpha,omega-Bis[5-(dihydroxyalkyl) aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6- Trijodbenzoyl-amino]-oxaalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Röntgenkontrastmittel mit diesen Verbindungen als schattengebende Komponenten

Info

Publication number: DE2805928B2
Application number: DE2805928A
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Ernst Riva S. Vitale Felder; Prof. Dr. Davide Milano Pitre
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1978-02-13
Publication date: 1981-04-23
Also published as: DK148783C; DK119878A; CH626873A5; FR2385698A1; CA1089489A; SE7802106L; FR2385698B1; ATA190378A; NO145338B; SE437513B; US4139605A; AT362870B; DE2805928C3; NO145338C; JPS53119842A; DK148783B; JPS5715103B2; DE2805928A1; NO780991L; GB1569242A

Description

— C.H₂,—(O —CH₂J₀^-O —C.H₂,—

worin η eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der als schattengebenden Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen ayu-Bis-[5-(dihydroxyalkyl)-

aminccarbonyl-S-hydroxyacylamino^/t.e-trijodbenzoylaminoj-oxaalkane gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktives Derivat einer 5-(Dihydroxyalkyl)-aminocarbonyl-3-acyloxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel (H)

CONH-AIkVl(OH)₂

J I J

R'-CH-CO-NH

(H)

CO-Y

Acyl-O
worin R' Wasserstoff oder Methyl, -Alkyl(OH)2 CO — NH-Alkyl (OH)₂

NHCO —CH-R'
OH

einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxyl-Funktionen schützendes Ketal davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest und —CO—Y den reaktiven Rest eines gemischten Säureanhydrides, vorzugsweise einen Säurehalogenid-Rest, bedeutet, mit einem α,ω-DiaminooxyaIkan der allgemeinen Formel (III)

H-N-C„H₂„-(O-C„H₂„)₀-4-O-C„H₂„-N-H

(IH)

worin R Wasserstoff oder Methyl und π eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeutet, umsetzt und im erhaltenen Produkt die Schutzgruppen an den Hydroxyl-Funktionen, soweit vorhanden, hydrolytisch abspaltet.

3. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, zur Bronchographie und Cardiographie, enthaltend ct,a>-Bis-[5-{dihydroxyalkylJ-aminocarbonyl-S-hydroxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxaaIkane gemäß Patentanspruch 1 als schattengebende Komponenten.

Die vorliegende Erfindung betrifft (V>J-Bis-[5-(dihydroxyalkylJamino-carbonyl-S-hydroxyacylamino-^.etrijod-benzoyl-aminoj-oxaalkane, die als schattengebende Komponenten an hochverträglichen wasserlös-

(HOfeAlkyl —NH-CO

J I J

R' —CH-CONH
OH

liehen, nicht ionischen Röntgenkontrastmitteln mit besonders niedrigem osmotischen Druck dienen und die die allgemeinen Formel (I)

CO —NH-Alkyl(OH)2
J

R R

CO-N —X —N —CO

NHCO-

-CH
OH

R'

besitzen, worin R und R' Wasserstoff oder Methyl, 63 der Formel

-Alkyl(OH)₂ einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 __C)1Hj„—(O —CH_2n),,-,,-O —C„H₂„—

Kohlenstoffatomen, und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4

bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen worin π eine ganze Zahl 2 bis 3 darstellt, bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Röntgenkontrastmittel, die diese neuen Verbindungen als schattengebende Komponenten enthalten und insbesondere zur Darstellung der Liquorräume, & h. zur Verwendung in der Myelographie, Radiculographie, Ventriculographie, Cephalographie, sowie zur Bronchographie und für gewisse Methoden der Cardiographie optimal geeignet sind. Sie werden in der Regel intravasal verabreicht.

Gegenüber den besten bis heute bekannten wasserlöslichen, nicht ionogenen Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise den aus der DE-PS 25 47 789 bzw. US-PS 40 01323 oder GB-PS 14 72 050 bekanntgewordenen S-Hydroxypropionylamino^Ae-trijod-isophthalsäurebis-(dihydroxypropylamiden) oder dem METRlZ-AMlDE (= S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin) — siehe CH-PS 5 44 551; US-PS 37 01 771; GB-PS 13 21591 -,welche sich bereits gegenüber den bisher üblichen Röntgenkontrastmittel-Salzlösungen durch reduzierten osmotischen Druck auszeichnen, weisen die vorliegenden neuen Verbindungen nochmals einen stark verminderten osmotischen Druck ihrer wäßrigen Lösungen auf.

Dieser Vorteil ist im Hinblick auf die im allgemeinen erforderliche Anwendung der Röntgenkontrastmittel in hochkonzentrierter Lösung besonders wertvoll. Selbst im allgemeinen ausgesprochen gut verträgliche Röntgenkontrastmittel führen bei rascher Verabreichung in konzentrierter und daher entsprechend hypertonischer Lösung an Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand zu einer signifikanten Zahl von unerwünschten Nebenreaktionen.

Zahlreiche Entwicklungsarbeiten zielten daher darauf ab, Röntgenkontrastmittel mit besonders niedrigem osmotischen Druck zu finden. Es wird in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die DE-OS 21 32 614 und die dort zitierte Arbeit von S. K. Hilal [Hemodynamic Changes Associated with the Intra-Arterial Injection of Contrast Media Radiology, 86 (1966), 615 -633] verwiesen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen einen weit unter der Erwartung liegenden stark erniedrigten osmotischen Druck auf, der neben dem hohen Molekulargewicht und der nicht ionischen Struktur offensichtlich auch durch nicht voraussehbare Molekülassoziation bedingt ist.

Vergleichsmessungen haben ergeben, daß der osmotische Druck der Verbindungen vorliegender Erfindung, bezogen auf eine bestimmte mit der Schattendichte parallel einhergehenden Jodkonzentration von deren wäßrigen Lösungen, bedeutend niedriger ist, als der osmotische Druck der bisher bekannten vergleichbaren Röntgenkontrastmittel.

Dieser bemerkenswerte Fortschritt mußte nicht mit einer Einbuße an Verträglichkeit erkauft werden. Die neuen Verbindungen zeichnen sich nämlich außerdem auch durch auffallend niedrige Neurotoxizitäten und durch hervorragende allgemeine Verträglichkeiten aus.

In den folgenden Tabellen sind einige für den vorgesehenen Verwendungszweck maßgebende Eigenschaften

— der neuen schattengebenden Verbindungen A, B, C und D

— die der strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindung E und F,

— sowie der nach klassischen Prinzipien aufgebauten und als Salzlösungen zur Anwendung gelangenden modernen Vasographiemittel G, H, L die auch für die Darstellung der liquorräume geeignet sind,

aufgeführt
Es bedeuten:

A:
B:
C:

D:

E: F:

G:
H:

!,e-Bis-p-ilß-dihydröxyisopropylJaminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)arnino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6-dioxaoctan,

1,16-Bis-[5-(l 3-dihydroxyisopropyI)amjnocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodid-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, 1,1 l-Bis[N-methyl-N-{5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan, l,16-Bis[N-methyl-N-{5-(13-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)-amino-2,4,6-trijod-benzoyl}-ariinoj-4,7,l 0,13-tetraoxahexadecan,

5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(!,3-dinydroxyisopropylamid), 3-Acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin [markenfreie Bezeichnung = METRiZAMIDE],

5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodid-N-methylisophthalamidsäure [Freiname = ACIDUM lOCARMlCUMl

5,5',5"-(Nitrilotriacetyl-triimino-tris-)2,4,6-trijod-N'-methyl-isophthalamsäure [DE-OS 21 32 614 (17.8. !972)1

3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure [Freiname = AMIDOTRIZOAT],

Tabelle

35 Ver- Toxizität DL 50	intravenös	Viaus	Osmotischcr Druck
bindung in mg) kg I	(12 Tage)		in aim bei 37"C
	12 800	intracerebral	von Lösungen mit
		(48 h)	400 mgj/ml
	14 000	1 100
40 A		990	8,15
B	21800	1 130
C	10 200	1420	10,59
D	5 500	1500	9,42
« ^E	5 800	1400	22,2
⁴⁵ F	7 600	600	14,7
G	280 mgj/ml.		27,5·)
H	370 mgj/ml.	55	36,2
I		51··)
50 ·) ")

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) einen ganz wesentlich niedrigeren Tonus aufweisen als alle bisher bekannten Röntgenkontrastmittel und daher bei der Injektion vom Organismus besser, ohne Sensationen, vertragen werden.

Die neuen Verbindungen (I) sind in der Regel auch weniger oder höchstens gleich toxisch wie die vorbekannten Röntgenkontrastmittel. Besonders niedrig ist ihre Neurotoxizität.

Die Verbindungen (I) sind daher als Kontrastmittel zur Darstellung der Liquorräume mit ihrem empfindlichen Nervengewebe ganz spezitisch geeignet.

Gegenüber der ebenfalls hochverträglichen Verbindung F zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch ihre bedeutend größere Stabilität aus,

welche beispielsweise problemloses Hitzesterilisieren ihrer wäßrigen Lösungen und damit eine gefahrlose Anwendung gestattet

Das Verfahren der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren, erfindungsgemäßen aya-Bis-[5-(dihydroxyaIkyI)amino-

carbonyl-S-hydroxyacylamino-ZAe-trijod-benzoylaminoj-oxaalkane der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktives Derivat einer 5-{ Dihydroxyalkyl^aminocarbonyl-S-acyloxyacylamino-2,⁴,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel (II)

CONH-Alkyl(OH)₂

J I J

R'-CH-CO-NH
Acyl-O

(H)

CO-Y

worin R' Wasserstoff oder Methyl, - Alkyl(OH)₂ einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein die Hydroxyl-Funktionen schützendes Ketai davon, Acyl- einen niedrigen Acyl-Rest und CO-Y den reaktiven Rest eines gemischten Säureanhydrides, vorzugsweise einen Säurehalogenid-Rest, bedeutet, mit einem α,ω-Diaminooxaalkan der allgemeinen Formel (III)

H-N-C_nH_2n-(O-CH,,,),, 4-0-

(III)

worin η eine ganze Zahl 2 bis 3 bedeutet, umsetzt und im erhaltenen Produkt die Schutzgruppen an den Hydroxyl-Funktionen, soweit vorhanden, hydrolytisch abspaltet.

Für die Umsetzung kommen als geeignete reaktive Säureanhydride der Formel (II) in Betracht:

Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Säure-Halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide), mit Phosphorsäure-Derivaten, mit Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbestern.

Der reaktive Säure-Rest Y in der Verbindung der Formel (II) bedeutet demnach den Säure-Rest einer anorganischen oder organischen Säure, wie -Cl, -Br, — J, Phosphit-, Azid-, Acyloxy- oder Alkoxycarbonyioxy-Reste.

Bevorzugter Rest —CO—Y ist der Säurechlorid-Rest.

Die Hydroxyl-Funktionen im —Alkyl(OH)₂-Rest in der Formel (II) können durch Ketalisierung, beispielsweise mit Aceton geschützt sein. Beispiele für solche geschützte Reste sind:

4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyl-,

[ = 2,2-Dimethyl-1,3-dioxanyl(5)-],

3,3-Dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl( 1 )methyl-,

3,5-Dioxacyclohexyl-,

4,4-Diäthyl-3,5-dioxacyclohexyl-,

4-Methyl-4-äthyl-2,5-dioxacyclohexyl-.

Die Ketalfunktion läßt sich nach erfolgter Umsetzung von (II) mit (III) durch kurze Behandlung mit einer starken Säure z. B. mit stark verdünnter Salzsaure oder mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz spielend leicht hydrolysieren, wobei die entsprechende Oxo-Verbindung, das ist in der Regel Aceton, freige-

ϊ setzt wird.

Die gegen Nebenreaktionen schützende niedrige Acyloxy-Gruppe z. B. die Acstoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxy-Gruppe im Acyloxyacyl-Rest läßt sich durch Behandlung mit wäßrigen Alkalilaugen leicht hydrolysieren, wobei die gewünschte Hydroxyacyl-Gruppe gebildet wird.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einer Verbindung der Formel (IH) zu einer Verbindung der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylacetamid (DMAC), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dioxan, Aceton. Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft am besten in einem Temperaturbereich von ca.-1O⁰C bis etwa+150⁰C.

/n den Verbindungen der Formel (i) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten

2=> Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z. B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.

Verfahrens- und Substanzbeispiele
Beispiel 1

l.S-Bis-fS-il.S-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-

3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tnjod-benzoyl-

amino]-3,6-dioxaoctan

A) 44 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod- benzoyl-chlorid [ = N-(1,3- Dihydroxy-2-propyl)-5-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthaIamoyl- chlorid] werden in 200 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 13 g (0,07 Mol) Tributylamin versetzt. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man im Laufe von ca. lh eine Lösung von 4,9 g (0,033 Mo!) 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan (Dietrich et al., Tetrahedron 1973. 1629—45) zu der Lösung des Säure-chlorides. Man rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und entfernt danach das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum. Der Abdampfrückstand wird in Methylenchlorid oder Äthylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser gelöst, durch Evakuieren von Spuren von organischem Lösungsmittel befreit, durch Zusatz von Natronlauge (2N) auf pH 11 gebracht, auf ca. 40 bis 60⁰C erwärmt und so lange mit Natronlauge versetzt bis das pH konstant bleibt, d. h. die Acetoxy-gruppen am Propionylrest vollständig verseift sind.

Die Lösung wird nun durch Perkolation durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz entsalzt, gegebenenfalls durch Behandlung mit Aktivkohle oder durch eine Filtration an Aluminiumoxyd oder Kieselgel weiter gereinigt und anschließend zur Trockne eingedampft, und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 30 g l,8-Bis-[5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2- hydroxy propionyl)amino-2,4,6-tri-

jod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan (65% der Theorie). Schmelzpunkt: 230-235⁰C.

Ber.J50,09%;
gef. J 49,85%.

Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel Methyläthylketon/Eisessig/Wasser = 15:3:5.Rf = 0,57.

Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Bei 2O⁰C vermag sie eine ca. 50%ige Lösung, bei Siedetemperatur eine ca. 100%ige Lösung (g/v) zu bilden.

In Methanol ist die Verbindung löslich, in Äthanol beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 1%, bei Siedetemperatur ca, 2,5%,

B) l.S-Bis-rji-O.S-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-

3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-3,6-dioxaoctan wird auch erhalten, wenn man 5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxacyclohexyI)aminocarbonyl-

3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalamoyl-chlorid] wie im Beispiel IA) beschrieben mit l,8-Diamino-3,6-dioxa-octan umsetzt und dabei analog erhaltenes 1,8- Bis-[5-(4,4-dimethyl-33-dioxacyclo-

hexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl)amino]-3,6-dioxaoctan durch Lösen in wenig 0,1 N Salzsäure — unter Spaltung der Ketalschutzgruppe (Abspaltung von Aceton aus der 4,4-Dimethyl-S.S-dioxacycIohexyl-amino-Gruppe) — in eine wässerige Lösung von l,8-Bis-[5-(13-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6- trijod-benzoyl-amino]-3,6-dioxaoctan überführt. Die Lösung wird nun wie bei IA) mit Natronlauge (2N) auf pH 1! gestellt, wobei die Acetoxy-gruppe in 3-Stellung verseift und die Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 233—236⁰C erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial für IA) erforderliche 5-( 13-Dihydroxy-isopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyI)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid (a) und das für IB) erforderliche 5-(4,4-Dimethyl-3,5-dioxa-

cyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxy-propionyl)-amino-2.4,6-trijod-benzoyl-chlorid (b) wird wie folgt hergestellt:

Beispiel 2

1,11 -Bis-[5-( 1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-

amino]-3,6,9-trioxaundecan

53,4 g (0,07 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-

benzoylchlorid in 250 ml Dimethylacetamid (DMAC)

werden in Gegenwart von 14,8 g (0,08 Mol) Tributyl-Ki amin analog Beispiel 1 mit 7.5 g (0,039 Mol) 1,11-Diamino-3,6,9-trioxaundecan (Dietrich et al., Tetrahedron

1973.1629-45) umgesetzt.
Man erhält 40 g (74% der Theorie) der im Titel dieses

Beispiels genannten Verbindung, welche bei 220^cC ι -, schmilzt.

C₃₆H₄₆J₆N₆O₁₅:
Ber.J48,67%;
gef. 48,29%.

2<i D. C. Rr = 0,53.

Beispiel 3

(a) 49.63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino- 4 2,4,6-trijod-isophthaIsäure-dichlorid (deutsche Patentschrift 25 47 789, Beispiel Ib) und 13,75 g (0,14 Mol) 13-Dihydroxy-isopropylamin ( = Serinol) werden vermischt, mit 250 ml Dioxan versetzt und während 1 bis 4 Stunden bei 60° C gerührt ,0 und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das gewünschte 5-(13-Dihydroxyisopropyi)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)arnino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid aus.

Ausbeute: 40 g (70% der Theorie), «

Schmelzpunkt: 280° C Zersetzung.

(b) 49,63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichJorid und 1834 g (0,14 Mol) 5-Amino-2^-dimethyl-13-dioxan[= 4,4-DimethyI-33-dioxacyclohexylamin] (schweiz. Pa- w> tentschrift 5 50 003, Spalte 10, Zeilen 11 — 18) werden in 300 ml Dioxan 1 h bei 40—60°C und 2—3 h bei 80—90°C gerührt und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren 49 g 5-(4,4-Diniethyl-3,5-di-

oxacyclohexyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypro- bs pionyI)amino-2,4,6-trijodbenzoylchJorid aus. Diese Verbindung schmilzt bei ca. 300⁰C unter Zersetzung.

3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-²' amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan

45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in 200 ml DMAC in Gegenwart jo von i3gTributylamin mit 8,75 g 1,16-Diamino-4,7,l0,13-tetraoxahexadecan analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 38 g (77,6% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 197—200⁰C.

C₄₀H₅₄J₆O₁₆:

Ber.J46,53%;
gef. 46,40%.

D. C. Rf = 0,42; Laufmittel: Chloroform/Methanol/ 4(i Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.

Löslichkeit in Wasser bei 20⁰C ca. 100 g/100 ml Lösung.

Löslichkeit in siedendem Methanol ca. 50 g/100 ml.

Beispiel 4

l,ll-Bis-[N-methyl-N-)5-(13-dihydroxyisopropyl)-

aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl(-amino]-3,6,9-trioxaundecan

40 g 5-(l3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-

hydroxy-propionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden in 125 ml DMAC in Gegenwart von 11,1 g Tributylamin mit 6,4 g l,ll-Bis(N-methylamino)3,6,9-trioxaundecan analog Beispiel 1 umgesetzt

Man erhä i 173 g (d.s. 373% der Theorie) der Titelverbindung.

Zersetzungspunkt: 215—220⁰C

C₃SH₅₀J₆N₆O₁₅:

Ber. C 28,67%, J 47,82%;
gef. C 28,59%, J 47,64%.

D. C: Rf=0,29; Laufmittel: Chloroform/Methanol/ Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.

Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, dagegen nur mäßig löslich in ÄthanoL

Das als Reagens benötigte 1,1 l-Bis-(N-methylainino)-3,6,9-trioxaundecan wird nach an sich bekanntem Verfahren z. B. wie folgt erhalten:

124g (0,5MoI) 3,6,9-Trioxaundecan-.l,ll-dioyl-bis-(N-methylamid) werden in 1500 ml Tetrahydrafuran mit 76 g (2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid bei Rückflußtemperatur reduziert.

Man erhält 96 g l,11-Bis(N-methylamino)-3,6,9-trioxaundecan (d. s. 87% der Theorie) vom Siedepunkt 164 bis 166° C/14 Torr.

Beispiel 5

l,16-Bis-[N-methyl-N-(5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-

aminocarbonyl-S-^-hydroxypropionylJamino^^.ö-tri jod-benzoyl|-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan

45,9 g (0,06 Mol) 5-(l,3-Dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-tnjodbenzoylchlorid in 200 ml DMAC werden mit 13 g (0,07 Mol) Tributylamin versetzt und danach unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit 9,6 g (0,033MoI) l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, das mit 70 ml DMAC verdünnt ist, versetzt. Man rührt noch ca. 3 — 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser gelöst und durch Zusatz von Natronlauge auf pH 11 gebracht und bei 50°C so lange mit Natronlauge versetzt, bis der pH nach oben schnellt, d. h. bis die Acetoxy-schutzgruppe vollständig abhydrolysiert ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung durch Kationenaustauscherharz und anschließend durch ein Anionenaustauscherharz perkolieren gelassen und dabei vollständig entsalzt.

Die Lösung wird im Vakuum vollständig eingedampft Der Rückstand wird getrocknet und anschließend in 600 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen, wobei l,16-Bis-[N-methyI-N-(5-(13-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxy-

propionyI)amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan auskristallisiert. Ausbeute: 36 g (d. s. 72% der Theorie). Schmelzpunkt: 143-168° C.

C₄₂H₅₈J₆N₆O₁₆:

Berechnet: J 45,74%; gefunden: J 45,25%.

D.C: Rf=0,585; Laufmittel: Chloroform/Methanol/ Ammoniak (25%ig)=6 :3 :1.

Diese Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und löslich in Methanol.

Das als Reagens benötigte l,16-Bis(N-methylamino)-4,7,10_;13-tetraoxahexadecan wird z.B. wie folgt erhalten:

120 g l,16-Bis(4-toluolsuIfonyloxy)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan werden in 180 ml 40%igem Methylamin suspendiert, wob« unter Selbsterwärmung vollständige Auflösung eintritt Die Lösung wird durch Zusatz von festem Natriumhydroxyd gesättigt, das ausgeschiedene Natrium-4-toluolsulfat wird abfiltriert, das Filtrat wird mit Äthyläther extrahiert Nach dem Trocknen des Extraktes und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man l,16-Bis(N-MemylaniinoHJ,10,13-tetraoxahexadecan, welches bei 15ΓΟ0,05 Torr, siedet.

Beispiel 6

l,16-Bis-[N-methyl-N-|5-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri- jod-benzoy!}-amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan

A) 45,9g (0.06MoI) 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4.6-trijod-

benzoylchlorid werden mit 9,6g l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadecan in 200 ml DMAC in ίο Gegenwart von 13 g Tributylamin analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 30 g der Titelverbindung (d. s. 60% der Theorie). Schmelzpunkt: ca. 210° C unter Zersetzung.

C₄₂H₅₈JeN₆O₁₆:

Berechnet: j 45,74%; gefunden: J 45,51%.

Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.

Das 5-(2,3-Dihydroxypropyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird erhalten durch Umsetzung von 49,63 g 5-(2-Acet-

oxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit 13,75 g 23-Dihydroxypropylamin analog Beispiel 1 (b). Schmelzpunkt: ca. 290⁰C Zersetzung.

B) 1,16-Bis-[N-methyl-N-{5-(2,3-dihydroxypropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-tri- jod-benzoyl}-amino]-4,7,10,13-tetraoxanexadecan wird auch erhalten, wenn man 5-{33-Dimethyl-2,4-dioxa cyclopentyl-( 1 )-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-chlorid wie oben beschrieben mit l,16-Bis-(N-methylamino)-4,7,10,13-tej5 traoxahexadecan umsetzt und dabei erhaltenes 1,16-Bis-[N-methyl-N-j5-(33-dimethyl-2,4-dioxacyclopentyl-(l)-methyl)aminocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)-amino- 2,4,6- trijod-benzoyl}-amino]-4,7,l 0,13-tetraoxahexadecan durch Behandeln mit wenig 0,1 N Salzsäure — wobei Lösung eintritt — unter Abspaltung der Ketalschutzgruppe in die Titelverbindung überführt. Das als Ausgangsmaterial erforderliche 5-(33-Di-

methyl-2,4-dioxacyclopentyl-(l)-methyl)arninocarbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird analog Beispiel l(b) erhalten durch Umsetzung von 49,63 g 5-(2-Acetoxypropionyl)-amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit 18,4 g 4-Aminomethyl-2^-dimethyl-13-dioxolan. Es schmilzt bei ca. 300⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 7

l,16-Bis-[5-(13-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)amino carbonyl-3-{2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod- benzoylamino]-4,7,l 0,13-tetraoxahexadecan

46,75 g (0,06MoI) 5-(13-Dihydroxy-2-methyl-

2-propyI)amino-carbonyl-3-(2-a-acetoxvpropionyI)-amino-2,4^-trijod-benzoylchlorid werden mit 8,75 g l,16-Diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadecsn in 200 ml DMAC in Gegenwart von 13 g Tributylamin analog Beispiel 1 umgesetzt

Man erhält 36 g der Titelverbindung, d. s. 72,1% der Theorie

Schmelzpunkt: ca. 220° C unter Zersetzung.

C₄₂H₅₈J₆N₆O₁₆: Berechnet: J 4574%; gefunden:

Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-(1,3-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-acet- oxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird analog Beispiel l(b) durch Umsetzung von 49,63 g (0,07 Mol) 5-(2-Acetoxypropionyl)amino-2,4,6-tri-

jod-isophthalsäurc-dichlorid mit 14,7 g (O₁H Mol) 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol erhalten. Schmelzpunkt ca. 280⁰C Zersetzung.

Beispiel 8

1,14-Bis-[5-(l ,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod- benzoylamino]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan

25,4 g (0,0326 MoI) 5-(l,3-Dihydroxy-2-methyl-2-pro-

pyl)amino-carbonyl-3-(2-acetoxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid werden mit 3,65 g 1,14-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0154MoI) in ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin (0,033 Mol) analog Beispiel 1 umgesetzt.

Man erhält 20,3 g der Titelverbindung, d. s. 80,6% der Theorie. Erweichungspunkt des amorphen Produktes: 80-90⁰C.

D. C. Rf=0,41: Laufmittel: wie beim Beispiel 1 angegeben.

Diese Verbindung ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 9

l,5-Bis-[5-(l,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-

benzoyIamino]-3-oxapentan

25,4 g 5-(13-Dihydroxy-2-methyl-2-propyl)amino-

carbonyl-3-(2-acetoxypropionyi)amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden mit 1,6 g l,5-Diamino-3-oxapentan (0,0154MoI) in 150 ml DMAC in Gegenwart von 6,1 g Tributylamin umgesetzt und aufgearbeitet nach der im Beispiel 1 näher beschriebenen Methode.

Man erhält 16,6 g der Titelverbindung, d. s. 34% der Theorie.

Schmelzpunkt: 225-230⁰C.

D.C Rf=032; Laufmittel wie im Beispiel 1 angegeben.

Wasserlöslichkeit: > 100 g/100 ml Lösung bei 20⁰C.

Beispiel 10

l.H-Bis-tS-iM-dihydroxyisopropylJaminocarbonyl-3-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-

3,6,9,12-tetraoxatetradecan

21,4 g (0,0267MoI) 5-{13-DihydroxyisopropyI)-

ammocarbonyl-S-acetoxyacetylamino^.e-trijodbenzoylchlorid werden mit 2^5 g 1,4-Diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradecan (0,0125MoI) in 125 ml DMAC in Gegenwart von 5,2 g Tributylamin (0,028 MoI) analog Beispiel 1 umgesetzt

Man erhält 12,1 g der Titelverbindung, d. s. 613% der Theorie.

Schmelzpunkt: 225° C

C₃₈HmJ₆N₆O₁₆:

Berechnet: C 2736%, J 48,18%; gefunden: C 27,65%, J 47,47%.

D.C Rf=0,16; Laufmittel: wie im Beispiel 1 angegeben.

Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser.

Das als Ausgangsmateria] erforderliche 5-(13-Di-

hydroxyisopropylJaminocarbonyl-S-acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid wird wie folgt erhalten:

60 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid (deutsche Patentschrift 25 47 789, Spalte 12) werden in 240 ml DMAC mit überschüssigem Acetoxyacetylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingerührt, das gebildete 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid
(Fp. ~ 240⁰C) wird analog Beispiel 1(a) mit 2 Äquivalenten 1,3-Dihydroxyisopropylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Das gebildete 5-(l,3-Dihydroxy-isopropyl)-

aminocarbonyl-S-acetoxyacetylamino^Ae-trijodbenzoylchlorid schmilzt bei ca. 300⁰C unter Zersetzung.

In analoger Weise werden auch erhalten:

!!. l,!6-Bis-[5-(!,3-dihydrQxy!sopropyl)a!n!nocarbonyl-3-hydroxyacetylainino-2,4,6-trijod-benzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan; Schmelzpunkt ca. 250⁰C.

12. 1,17-Bis[5-(l ,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-hydroxy-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-
amino]-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan; Schmelzpunkt ca. 22O⁰C.

2") Die erfindungsgemäßen «,w-Bis-[5-(dihydroxy-

alkyl)aminocarbonyl-3-hydroxyacylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-oxoalkane der allgemeinen Formel I werden vorwiegend in Form ihrer wäßrigen Lösungen verwendet

Je nach Verwendungszweck kommen ca. 15 bis über 70%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 60 bis ca. 500 mg J/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen von ~ 400 mg J/ml werden im allgemeinen bevorzugt Die Art der Applikation richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäß.

Für die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler Punktion instilliert.
Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.

Dosierung:

Myelographie

Radiculographie

Ventriculogrphie

ca. 5-15 m!
ca.3- 5ml
ca. 1 - 2 ml

Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen

ist einfach, weil dazu keine Salzbildung erforderlich ist Beispielsweise werden die in den vorstehenden

Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I

so unter in der gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung nötigenfalls durch Zusatz von Spuren von Natriumbicarbonat auf pH 7 gebracht, klarfiltriert, in Ampullen oder Stechflaschen abgefüllt und anschließend sterilisiert

Die Lösungen der Verbindungen der Formel I weisen nur eine sehr geringe Neurotoxizität auf und werden selbst vom Rückenmarksystem bestens vertragen.

Wiederholte lumbale Injektionen in den Subarachnoidalraum wurden gut ohne Erhöhung der Temperatur vertragen und ergaben durchwegs hervorragende Kontrastdarstellungen des Spinalkanalinhaltes. Nur mit dieser Methode lassen sich raumbeengende Vorgänge im Spinalkanal abklären.

Nach endolymphatischer Verabreichung werden

es sowohl die Lymphbahnen (Lymphgefäße) als auch die Lymphknoten oder Lymphstrange im RöntgenbOd deutlich sichtbar. Schon nach wenigen Stunden verschwinden die Kontraste, die Jodverbindung ist unver-

ändert ausgeschieden worden und schädigt daher den Organismus nicht. Die bisher üblichen zur Lymphographie praktisch verwendeten Kontrastmittel wie z. B. jodierte Fettsäuren des Mohnöls dagegen bleiben monatelang in den Lymphknoten gespeichert, wo sie > sich langsam unter abspaltung von Jod zersetzen.

Zwei der am meisten bevorzugten Verbindungen sind das l,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-amino-

carbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan, Beispiel 3, in die Verbindung B der Tabelle auf Seite 5 und das l,ll-Bis-[N-methyl-N-(5-(l,3-dihydroxyisopropyl)-

aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijodbenzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan, Beispiel 4, die Verbindung C der Tabelle auf Seite 5. r,

Diese Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende Verträglichkeiten und sehr hohe Wasserlöslichkeit aus. Die gute Wasserlöslichkeit dieser organischen Neutralverbindungen ist im Hinblick auf ihr hohes Molekulargewicht außerordentlich erstaunlich. Es >o lassen sich ohne Schwierigkeiten gut haltbare wäßrige Lösungen dieser Verbindungen mit einem Gehalt von mehr als 400 mg J/ml herstellen. Diese hochkonzentrierten Lösungen sind bei Körpertemperatur verhältnismäßig dünnflüssig und zur Injektion bestens ge- y, eignet.

Die hervorragende Verträglichkeit dieser Verbindungen durch das zentrale Nervensystem (ZNS) wird zusätzlich unterstrichen durch die ungewöhnlich geringe intracisternale Toxizität. Die DL50 (48 h) intracisternal m beim Kaninchen von Verbindung C liegt bei 233 mg J/kg.

Formungsbeispiele

1) l,l6-Bis-[5-(1_>3-dihydroxyisopropyl)- ^!>

aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2,4,6-trijod-benzoyl-amino]-
4,7,10,13-tetraoxahexadecan 86 g

Natriumbicarbonat 0,24 g

bidestilliertes Wasser bis zum Gesamt- ■"'

volumen von 100ml

Ausführung: Das Bis-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird bei 37° C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst. Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 ιτιμ filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen und unter Stickstoff in Stechflaschen von 10 und 20 ml Inhalt abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.

2) 1,ll-Bis[N-methyl-N-15-(1,3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hy- droxypropionyl)aTnino-2,4,6-trijodbenzoyl}-amino]-3,6,9-trioxaundecan 83,7 g Natriumcarbonat 0,1 g Dinatriumphosphat von Athylendiamin-tetraessigsäure 0,02 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen

von 100 ml

Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 400 mg/ml.

3) 1,16-Bis-[5-(1,3-dihydroxyisopropyl)-aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropionyl)amino-2.4,6-trijod-benzovlamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadecan 80 g und

1.11-Bis[N-methyl-N-|5-(1.3-dihydroxyisopropyl)aminocarbonyl-3-(2-hydroxypropiony!)amino-2,4.6-trijodbenzoyl(-amino]-3,6,9-trio\aundecan 25,6 g Natriumcarbonat 0.1 g

Dinatriumphosphat von Athylendiamin-tetraessigsäure 0,02 g

bidestilliertes Wasser bis zum Volumen

von 100 ml

Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.
Jodgehalt: 475 mg/ml.

Claims

Patentansprüche:

1. ff^-Bis-fS-idihydroxyalkyliaminocarbonyl-S-hydroxyacylamino-IAo-f.rijod-benzoyl-aminol-oxaalkane der allgemeinen Formel (1)

(HO^AIkyi —NH— CO

R'—CH-CONH
OH

CO — Ν —X-N — CO

worin R und R' Wasserstoff oder Methyl, - Alkyl(OH)₂ einen Dihydroxyalkyl-Rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen Oxaalkylen-Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Sauerstoffatomen der Formel >o