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DE2803661A1 - Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung

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Publication number
DE2803661A1
DE2803661A1 DE19782803661 DE2803661A DE2803661A1 DE 2803661 A1 DE2803661 A1 DE 2803661A1 DE 19782803661 DE19782803661 DE 19782803661 DE 2803661 A DE2803661 A DE 2803661A DE 2803661 A1 DE2803661 A1 DE 2803661A1
Authority
DE
Germany
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group
pregnen
dione
dihydroxy
methoxyethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782803661
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English (en)
Inventor
Helmut Dipl Ing Dr Dahl
Mario Dr Kennecke
Ernst Dr Schoettle
Alfred Dr Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to DE7979100176T priority patent/DE2967070D1/de
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Priority to BG043566A priority patent/BG33736A3/xx
Priority to BG043568A priority patent/BG33738A3/xx
Priority to BG042178A priority patent/BG33735A3/bg
Priority to EP79100176A priority patent/EP0003341B1/de
Priority to PL1979222270A priority patent/PL121296B1/pl
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Description

  • Neue in 17-Position substituierte
  • 11ß- Hydroxysteroide der Pregnanreihe, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen geRennzeichneten Gegenstand.
  • Bekanntlich werden antiinflammatorisch wirksame llß-Hydroxysteroide (wie zum Beispiel die Kortikoide:Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Betamethason, Prednyliden, Triamcinolon, Fluocinolon oder Flurandrenolon) mittels einer sehr aufwendigen vielstufigen Partialsynthese aus natürlich vorkommenden Steroiden (wie Diosgenin) hergestellt, welche immer schwieriger in ausreichenden Mengen beschafft werden können. Innerhalb der vielstufigen Synthese dieser Verbindungen ist die mikrobiologische Einführung der 11ß-Hydroxygruppe in das Steroidgerüst in der Regel der aufwendigste und verlustreichste Syntheseschritt.
  • Im Jahre 1966 wurde ein Verfahren entwickelt, mit dessen Hilfe man die Ausbeute bei der llß-Hydroxylierung von 11-Desoxy-17α -Hydroxysteroiden der Pregnanreihe wesentlich steigern kann, indem man die 17a-Hydroxygruppe verestert, dann mittels Pilzen der Gattung Curvularia hydroxyliert und die erhaltenen llß-Hydroxy-l7a-acyloysteroide verseift (Deutsches Patent 1 618 599).
  • Die Acylierung der l74iydroxygruppe ist aber recht aufwendig, die hierbei erzielten Ausbeuten oft unbefriedigend.
  • Schwierig ist auch die Hydrolyse der llß-Hydroxy-17aacyloxysteroide, da sich meist Nebenprodukte bilden und somit eine aufwendige und verlustreiche Aufreinigung der erhaltenen Produkte erfordert, damit diese den für Arzneimittelwirkstoffen erforderlichen Reinheitskriterien entsprechen.
  • Beiden erfindungsgemäßen Verfahren gemaß Anspruch 1 werden demgegenüber Ausgangssteroide verwendet, die sich praktisch quantitativ aus den entsprechenden 17-Hydroxysteroiden herstellen lassen, die erhaltenen Verfahrensprodukte können rasch und quantitativ zu den entsprechenden llß , 17cc-Dihydroxysteroiden hydrolysiert werden.
  • Die verfahrensgemäß eingesetzten Steroide können in üblicher Weise substituiert sein und/oder Doppelbindungen enthalten. Die Anwesenheit von Hydroxygruppen oder Acyloxygruppen, beispielsweise in der 21-Position, die Anwesenheit von Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Methylgruppen oder Methylengruppen, beispielsweise in der 6-und/oder 16-Stellung beeinflußt die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht. ür das erfindungsgemaße Verfahren werden vorzugsweise solche Steroide als Ausgangsverbindungen verwendet, die in der 3-Position eine Oxogruppe und in der 4,5-Position eine Doppelbindung besitzen.
  • Besonders bevorzugt sind als Ausgangsverbindungen ll-Desoysteroide der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2, insbesondere solche, die als Substituenten 113 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe besitzen.
  • Unter einer Alkylgruppe 111, R2, R'1 oder R'2 der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I und III gemäR Anspruch 1 und 2 soll beispielsweise eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende - vorzugsweise geradkettige -Alkylgruppe verstanden werden. Geeignete Alkylgruppen R1 oder R2 sind beispielsweise die Propylgruppe, die Butylgruppe, die Isopropylgruppe, die sek.-Butylgruppe und insbesondere die Methylgruppe und die Äthylgruppe. Unter einer durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylgruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, welche 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Solche Gruppen sind beispielsweise 2-AlkoxyäthwJlengruppen wie die 2-Methoxy-äthylengruppe oder die 2-Äthoxy-äthylengruppe.
  • Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen wird das erfindungsgemäße Verfahren unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur 11ß-hydroxylierung von Steroiden mit Pilzen der Gattung Curvularia anwendet.
  • Zur Hydroxylierung geeignete Pilze der Gattung Curvularia sind beispielsweise Curvularia falcuta QM-102 H, Curvularia genticulata IFO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, NRRL 2434'ATOC 12017 oder IFO (6286) oder Curvularia maculans IFO (6292).
  • Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kult;urbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Beliitten, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substra-t (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
  • Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethyl~ sulfoxyd.. Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, in dem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mIschbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Eniulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsiBblichen Netzmittel Tegin(R), Tagat(R), Tween(R) und Span(R) beispielsmässig genannt.
  • Oft ermöglicht die Emulgierung der Substrate einen erhöhten Substratdurchsatz und somit eine Steigerung der Substratkonzentration. Es ist aber selbstverständlich auch möglich, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren andere Methoden zur Steigerung des Substratdurchsatzes, wie sie dem Fermentationsfachmann wohl bekannt sind, anzuwenden Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fer mentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrat es und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig- Diese Grössen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind1 ermittelt werden Die erhaltenen Verfahrensprodukte können in einfacher Weise zu den entsprechenden llß,17a,21-Trihydroxysteroiden gespalten werden.
  • Diese Spaltung wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man konventionellerweise zur Hydrolyse oder Alkoholyse von Aceta len anwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen spalten, indem man sie in einem niederen Alkohol; wie Methanol oder Äthanol oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wie Glyolmanomethylä;ther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetol mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Percllorsäure, einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure einer stard aciden Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, saure Ionenaustauscher, oder mit einer Levis Säure wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinkbromid oder Titantetrachlorid umsetzt Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2 sind aber nicht nur wertvolle Zwischenprodukte sondern besitzen darüberhinaus eine sehr gute antiphiogistische Wirksamkeit und zeichnen sich durch eine günstige Dissoziation zwischen erwünscht er entzündungshemmender Wirksamkeit und unerwünschten systemischen Kortikoidnebenwirkungen aus.
  • Die neuen Kortikoide sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung zum Beispiel von a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1 Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen rubar planus et verrucosus; b) oral: Akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
  • Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kortikoide auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum beispiel der Rhinitis oder des Bronchialasthmas.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmittel usw. überführt.
  • Für die orale Anwendung eigenen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 0,1 - 50 mg Eortikoid und 50 mg - 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.
  • Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben,Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2% des Korthikoids enthalten.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können mittels an sich bekannter Methoden aus den entsprechenden 17<x-Hydroxysteroiden hergestellt werden (Synthesis 1975, 2786 J.Chem. Soc. (1) 1967, 431 und J. Amer. Chem. Soc 74, 1239 (1952)) wie am Beispiel typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen dargelegt wird.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung Beispiel 1 a) 21,63 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 100 ml wasserfreiem Formaldehyddimethylacetal gelöst. Dann kühlt man die Lösung mit Wasser und trägt in sie ein Gemisch von 21,6 g Phosphorpentoxyd und 43 g Kieselgur ein und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid, setzt dem Filtrat Triäthylamin zu bis ein pH-Werb von 9 erreicht wird und engt es im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert und man erhält 22,68 g 3ß,21-Diactoxy-17α-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 182-184° C.
  • b) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 1 Liter steriler Nährlösung enthaltend 0,3 % Hefeextrakt, 0,3 % Cornsteep liqour und 0,2 % Stärkezucker - eingestellt auf pII = 7,0 - wird mit einer Trockenkultur von Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 beimpft und bei 30° C zwei Tage lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 85 ml des gleichen Nährmediums wird mit 10 ml der Flavobacterium dehydrogenans Anzuchtkultur beimpft und bei 30 0 C 7 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 5 ml einer sterilen Lösung von 0,5 g, 3ß,21-Diacetoxy-17α-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on in Dimethylformamid zu und schüttelt bei 300 C weitere 65 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute. Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt und man erhält 402 mg 21-Hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 152 - 1530 0.
  • c) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 1 Liter steriler Nährlösung enthaltend 2 % Glukose und 2 % Conrsteep liqour - eingestellt auf pH = 6,5 - wird mit einer Abschwemmung einer Erockenkultur von Curvularia lunata NRRL 2380 beimpft und bei 300 C 60 Stunden. lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 90 ml eines sterilen Nährmediums enthaltend 1,0 % Cornsteep liqour und 1,25 % Sojapuder - eingestellt auf pH = 6,2 - wird mit 10 ml der Curvularia lunata Anzuchtskultur beimpft und bei 300 C 7 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 0,6 ml einer sterilen Lösung von 30 mg 21-Hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in Dimethylformamid zu und fermentiert weitere 65 Stunden unter den angegebenen Bedingungen.
  • Man arbeitet die Fermentationskultur auf, wie im Beispiel 1b beschrieben und erhält 27 mg 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion vom SchmelzpuSçt 180 - 1820 C.
  • d) 2,5 g llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden im 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, auf 0° C gekühlt und innerhalb von 15 Minuten unter Argon mit einer Lösung von 2,25 ml Titantetrachlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 90 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren, setzt dann 150 ml Methylenchlorid und 100 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogenlrarbonatlösung zu, rührt 15 Minuten lang, trennt die organische Phase ab, wäscht sie neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und man erhält 2,19 g llß,17«,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 2150 C.
  • Beispiel 2 a) 50 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden mit 50 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure und 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt, auf 00 C gekühlt und nach Zugabe von 10 g Nethylvinyläther 4 Stunden lang bei 0° C gerührt. Dann setzt man der Reaktion Triäthylamin zu, bis ein pH-Wert von 9 erreicht ist und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 58 g 3ß,21-Diacetox;y-17a-(1'-methoxyäthoxy)-5-pregnen-20-on als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 80 - 1180 C (Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 132-1340 C).
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels lb wird eine Lösung von 600 mg 3ß,21-Diacetoy-17«-(14-methoxyäthoxy)-5-pregnen-20-on Diastereomerengemisch in 5 ml Dimethylformamid mit einer Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 Kultur umgesetzt, aufbereitet und man erhält 394 mg 21-Hydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 166 - 1780 C.
  • c) Eine Lösung von 100 mg 21-Hydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Diastereomerengemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 fermentiert, aufbereitet und man erhält 105 mg 11ß,21-DihydroxSI-17a-(l'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • Dieses Gemisch wird mit 3 ml Methanol und 0,5 ml 2n wässriger Salzsäure versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend setzt man der Mischung 4 ml Wasser zu, neutralisiert sie mit gesä-ttigter wässriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung, extrahiert zweimal mit je 8 ml Äthylenchlorid, engt die organische Phase im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule und erhält 69 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion -vom Schmelzpunkt 217 - 2190 C.
  • Beispiel 3 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 13 mg wasserfreiep-To1uolsulfonsäure und 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt, auf 00 C gekühlt und nach Zugabe von 2,3 g Methylvinyläther 7 Stunden lang bei 00 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2a beschrieben und erhält 11,6 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 135 - 1500 C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Diastereomerengemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 fermentiert und aufbereitet. Das so"erhaltene llß,21-Dihydrory-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion wird dann unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und man erhält 78 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 - 219° C.
  • Beispiel 4 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 2,50 g Äthylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 12,5 g 21-Acetoxy-17α-(1'-äthoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-äthoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert aufbereitet und man erhält das 17α-(1'-Äthoxyäthoxy)-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 63 mg llB,17a,21-Urihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216 - 217,50 C hydrolysiert wird.
  • Beispiel 5 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 4,0 g Isobutylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 13,5 g 21-Acetoxy-17a-(l'-isobutyloxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(l'-isobutyloxyäthoxy) 4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata BTRRD 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-isobutyloxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 68 mg llß,17a,21-Urihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214 - 2160 C (Zersetzung) verseift wird.
  • Beispiel 6 a) 1,95 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 5 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure, 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3,5 ml Dihydropyran versetzt und 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3a beschrieben und erhält 2,0 g 21-Acetoxy-17«-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 185 - 2000 C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxyl-4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den Bedingungen, wie im Beispiel lc beschrieben, mit Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 72 mg llß,17,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2150 C (Zersetzung) hydrolysiert wird.
  • Beispiel 7 a) 50 g 21-Acetoxy-l7a-hydroxy-6-a-methy1-4-pregnen-3,20-di0n werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 13,9 g Methylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 59 g 21-Acetoxy-17α(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion als amorphe Masse.
  • b) Eine Lösung von 200 mg 21-Acetoxy-17α(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3, 20-dion in 0,4 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia Bunata NRR'l 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 15 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 189 - 1920 C hydrolysiert wird.
  • Beispiel 8 a) 2,0 g 21-Ace-toxy-17a-hydroxy-16ß-methyl ~4-pregnen-3,20-dion werden mit 5 mg p-Xoluolsulfonsäure (wasserfrei) und 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt und auf 00 C gekühlt.
  • Dann setzt man der Mischung unter Rühren 0,5 g Methylvinyläther zu, rührt 5 Stunden lang bei 0° C und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3a beschrieben und erhält 2,1 g 21-Acetoxy-17a-(1'-methoxyäthoxy)-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine lösung von 50 mg 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-16ßmethyl-4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 1 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-16ßmethyl-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 32 mg llß,17a,2l-Trihydroxy 16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204- 2070 C hydrolysiert wird.
  • Beispiel 9 a) 50 g 17a-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 15 g Methylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 51,2 g 17a-(1'-Methoxyäthoxy)-4-pregnen-3 20-dion vom Schmelzpunkt 115-152° C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 17α-(1'-Methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion in 1 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 fermentiert und aufbereitet. Das so erhaltene llB-Hydroxy-17a-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-5,20-dion (Schmelzpunkt 85 - 1030 C) wird unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und man erhält 63 mg 11ß,17α-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 222-223,5° C.
  • Beispiel 10 a) 50 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden unter den im Beispiel la Beschriebenen Bedingungen in 150 ml Methyl enchl o rid mit 380 g Formaldehyd-bis-glykolmonomethylätheracetal, 50 g Phosphorpentoxid und 100 g Kieselgur umgesetzt, aufbereitet und man erhält 45,8 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 160-161° C.
  • b) Unter den im Beispiel lb beschriebenen Bedingungen werden 0,5 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-5-pregnen-20-on mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans AUCC 13930 umgesetzt, aufbereitet und man erhält 390 mg 21-Hydroxy-17«-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion als glasige Masse.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels lc werden 30 mg 21-Hydroxy-17«-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 umgesetzt, aufbereitet und man erhält 24 mg 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxymethoxy)-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 143-147° C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels ld werden 10 mg llß,21-Dihydroxy-17«-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion in 2 ml Methylenchlorid und 0,01 ml Titantetrachlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 8 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 2130 C.

Claims (15)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von in der 17a-Position durch einen Acetalrest der allgemeinen Formel I worin R1 eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe und 112 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R1 und R2 gemeinsam eine ?e-tra- oder Pentamethylengruppe darstellen, substituierten 11ß-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes, in 17-Position gleichartig substituier-tes ll-Desoxsteroid der Pregnanreihe oder dessen 21-Ester mit Hilfe von Pilzen der Gattung Curvularia umse-tzt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II worin X ein IJasserstoffa-tom, ein Fluoratom oder eine Nethylgriippe V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder eine Vinylidengruppe bedeuten und R'1 eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe und R'2 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen oder R'1 und R'2 gemeinsam eine Tetra oder Pentamethylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-l-Desoxysteroid der allgemeinen Formel III worin X, R'1 und R'2 die obengenannte Bedeutung besitzen, V' die gleiche Bedeutung wie V besitzt oder eine 2-Alkanoyloxymethylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest darstellt und Y' ein Wassers-toffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Hilfe von Pilzen der Gattung Curvularia umsetzt.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Hilfe von Pilzen der Spezies Curvularia lunata durchführt.
  4. F. llß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II worin X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Nethylgruppe Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder eine Vinylidengruppe bedeuten und R'1 eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe und R'2 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe darstellen oder 1111 und R'2 gemeinsam eine Tetra- oder Pentamethylengruppe bedeuten und deren Ester.
  5. 5. 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion.
  6. 6. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion.
  7. 7. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-isobutyloxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion.
  8. 8. 17α-(1'-Äthoxyäthoxy)-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion.
  9. 9. llß,21-Dihydroxy-17a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion.
  10. 10. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy) 6a methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  11. 11. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
  12. 12. 11ß-Hydroxy-17α-(1'methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion.
  13. 13. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion.
  14. 14. Verwendung von llß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Steroiden der allgomeinen Formel IV worin X, 1 und V die in Anspruch 4 genannte Bedeutung besitzen.
  15. 15. Pharmazeutische Praparate enthaltend ein oder mehrere 11ß-Hydroxysteroide gemäß Anspruch 1 bis 13 als Wirkstoff.
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