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DE2738477C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2738477C2
DE2738477C2 DE2738477A DE2738477A DE2738477C2 DE 2738477 C2 DE2738477 C2 DE 2738477C2 DE 2738477 A DE2738477 A DE 2738477A DE 2738477 A DE2738477 A DE 2738477A DE 2738477 C2 DE2738477 C2 DE 2738477C2
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DE
Germany
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hydroxy
piperidine
formula
compound
hydrogen
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Expired
Application number
DE2738477A
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English (en)
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DE2738477A1 (de
Inventor
Romeo Dr. Reinach Ch Paioni
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aryloxypiperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln Ia und Ib
worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl höchstens zweifach durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann, wobei diese Substituenten aromatisch gebunden sind und gleich oder verschieden sein können, n₁ und n₂ jeweils für die Werte 1 bis 2 stehen und n₁+n₂ zusammen 3 ist, und deren Säureadditionssalze.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen kann unverzweigt oder, insbesondere am α-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Isomerengemischen, z. B. von Gemischen von Verbindungen der cis- und trans-Konfiguration, oder von einheitlichen Isomeren, z. B. der cis- oder der trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie z. B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methyl-α- methyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Noradrenalin im Rattenhirn [A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe und T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)] nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen läßt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Serotoninaufnahme zu eigen, wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-a- äthyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin [A. Carlsson et al.: Europ. J. Pharmacol. 5, 357 (1969)] im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen läßt. In diesem Modell wurden beispielsweise die folgenden ED₅₀-Werte (in mg/kg p.o.) ermittelt:
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin=55,
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin=10,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin=10,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin=7,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin=6,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin=5,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin=10,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin=10,
4-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-piperidon=8,
4-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-piperidon=3,
trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin=30,
trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin=30.
Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, ist, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl höchstens zweifach durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder verschieden sein können und aromatisch gebunden sind und n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die obige Bedeutung haben und n₁ vor allem 1 und n₂ vor allem 2 bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft beispielsweise die nachstehend genannten Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib:
trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-propargyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-methyl-piperi-din,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-1-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidi-n,
4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon,
4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon,
4-(1-Nphthyloxy)-3-piperidon,
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyloxy)-3-piperidon,
3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon,
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So erhält man diese zum Beispiel, indem man eine Verbindung der Formeln IIa, IIb oder IIc
worin X₁ freies oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet und R₁, R₂, n₁ und n₂ die unter der Formel Ia bzw. Ib angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Ar-OH (III)
worin Ar obige Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt. Salze des Ausgangsmaterials der Formel III sind in erster Linie Metall-, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X₁ ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4-Brombenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methyl-phenylsulfonyloxy, dar.
Die Umsetzung unter Verwendung von Epoxiden der Formel IIa bzw. der Formeln IIb bzw. IIC zu Ausgangsstoffen, in denen X₁ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder einer organischen Base, wie eines Alkalimetallniederalkanolats, und/ oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa +150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100°C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-Niederalkyläther des Äthylenglycols oder des Diäthylenglycols, z. B. Diäthylenglycoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Niederalkanole wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-Propanol, n- oder sek- oder tert.-Butanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Wird eine Verbindung der Formel III nicht als Salz eingesetzt, verwendet man bei der Umsetzung ein geeignetes Kondensationsmittel, wie anorgnaische oder organische Basen oder Gemische davon. Anorganische Basen sind z. B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali sowie Erdmetallen, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Magnesium- oder Calciumoxid, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triniederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin oder Tris- (2-hydroxy-1-propyl)-amin, 1-Niederalkylpiperidine, z. B. 1-Äthylpiperidin, ferner Alkalimetallalkanolate wie Alkalimetallalkanolate, z. B. Natriummethylat- oder äthylat oder -tert.-butanolat, Kaliummethylat oder -äthylat oder Kalium-tert.-butanolat. Setzt man eine Verbindung der Formel IIb bzw. IIc, worin X₁ freies Hydroxy bedeutet und R₂, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R₂ jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel III, wie Phenol, p-Kresol, m-Kresol, 3,4-Dimethylphenol, p-Methoxyphenol oder 2-Naphthol, um, so verwendet man als Kondensationsmittel Triphenylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters, etwa eines Azodicarbonsäureniederalkylesters, z. B. Azodicarbonsäurediäthylester. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, etwa einem Niederalkanol, wie Äthanol, unter wasserfreien Bedingungen und zweckmäßigerweise unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, vorgenommen, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von -20° bis +50°C gehalten wird.
Die für diese Verfahrensvariante benötigten Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, solche der Formel IIa z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel IId
worin R₂ einen wie vorstehend definierten Rest oder eine durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, z. B. Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester oder -benzylester, erhaltene abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, etwa einem Peroxid, z. B. Wasserstoffperoxid. Dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem solchen inerten Charakters, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie etwa Methylenchlorid. Vorteilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines die Oxidation fördernden weiteren Agens, z. B. eines geeigneten Säureanhydrids, wie etwa Trifluoressigsäureanhydrid, und in einem Temperaturbereich von etwa -10° bis +50°C. Hierbei erhält man ein der Formel IIa entsprechendes Epoxid, welches gewünschtenfalls durch Umsetzung mit der der Bedeutung von X₁ entsprechenden Säure, etwa Chlorwasserstoff, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure, etwa Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, etwa Dioxan, in eine Verbindung der Formel IIb überführt wird, worin X₁ einen Säurerest der angegebenen Art und OR₁ Hydroxy bedeutet.
Erhält man entsprechend der Bedeutung von R₂ ein N- Acyl-derivat eine Verbindung der Formeln IIa, IIb bzw. IIc, so wird dieses durch Entacylieren, etwa durch Solvolyse, z. B. durch Hydrolyse mittels saurer oder alkalischer Verbindungen, in eine entsprechende Verbindung umgewandelt, worin R₂ Wasserstoff ist. Hierbei können die Ausgangsstoffe der Formel IIb bevorzugt in trans-Konfiguration entstehen.
Ausgangsstoffe der Formel IIb, worin X₁ und -OR₁ Hydroxy bedeuten, können in üblicher Weise, z. B. durch Oxidation einer Verbindung der Formel IId mittels eines Permanganats, z. B. Kaliumpermanganat in gepufferter wäßriger Lösung in einem geeigneten Temperaturbereich, z. B. bei erniedrigten Temperaturen, etwa bei -40°C, und anschließender Abspaltung des Restes R₂, etwa mittels Hydrolyse in saurem Milieu, erhalten werden. Hierbei können die Ausgangsstoffe bevorzugt in der cis- Konfiguration anfallen. Führt man die Oxidation in bekannter Weise mit einem Peroxid in saurer Lösung, etwa in Gegenwart einer Carbonsäure, etwa Ameisensäure, durch, wobei man zweckmäßigerweise die Carbonsäure als Per-Säure, z. B. Per-ameisensäure, einsetzen kann, so kann man ein Ausgangsmaterial der Formel IIb, worin X₁ und -OR₁ Hydroxy bedeuten, bevorzugt in der trans-Konfiguration erhalten.
Von den Ausgangsstoffen der Formel IIc, in denen X₁ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist, sind einzelne Vertreter, wie das 1-Methyl-3-brom-4- piperidon (Chemical Abstracts 58, 12544c), das 3-Brom-4-piperidon und das 1-Äthyl-3-brom-4-piperidon (beide Chemical Abstracts 72, 100685g) bekannt, und die isomeren Verbindungen 1-Methyl-, 1-Äthyl- und 1-Propyl-4-brom- 3-piperidon können gemäß DE-OS 22 05 065 durch Bromierung der entsprechenden bekannten 1-Alkyl-3-piperidone [Helv. Chem. Acta 37, 181 (1954)] in Eisessig hergestellt werden. Analog können weitere Vertreter beider Verbindungstypen sowie Ringhomologe erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel IIb, worin -OR₁ Hydroxy bedeutet und X₁ die obige Bedeutung hat und die in cis- oder in trans-Form vorliegen, können z. B. mittels stereospezifischer Reduktion der vorstehend oder weiter unten genannten Verbindungen der Formel IIc, in denen X₁, R₂, n₂, n₁ sowie n₁+n₂ obige Bedeutung haben, erhalten werden.
So ist z. B. möglich, durch Reduktion einer solchen Oxoverbindung mittels Raney-Nickel in wäßrigen Alkalien, z. B. 1-N Natronlauge während mehrerer Stunden, ein entsprechendes Reduktionsprodukt der Formel IIb zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht oder sogar überwiegend ist, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgam, wie 4%igem Natriumamalgam, etwa in wäßriger Lösung, z. B. während mehrerer Stunden unter Eiskühlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat, und weiterem mehrstündigem Rühren ein Reduktionsprodukt der Formel IIb liefert, in welchem der Anteil des trans-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiege.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Übergangsmetalle, etwa der des Zinns, z. B. Diphenylzinnhydrid, in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden Reduktion in vorstehend erläutertem Sinne.
Auch die übrigen oben beschriebenen Ausgangsstoffe der Formel IIb können in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen, zu deren Herstellung man von entsprechenden Ausgangsmaterialien der Formel IIb ausgeht, worin -OR₁ Hydroxy ist, und welche in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder IVb
worin X₄ einen gegebenenfalls ketalisierten Oxorest bedeutet, X₅ eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe darstellt oder, sofern X₄ einen ketalisierten Oxorest bedeutet, für eine Gruppe R₂ steht, X₆ eine Gruppe R₁ oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, X₇ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest darstellt oder, sofern X₆ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, für eine Gruppe R₂ steht und Ar, R₁, R₂, n₁ und n₂ sowie n₁+n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine ketalisierte Oxogruppe X₄ zur freien Oxogruppe hydrolysiert bzw. einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X₅, X₆ und/oder X₇ durch Wasserstoff ersetzt.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel IVa bzw. IVb, in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren.
Reste X₅ bzw. X₇ und X₆ sind besonders der Formel -C(=O)-R entsprechende Acylgruppen, vor allem Niederalkanoyl, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, ferner Benzoyl oder in erster Linie Acylreste von Halbderivaten, insbesondere Halbestern der Kohlensäure, wie gegebenenfalls, z. B. durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Aryloxy, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder Arylcarbonyl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, substituiertes Niederalkoxycarbonyl, das vorzugsweise in α-Stellung verzweigt und/oder in α- oder β-Stellung substituiert ist, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl, α-Aryloxy- niederalkoxycarbonyl, z. B. Bis-(4-methoxyphenyloxy)- methoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl oder das in dieses leicht umwandelbare 2-Bromäthoxycarbonyl, oder α-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, oder 4-Bromphenacyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy oder Niederalkoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl- oder Biphenylyl-niederalkoxycarbonyl, wobei die aromatischen Reste vorzugsweise in α-Stellung stehen und einer oder mehrere gegebenenfalls substituierte Phenylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl- benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 4,4′-Dimethoxy-diphenylmethoxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Biphenylyl- methoxycarbonyl, z. B. 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl. Als abspaltbarer Acylrest X₅ und besonders X₆ kann auch die Cyangruppe angesehen werden. Weitere abspaltbare Reste X₅ und vor allem X₆ sind Acylreste von organischen Sulfonsäuren, in erster Linie Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl, oder Arylsulfonyl, z. B. Phenylsulfonyl oder p- Tolylsulfonyl.
Weiter eignen sich als durch Wasserstoff ersetzbare Reste X₅ bzw. X₇ und X₆ besonders α-Aryl-niederalkylreste, worin Aryl in erster Linie gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet, wobei ein oder mehrere Arylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls entsprechend substituiertes Benzyl, ferner Trityl.
Weitere abspaltbare Reste X₅ bzw. X₇ und X₆ sind ferner leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppen, die gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u. a. Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl- halogensilyl, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyl, z. B. Tri-n-butyl-stannyl.
Ketalisierte Oxoreste X₄ sind vorzugsweise mit Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol ketalisierte Oxoreste.
Die durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen X₅ bzw. X₇ und X₆ können je nach ihrer Art, verschiedenartig, vorzugsweise solvolytisch oder reduktiv, insbesondere hydrogenolytisch, abgespalten werden. Acylreste, ferner die Tritylgruppe, sowie die organischen Silyl- oder Stannylreste können allgemein mittels Solvolyse, in erster Linie mittels Hydrolyse, ferner mittels Alkoholyse oder Acidolyse entfernt werden.
Die organischen Silyl- und Stannylreste lassen sich z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, ohne Zusatz eines Hydrolysekatalysators, wie einer Säure oder einer Base abspalten.
Die Acylreste von Kohlensäurehalbderivaten, u. a. auch die Cyangruppe, sowie von organischen Carbonsäuren, ferner die Tritylgruppe, lassen sich mittels Hydrolyse, üblicherweise in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, lassen sich z. B. auch durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Äthyl-pentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z. B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten Amin, z. B. Äthylamin oder Cyclohexylamin, und geeignet substituiertes Niederalkanoyl, z. B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen abspalten. Ein Alkalimetallsalz eines Thiophenols eignet sich auch zur Abspaltung einer α-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonylgruppe, z. B. Phenacyloxycarbonyl.
Gewisse Acylreste X₅ bzw. X₇ und X₆ von Halbderivaten, insbesondere Halbestern, der Kohlensäure lassen sich auch mittels Acidolyse, z. B. durch Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten nucleophilen Verbindung, wie Anisol, abspalten. Es sind dies insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl oder Biphenylylmethoxy-carbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 2-(4-Bipohenylyl)-2-propyloxycarbonyl.
Mittels chemischer Reduktion, d. h. durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer geeigneten Metallverbindung abspaltbare Reste X₅ bzw. X₇ und X₆ sind in erster Linie 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder α-Arylcarbonyl- niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl. Geeignete Reduktionsmittel sind in erster Linie Zink und Zinklegierungen, wie Zinkkupfer, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. gegebenenfalls mit Wasser verdünnte Essigsäure, sowie Chrom(II)-Salze, z. B. Chrom(II)-acetat oder Chrom (II)-chlorid. Weitere durch chemische Reduktion abspaltbare Reste sind die Acylreste von organischen Sulfonsäuren, z. B. Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, oder Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl. Vorzugsweise verwendet man entsprechende Ausgangsstoffe der Formel IVa, in denen X₄ keinen freien Oxorest bedeutet, und führt die Abspaltung in üblicher Weise, z. B. mittels Natrium in einem Niederalkanol, insbesondere Butanol, oder vorzugsweise mittels eines komplexen Hydrides, z. B. mittels Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol, durch.
Hydrogenolytisch, d. h. beim Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abspaltbar sind z. B. α-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, und in erster Linie α-Arylniederalkyl, wie Benzyl. Als Katalysatoren werden Nickelkatalysatoren und in erster Linie Edelmetallkatalysatoren, wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet, wobei man die Reaktion gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ausführt. Unter milden Bedingungen kann diese Verfahrensvariante auch bei Ausgangsstoffen der Formel IVa mit einem freien Oxorest X₄ angewendet werden.
Einen am N-Atom befindlichen Acylrest X₅ bzw. X₇, der der Definition für R₁ entspricht und im Endstoff als R₁ vorliegen soll, kann man gewünschtenfalls, wie bereits erwähnt, an das O-Atom umlagern, d. h. bei der Entfernung des nicht den Formeln Ia und Ib entsprechenden Acylrestes am N-Atom zugleich die Hydroxylgruppe mit demselben Rest acylieren. Diese als N,O-Acylwanderung bekannte Reaktion wird in an sich bekannter Weie, z. B. durch Einwirkung von sauren Reagentien, wie einer wasserfreien anorganischen Säure oder einem Derivat davon, z. B. Chlorwasserstoff oder Thionylchlorid, in einem wasserfreien Medium, z. B. in wasserfreiem Dioxan oder bei Verwendung von Chlorwasserstoff auch in einem wasserfreien Niederalkanol, z. B. Methanol, durchgeführt.
Die Freisetzung des Oxorestes aus einem ketalisierten Oxorest X₄ kann ebenfalls in üblicher Weise, z. B. durch saure Hydrolyse, z. B. mittels verdünnter Salzsäure, oder durch Solvolyse, z. B. Kochen in Aceton in Gegenwart einer geringen Menge Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäß und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln IVa bzw. IVb können ihrerseits nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie analog zum vorgenannten Verfahren a) erhalten, indem man anstelle des Ausgangsstoffes der Formeln IIb bzw. IIc einen solchen der Formel IVc bzw. IVd
verwendet, worin n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel I, X₁ die unter der Formel II, X₄ und X₅ die unter der Formel IVa und X₆ und X₇ die unter der Formel IVb angegebene Bedeutung haben. Weiter kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVa auch durch Oxidation von entsprechenden Verbindungen IVb, in denen X₆ Wasserstoff bedeutet, herstellen.
Die Oxidation kann beispielsweise nach der Methode von Pfitzner und Moffat, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 (1963), und 87, 5661-70 und 5670-78, besonders 5675 (1965), mittels Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, z. B. in Gegenwart von Pyridin und Trifluoressigsäure, weiter nach der Methode von Albright und Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89, 2416 (1967), mittels Dimethylsulfoxid und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972), mittels N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxid, oder nach der Methode von Oppenauer durch Umsetzung mit Aluminium-tri-tert.-butoxid in Gegenwart eines Überschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.
Umgekehrt kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVb, in denen X₆ Wasserstoff bedeutet, auch durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen IVa, in denen X₄ den Oxorest bedeutet, herstellen. Als Reduktionsverfahren kommen die üblichen, z. B. die im Zusammenhang mit der Herstellung von entsprechenden Ausgangsstoffen der Formeln IIa bzw. IIb genannten, in Betracht. Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IVb mit cis-Konfiguration der Hydroxygruppe -OX₆ und des Restes Ar-Y durch stereoselektive Reduktion von Oxo-verbindungen der Formel IVa, die beispielsweise zuvor durch Oxidation von entsprechenden trans-Hydroxy-verbindungen IVb nach den vorstehend genannten Methoden erhalten wurden.
Die Reduktion kann z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Raney-Nickel, Platin, Palladiumschwarz oder Kupferchromit, erfolgen, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, etwa ein Niederalkanol, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol einsetzt, und bei normalem, besonders aber unter erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert. Als Reduktionsmittel kann ferner in Anwendung der Methode nach Meerwein- Ponndorf-Verley ein Metallalkanolat, etwa ein Erdmetallalkanolat, wie z. B. Aluminiumisopropylat, in Gegenwart des entsprechenden Alkohols, verwendet werden, wobei dieser auch als Lösungsmittel eingesetzt wird. Auch Alkalimetalle, z. B. Natriummetall in einem Niederalkanol, wie Äthanol, oder ein Amalgam, z. B. Natriumamalgam, in Wasser oder wäßrigen Niederalkanolen eignen sich als Reduktionsmittel.
Die Reduktion kann ferner mittels Raney-Nickel in wäßriger oder wäßrig-alkalischer Lösung erfolgen. Mittels solcher Verfahrensbedingungen ist eine stereospezifische Reduktion möglich, indem nämlich im erhaltenen Reduktionsendprodukt, welches ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren darstellt, der Anteil des einen oder des anderen Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
So ist es z. B. möglich, durch Reduktion einer Verbindung der Formel IVa mittels Raney-Nickel in wäßrigen Alkalien, z. B. 1-N Natronlauge, vorzugsweise während mehrerer Stunden, ein Reduktions-Endprodukt zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgams, wie 4%igem Natriumamalgam, etwa in wäßriger Lösung, z. B. während mehrerer Stunden unter Eiskühlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat und weiterem mehrstündigem Rühren, ein Reduktions- Endprodukt liefert, in welchem der Anteil des trans-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Übergangsmetalle, etwa der des Zinns, z. B. Diphenylzinnhydrid, in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden Reduktion im vorstehend erläuterten Sinne.
Vor allem aber eignen sich als Reduktionsmittel komplexe Hydride, z. B. Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid, Bromwasserstoffverbindungen, wie Diboran, oder Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, und insbesondere Alkalimetall-triniederalkylborhydride und verwandte Borverbindungen, wie Kalium-tris-(sek.butyl)-borhydrid bzw. Lithium-tris-(triamylsilyl)borhydrid, welche in einem inerten Lösungsmittel ätherartigen Charakters, wie Dioxan, Diäthyläther oder insbesondere Tetrahydrofuran, oder im Falle der Verwendung von Natriumborhydrid auch in einem wasserfreien Alkanol oder dessen Gemisch mit Tetrahydrofuran, oder auch in wäßrig-niederalkanolischer Lösung zur Anwendung gelangen können. Während bereits bei der Reduktion mit Kaliumborhydrid das Verhältnis der entstandenen cis- Verbindung zur trans-Verbindung ca. 2 zu 1 beträgt, wird bei der Reduktion mit Kalium-tris-(sek-butyl)-borhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -78° bis ca. +40°C praktisch ausschließlich die entsprechende cis-Verbindung erhalten.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel IVb, worin X₆ Wasserstoff und X₇ Acyl ist, kann man erhalten, indem man ein N-Acyl-tetrahydropyridin [J. Pharm. and Pharmacol. 14, 306 (1962)] mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid, zur entsprechenden 3,4-Epoxid-verbindung oxidiert und letztere mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Ib, worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl und R₂ Niederalkyl oder Propargyl bedeutet und Ar und n₁, n₂ sowie n₁+n₂ obige Bedeutung haben, können ebenfalls erhalten werden, indem man c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V
worin R₁′ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₂c Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet und Ar, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter den Formeln Ia und Ib angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe bzw. die Alkoxycarbonylgruppe reduziert.
Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Metallhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid, oder komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Borwasserstoffverbindungen, speziell Diboran, in Betracht. Als Reaktionsmedien werden inerte Lösungsmittel, z. B. solche ätherartige Charakters, wie Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan eingesetzt, wobei man in einem Temperaturbereich von -20° bis +100°C, im offenen oder nötigenfalls geschlossenen Gefäß und unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff, arbeitet. Bei der Reduktion wird eine gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe R₁′ durch Wasserstoff ersetzt.
Ausgangsstoffe der Formel V können analog zu den für die Ausgangsstoffe der Formel IVb angegebenen Methoden erhalten werden und sind teilweise mit diesen identisch. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel Va
mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxid, in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zur entsprechenden 3,4- Epoxid-verbindung oxidieren und letztere anschließend analog zum Verfahren a) mit einer Verbindung der Formel III umsetzen.
Im weiteren kann man Ausgangsstoffe der Formel V auch aus Endstoffen der Formel Ib, in denen als R₂ Wasserstoff vorliegt, mittels üblicher Acylierungsmethoden herstellen, wobei man entweder durch Wahl des Acylierungsmittels, dessen Menge sowie der Reaktionsbedingungen dafür sorgen kann, daß eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe OR₁ nicht acyliert wird oder aber deren Acylierung in Kauf nehmen und die O-Acylgruppe anschließend durch milde Hydrolyse entfernen oder, wie bereits erwähnt, im Laufe der Reduktion abspalten. Zur selektiven N-Acylierung eignen sich besonders die niederen Alkylester, wie die Methylester und Äthylester der den Resten R₂c entsprechenden Carbonsäuren, es kommen aber auch andere als Acylierungsmittel übliche Carbonsäurederivate, wie Anhydride, Halogenide und gemischte Anhydride, z. B. mit Kohlensäuremononiederalkylestern, in Betracht.
Ferner können Ausgangsstoffe der Formel V durch Isomerisierung von Verbindungen der Formel
erhalten wrden.
Diese als O,N-Acylwanderung bekannte Isomerisierung wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirkung von alkalischen Reagentien, wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat, etwa Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einem Amin, etwa Ammoniak oder Benzylamin, in einem Niederalkanol, etwa Methanol, oder in Wasser durchgeführt, wobei man in einem Temperaturbereich von +10° bis +100°C, vorteilhafterweise unter Rühren, arbeitet. Diese Isomerisierung kann auch in einem wasserfreien Lösungsmittel, etwa Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib überführt werden.
So kann man die neuen Verbindungen der Formel Ib, worin R₁ Niederalkoxy ist und/oder R₂ von Wasserstoff verschieden ist, während Ar, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, erhalten, indem man gemäß d) in einer Verbindung der Formel Ib, in der als OR₁ die Hydroxygruppe und/oder als R₂ Wasserstoff vorliegt, die Hydroxygruppe in Niederalkoxy umwandelt und/oder das Wasserstoffatom R₂ durch Niederalkyl oder Propargyl ersetzt. Zum Beispiel setzt man zur Einführung eines solchen Restes R₂ eine Verbindung der Formel IB, in der R₂ Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI
R₂d-X₈ (VI)
in welcher R₂d Niederalkyl oder Propargyl und X₈ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, um. Als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen X₈ kommen z. B. die weiter oben für X₁ genannten Gruppen in Betracht.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, oder Di-Niederalkyläther des Äthylenglycols oder des Diäthylenglycols, z. B. Diäthylenglycoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Niederalkanole wie Methanol oder Äthanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Bei der Umsetzung verwendet man basische Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische davon. Anorganische Basen sind z. B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali- sowie Erdmetallen, z. B. Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Magnesium- oder Calciumoxid, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Tri-niederalkylamine z. B. Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin oder Tris-(2-hydroxy-1-propyl)-amin, 1-Niederalkylpiperidine, z. B. 1-Äthylpiperidin, ferner Alkalimetallamide wie Lithiumamid, Natrium- oder Kaliumamid, Metallalkanolate, wie Alkalimetallalkanolate, z. B. Natriummethylat oder -äthylat oder -tert.-butanolat, Kaliummethylat oder -äthylat oder Kalium-tert.-butanolat, ferner Metallhydride, wie Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallhydride, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder Aluminiumhydrid, ferner metallorganische Verbindungen wie Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen, z. B. Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium. Bei Verwendung einer metallorganischen Verbindung der genannten Art kann in situ die entsprechende N-Metallverbindung gebildet werden, wobei man als inertes Lösungsmittel zweckmäßigerweise einen der genannten Kohlenwasserstoffe verwendet. Diese Umsetzungen werden in einem Temperaturbereich von -20° bis +180°C, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff, durchgeführt. Als Verbindungen der Formel VI können auch Schwefelsäuredialkylester, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, eingesetzt werden, wobei man z. B. in Lösungen von wäßrigen Alkalien in einem Temperaturbereich von +10° bis +100°C arbeitet; gegebenenfalls wird die Umsetzung in nichtwäßrigen Medien durchgeführt, z. B. in einem Niederalkanon oder einem Äther der angegebenen Art, wobei es vorteilhaft sein kann, ein Kondensationsmittel der angegebenen Art, z. B. ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder eine metallorganische Verbindung, wie etwa Methyllithium, einzusetzen; hierbei arbeitet man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von +10° bis +90°C.
Anstelle einer Verbindung der Formel VI kann zum Ersatz eines Wasserstoffatoms R₂ auch eine Oxoverbindung der Formel
R₄-C(=O)-R₅ (VIa)
worin R₄-C(=O)-R₅ den dem einwertigen Rest R₂d entsprechenden zweiwertigen Rest bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen eingesetzt werden.
Als Reduktionsmittel dient z. B. Ameisensäure oder auch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium-auf- Kohle, ferner ein komplexes Metallhydrid, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Dihydro-[bis-(2-methoxy)-äthoxy]-natriumaluminat oder Tri-tert.-butyloxyaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, vorgenommen. Falls Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet wird, kann diese zugleich als Lösungsmittel dienen. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in einem Temperaturbereich von +10° bis +100°C vorgenommen.
Zur Umwandlung der Hydroxygruppe OR₁ in Niederalkoxy setzt man eine Verbindung der Formel Ib, worin R₁ Wasserstoff ist und R₂ Niederalkyl oder Propargyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R₆-X₁ (VII)
worin R₆ Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und X₁ obige Bedeutung hat, um. Die Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII, worin X₁ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und R₆ Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. der vorhin angegebenen Art mit Ausnahme von Wasser, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als solches dient z. B. eines der oben genannten; bevorzugt wird aber ein Metallalkanolat, z. B. der angegebenen Art, speziell Natriummethylat oder -äthylat oder Kaliummethylat oder -äthylat und besonders Natrium-tert.-butanolat und Kalium-tert.-butanolat, ferner ein Metallhydrid, besonders Lithiumhydrid, oder eine metall-organische Verbindung, besonders Methyllithium oder Phenyllithium. Hierbei kann es vorteilhaft sein, die Hydroxygruppe OR₁ zunächst in situ in die entsprechende Metallverbindung umzuwandeln und diese dann mit der Verbindung der Formel VII umzusetzen, wobei man im offenen oder geschlossenen Gefäß und gegebenenfalls unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, arbeitet.
Setzt man zur Verätherung der Hydroxygruppe OR₁ eine Verbindung der Formel VII ein, worin X₁ Hydroxy ist, so arbeitet man in einem Lösungsmittel, etwa einem Halogenkohlenwasserstoff, wie etwa Methylenchlorid, oder einem Äther, etwa Diäthyläther, in Gegenwart eines wasserfreien, stark sauer reagierenden Stoffes, wie etwa Chlorwasserstoff, Borfluorid oder seinen Addukten mit Äthern, oder starken wasserfreien Säuren, z. B. wasserfreier Phosphorsäure oder Fluorborsäure, oder einer Lewis-Säure, wie etwa Antimonpentafluorid oder Zinntetrachlorid, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -20° bis +50°C, im offenen, speziell aber im geschlossenen Gefäß. Auch Gemische der vorhin genannten sauer reagierenden Stoffe, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Säuren, z. B. konz. Schwefelsäure und/oder Trifluoressigsäure können verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen, unter Beteiligung der cyclischen NH-Gruppe und/oder der Hydroxygruppe OR₁ verlaufenden Reaktionen können auch gleichzeitig durchgeführt werden, sofern an beiden Gruppierungen die gleichen Reste eingeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel Ia, worin R₂, Ar, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, R₂ jedoch von Wasserstoff verschieden ist, kann man auch herstellen, indem man gemäß e) eine entsprechende Verbindung der Formel Ib, in der -OR₁ für die Hydroxygruppe steht und R₂, Ar, Y, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, R₂ jedoch von Wasserstoff verschieden ist, oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise nach den für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IVa erwähnten Methoden, insbesondere nach der Methode von Oppenauer, erfolgen.
Umgekehrt kann man die neuen Verbindungen der Formel Ib, worin R₁ Wasserstoff bedeutet und R₂, Ar, Y, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, auch herstellen, indem man gemäß f) eine entsprechende Verbindung der Formel Ia, worin Ar, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die obigen Bedeutungen haben, reduziert. Für die Reduktion können ebenfalls die für die Herstellung von entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel Ib erwähnten Methoden angewendet werden. Wie bei den Ausgangsstoffen der Formel IVb bietet auch bei den Endstoffen der Formel Ib die aus der Oxidation und der anschließenden stereospezifischen Reduktion, z. B. nach den oben angegebenen Methoden, bestehende Reaktionsfolge die Möglichkeit, trans-Hydroxy- verbindungen der Formel Ib mit guter Ausbeute in cis-Hydroxy- verbindungen der Formel Ib umzuwandeln.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfaßten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den obengenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch- chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endprodukte der Formeln Ia bzw. Ib als reine Isomeren oder Isomerengemische. Solche können z. B. Gemische von Verbindungen der cis- und trans-Konfiguration sein.
Isomerengemische der vorstehenden Art werden auf übliche Weise, z. B. mittels Kristallisation und/oder Chromatographie- Methoden, etwa mittels einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung üblicher Lösungsmittelgemische als Eluiermittel in die reinen Isomeren getrennt. Erhaltene cis-Isomere lassen sich in üblicher Weise in trans-Isomere umwandeln, z. B. durch Behandlung der Lösung eines cis-Isomeren etwa in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwermetallsalzen, etwa Quecksilberacetat, oder durch Behandeln einer Lösung der cis-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol, mit Azoverbindungen, etwa Azodiisobutyronitril, und nachfolgender Behandlung mit einer Lösung von Jod in einem Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Nitrobenzol. Ferner kann die Umwandlung durch Behandeln einer Lösung der cis-Verbindung in einer Säure, etwa Essigsäure, die geringe Mengen einer starken Säure, etwa Perchlorsäure, enthält, bewirkt werden.
Erhaltene trans-Isomere können auf übliche Weise in die cis-Isomeren, etwa durch Bestrahlen einer Lösung der trans-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, welches einen Aktivator, etwa Diphenylsulfid, enthalten kann, mittels kurzwelligem Licht, etwa dem einer Quecksilberdampf- Hochdrucklampe, umgewandelt werden. Ferner kann man eine in der trans-Konfiguration vorliegende Verbindung der Formeln Ia und Ib, worin R₁ obige Bedeutung hat, durch Einwirkung eines Niederalkanols, etwa Äthanol, in Gegenwart eines Alkalisalzes, z. B. Kaliumacetat, oder eines Erdalkalisalzes, z. B. Calciumcarbonat, in die entsprechende Verbindung der cis-Konfiguration umwandeln.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente, gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze, vorliegt.
Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen, z. B. können Ausgangsstoffe in der cis- oder der trans-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur enteralen, z. B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung de osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyopholisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 50 mg/kg, für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg insbesondere zwischen etwa 0,05 und etwa 3,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
5,7 g (0,018 Mol) trans-3-Hydroxy-4-chlor-1-(β,β,β- trichloräthoxycarbonyl)-piperidin werden in 60 mL 90%iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mit einem Eiswasser-Bad portionenweise mit 4,7 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das rohe trans-3-Hydroxy-4-chlor-piperidin als weißen Rückstand erhält.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 mL Acetonitril aufgenommen und zusammen mit 3,4 g (0,036 Mol) Phenol und 100 mL 2-N Natronlauge während 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum auf ca. ¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit Wasser verdünnt und 3mal mit je 200 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3mal mit 1-N Natronlauge und 2mal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine kleine Silica-Gel- Säule aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Chloroform- Methanol-Gemisch (1 : 1) wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin isoliert, das mit Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 180-183° bildet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3- Hydroxy-4-chlor-1-(β,β,β-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
124,5 g (1,5 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 1200 mL Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb 3½ Stunden bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1,5 Mol) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 250 mL Benzol langsam tropfenweise versetzt. Die entstehende weiße Suspension wird anschließend noch während 15 Stunden bei 0° gerührt und dann auf 2000 mL Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase 2mal mit je 1000 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden mit 1-N Salzsäure, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man 1-(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin als leicht rötliches Öl erhält.
100 g (0,38 Mol) 1-(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1200 mL Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 157 g (0,77 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe (Dauer ca. 2 Stunden) wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weiße Suspension bildet, während 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, dann mit wäßriger Eisen(II)-sulfatlösung, dann mit 0,1-N Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 mL Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1 : 1) und Abdampfen des Lösungsmittels wird reines 3,4- Epoxy-1-(β,β,β-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin als leicht orange gefärbtes Öl erhalten.
5,0 g (0,018 Mol) 3,4-Epoxy-1-(β,β,β-trichloräthoxycarbonyl)- piperidin werden in 50 mL Dioxan gelöst und mit 60 mL 6-N Salzsäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und 3mal mit je 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,1-N Natronlauge, dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann zuerst im Wasserstrahlvakuum und anschließend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wonach man trans-3-Hydroxy-4-chlor-1-(β,β,β-trichloräthoxycarbonyl)- piperidin als leicht gelbes Öl erhält.
Beispiel 2
8,2 g (0,025 Mol trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin werden in 140 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,8 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol- Äther und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin vom Smp. 134-136°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 180-183°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy- 4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 83,1 g (1 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 300 mL Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 332 mL einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäure- benzylester in Toluol (1 Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2½ Stunden bei 0° gerührt und anschließend auf 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase 3mal mit 250 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt; anschließend werden die vereinigten organischen Phasen mit 1-N Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das 1-Carbobenzyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin vom Siedepunkt 102-113°/1,33 Pa.
b) 108,5 g (0,5 Mol) 1-Carbobenzyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1000 mL Dichloräthan gelöst und portionenweise mit 182 g (0,9 Mol) 85%iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weiße Suspension bildet, noch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, dann mit Eisen(II)-sulfatlösung, dann mit 0,1-N Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das als gelbliches Öl zurückbleibende 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden. Bei der Destillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedepunkt 145-146°/0,53 hPa tritt zum Teil Zersetzung ein.
c) 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin werden zusammen mit 18,8 g (0,2 Mol) Phenol und 100 mL 2-N Natronlauge (0,2 Mol) in 400 mL Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf ca. ¹/₃ des Volumens eingeengt. Anschließend wird die Lösung mit 500 mL Wasser verdünnt, 3mal mit je 100 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2-N Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand ein Öl, das neben dem Hauptprodukt trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin, ca. 5% des Isomeren trans-3-Phenoxy-4-hydroxy- 1-carbobenzyloxy-piperidin enthält.
Zur Identifizierung können die beiden Isomeren durch Säulenchromatographie auf Silica-Gel unter Verwendung von Benzol-Essigsäureäthylester als Eluiermittel voneinander getrennt werden.
Beispiel 3
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17,5 g (0,075 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin und 21,6 g (0,15 Mol) 1-Naphthol das trans-3- Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als rötliches Öl. Die analog zu Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung von 0,05 Mol dieser Verbindung liefert das trans- 3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin als rohe Base. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 242-244°.
Beispiel 4
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin und 24,8 g (0,2 Mol) Hydrochinonmonomethyläther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin als rötliches Öl. Die analog zu Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung von 0,075 Mol dieses Produktes liefert nach Kristallisation aus Methanol-Äther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-piperidin vom Smp. 154-156°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 171-173°.
Beispiel 5
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy- 1-carbobenzyloxy-piperidin und 19,9 g (0,16 Mol) Guajacol das trans-3-Hydroxy-4-(o-methoxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin als gelbliches Öl. Die analog zu Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung von 0,049 Mol dieses Produktes liefert das kristalline trans-3-Hydroxy-4-(o-methoxy-phenoxy)-piperidin. Durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung wird die Base in das entsprechende kristalline Hydrochlorid umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 213-215° schmilzt.
Beispiel 6
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 9,3 g (0,04 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin und 12,3 g (0,08 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenol ein öliges Rohprodukt, welches, in wenig Benzol gelöst, über eine Kieselgel-Säule und nachfolgendes Eluieren mit einem Benzol- Essigsäsureäthylester-Gemisch (4 : 1) gereinigt wird und reines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin liefert. Die analog zu Beispiel 2 mit 0,014 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung ergibt das trans- 3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-piperidin. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 173-175°.
Beispiel 7
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 116,5 g (0,5 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 122 g (1 Mol) 3,4-Dimethylphenol ein Gemisch von trans-3- Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin und trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl erhalten. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäureäthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfraktion und Hauptprodukt das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin und schließlich nach Mischfraktionen reines trans-4- Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin isoliert. Beide Isomere fallen als blaßgelbe Öle an.
Die analog zu Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung von 71,8 g (0,2 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin liefert trans-3-Hydroxy-4-(3,4- dimethylphenoxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther kristallisiert; Smp. 125-127°. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Äthanol-Äther; Smp. 175-177°.
Die analog zu Beispiel 2 durchgeführte Hydrierung von 7,5 g (0,022 Mol) trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin liefert nach Kristallisation aus Methanol- Äther das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin vom Smp. 93-95°. Das daraus durch Umsetzung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 160-163°.
Beispiel 8
21,4 g (0,06 Mol) des im Beispiel 7 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy piperidin werden in 4,8 g (0,06 Mol) Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18,4 g (0,18 Mol) Acetanhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 20 Stunden bei Raumtempertur gerührt und anschließend auf 200 mL Eiswasser gegossen. Das ausgefallene weiße Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol und schließlich mit Äther gewaschen und im Hochvakuum bei 40° getrocknet, wonach man das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin als weiße Kristalle vom Smp. 109-112° erhält.
16,0 g (0,04 Mol) trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 400 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,5 g eines 5%igen Palladium- auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Reaktion mittels einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans-3-Acetoxy-4- (3,4-dimethylphenoxy)-piperidin als gelbes Öl erhält. Durch Umsetzung der Base mit Fumarsäure in Äthanol-Äther erhält man das kristalline saure Fumarat vom Smp. 170-172°.
Beispiel 9
8,85 g (0,04 Mol) des in Beispiel 7 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin werden in 20 mL Ameisensäure gelöst und mit 10 mL einer 35%igen wäßrigen Formaldehyd- Lösung behandelt. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 80° erhitzt und anschließend nach dem Erkalten im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 mL Methanol gelöst und mit einer ca. 6-N Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol sauer gestellt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300 mL Wasser gelöst und 2mal mit je 50 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt, dann 3mal mit 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 1mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in einem Überschuß von äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt, wobei man amorphes trans- 3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin-hydrochlorid erhält.
Beispiel 10
In eine Suspension von 8,15 g (0,18 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 100 mL Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten bei 30-35° eine Lösung von 45 g (0,12 Mol) des im Beispiel 7 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1- carbobenzyloxy-piperidin in 100 mL Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschließend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 22,5 g (0,15 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 3 Stunden bei 60-70° und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 mL Eiswasser gegossen und 3mal mit jeweils 150 mL Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 1mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin als blaßgelbes Öl.
36,9 g (0,1 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 800 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g eines 5%igen Palladium-auf- Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy- 4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 137-139°.
Beispiel 11
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4,7 g (0,02 Mol) des nach Beispiel 10 erhaltenen trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans- 3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin als blaßgelbes Öl erhalten. Das daraus mit Fumarsäure erhaltene saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 151-153°.
Beispiel 12
7,8 g (0,035 Mol) des in Beispiel 7 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin werden in einer Suspension von 8 g Kaliumcarbonat in 150 mL Methanol gelöst und tropfenweise mit 6,3 g (0,053 Mol) Proargylbromid bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei dieser Tempertur weitergerührt, dann filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 mL Toluol gelöst, 3mal mit je 150 mL 1-N Salzsäure extrahiert, die vereinigten wäßrigen Phasen werden unter Eiskühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und 2mal mit je 200 mL Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird noch 1mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 50 mL Chloroform gelöst und über eine Schicht Silicagelgel filtriert. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man aus dem Filtrat nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum, kristallines trans-3-Hydroxy-4-(3,4- dimethylphenoxy)-1-propargyl-piperidin vom Smp. 105- 107°.
Das aus der Base durch Behandlung mit einer ca. 6-N Lösung von Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 140-142°.
Beispiel 13
Analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4,9 g (0,02 Mol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)- piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)- 1-methyl-piperidin erhalten, Smp. 98-99°. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-N Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 14
Analog zu der in Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 30,0 g (0,12 Mol) 3,4- Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 51,4 g (0,25 Mol) Hydrochinon-monobenzyläther das trans-3-Hydroxy-4- (4-benzyloxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt.
Die analog zu Beispiel 2 mit 0,06 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert das trans- 3-Hydroxy-4-(4-hydroxy-phenoxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther kristallisiert wird; Smp. 176-178°. Durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol- Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 231-232° erhalten.
Beispiel 15
Analog zu der in Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 28,9 g (0,195 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol das trans- 3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin.
Die analog zu Beispiel 2 mit 0,08 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3- Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 125-127°, und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 202-203°.
Beispiel 16
In eine Suspension von 3,6 g (0,08 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 mL Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten bei 30-35° eine Lösung von 21,3 g (0,05 Mol) des im Beispiel 7 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin in 50 mL Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschließend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 9,94 g (0,07 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 3 Stunden bei 60-70° und während 15 bei Raumtempertur gerührt, dann auf 600 mL Eiswasser gegossen und 3mal mit jeweils 150 mL Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 1mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethyl- phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als blaßgelbes Öl.
15,0 g (0,04 Mol) trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethyl- phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 180 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,0 g eines 5%igen Palladium- auf Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-N Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 17
Analog zu der im Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-1- carbobenzyloxy-piperidin und 28,9 g (0,195 Mol) 5,6,7,8- Tetrahydro-1-naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt. Die analog zu Beispiel 2 mit 26,6 g (0,07 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3- Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther umkristallisiert wird, Smp. 168-169°; durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 208-210° erhalten.
Beispiel 18
Analog zu der im Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 50 g (0,21 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy- piperidin und 53,8 g (0,42 Mol) 2,3-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin als bräunliches Öl.
Die analog zu Beispiel 2 mit 50,8 g (0,143 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans- 3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Äther kristallisiert, Smp. 127-129° und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol- Äther kristallisierendes neutrales Fumarat, Smp. 176-178°.
Beispiel 19
Analog zu der im Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4- Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 15,5 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbes Öl.
Die analog zu Beispiel 2 mit 8,3 g (0,023 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethylphenoxy)-piperidin. Die Base kann aus Methanol-Äther kristallisiert werden, Smp. 131-133°, und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Äther kristallisierendes saures Fumarat, Smp. 178-180°.
Beispiel 20
Analog zu der im Beispiel 2c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20,0 g (0,085 Mol) 3,4-Epoxy-1- carbobenzyloxy-piperidin und 25,8 g (0,17 Mol) 4-tert.-Butylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-1-carbobenzyloxy- piperidin als gelbliches Öl.
Die analog zu Beispiel 2 mit 20,0 g (0,052 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3- Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Die Base kann aus Methanol-Äther kristallisiert werden, Smp. 138-140° und liefert durch Behandlung mit Fumarsäure ein aus Methanol kristallisierendes saures Fumarat, Smp. 192-194°.
Beispiel 21
Analog zu im Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,6 g (0,025 Mol) des im Beispiel 18 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy- 4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin als amorpher Schaum erhalten. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-N Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man ein amorphes Hydrochlorid.
Beispiel 22
15,0 g (0,045 Mol) des im Beispiel 2 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 28,34 g (0,13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,7 mL (0,045 Mol) Pyridin in 80 mL trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis- Wasser-Bad auf 0° gekühlt und mit 2,6 g (0,023 Mol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird wieder entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre weitergerührt. Die weiße Suspension wird mit 250 mL Essigsäureäthylester verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,3 g (0,13 Mol) Oxalsäure in 200 mL Methanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, mit 400 mL Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Die wäßrige Phase des Filtrats wird mit 250 mL Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester- Gemisch (95 : 5) wird 4-Phenoxy-1-carbobenzyloxy-3- piperidon als blaßgelbes Öl erhalten.
14,0 g dieser Verbindung werden in 150 mL Methanol gelöst, mit 16,8 mL einer 2,5-N Chlorwasserstoff-Lösung in Methanol versetzt und in Gegenwart von 2,0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt kann in einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert werden und liefert 4-Phenoxy-3-piperidon- hydrochlorid-monohydrat als weiße Kristalle, Smp. 112-115°.
Beispiel 23
Analog zu der im Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20,0 g (0,056 Mol) des in Beispiel 7 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy piperidin, 40,0 g (0,19 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 5,2 mL Pyridin und 4,2 g Trifluoressigsäure in 130 mL trockenem Dimethylsulfoxid das 4-(3,4-Dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-3-piperidon als gelbes Öl.
Die analog zu Beispiel 22 mit 9,3 g (0,026 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrochlorid- monohydrat, Smp. 119-120° (aus Methanol-Aceton-Äther).
Beispiel 24
Analog zu der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 28,3 g (0,08 Mol) der in Beispiel 7 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1- carbobenzyloxy-piperidin, 7,0 mL Pyridin, 4,2 mL Trifluoressigsäure und 56,2 g (0,27 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 180 mL trockenem Dimethylsulfoxid das 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-4-piperidon als gelbes Öl. Zur Charakterisierung wurde eine Probe aus Essigsäureäthylester kristallisiert; Smp. 89-90°C.
Die analog zu Beispiel 22 mit 7,0 g (0,0198 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung ergibt kristallines 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 127-132° (aus Essigsäureäthylester-Petroläther).
Beispiel 25
Analog zu der im Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 13,8 g (0,038 Mol) des im Beispiel 18 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin, 27,4 g (0,13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 3,5 mL Pyridin und 1,9 mL Trifluoressigsäure in 90 mL trockenem Dimethylsulfoxid das 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-3-piperidon als farbloses Öl, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, Smp. 108-111°.
Die analog zu Beispiel 24 mit 4,75 g (0,013 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol- Äther kristallines 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-piperidon- hydrochlorid-monohydrat; Smp. 110-112°.
Beispiel 26
10,0 g (0,028 Mol des im Beispiel 23 beschriebenen 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-3-piperidon werden in 60 mL trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 112 mL einer 0,5-N Lösung von Kalium-tri-sec.- butylborhydrid (0,056 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden weitergerührt und anschließend im Wasserstrahlvakuum auf ca. ¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, tropfenweise mit 130 mL Wasser behandelt und 2mal mit 150 mL Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,1-N Salzsäure, dann mit 0,1-N Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in Toluol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica- Gel filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester- Gemisch (5 : 1) wird cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin als blaßgelbes Öl erhalten.
6,0 g (0,168 Mol) dieses Produktes werden in 120 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Base, das cis-3-Hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy)-piperidin kristallisiert aus Methanol- Äther, Smp. 140-143°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 186-190°.
Beispiel 27
Analog zu der im Beispiel 26 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 8,0 g (0,022 Mol) des im Beispiel 26 beschriebenen 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy- 3-piperidon durch selektive Reduktion mit Kalium-tri-sec.-butyl-borhydrid das cis-3-Hydroxy-4- (2,3-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.
Die analog zu Beispiel 26 mit 3,7 g (0,01 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin als farbloses Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 188-189°.
Beispiel 28
6,64 g (0,03 Mol) des im Beispiel 34 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin werden in 100 mL Ameisensäure-äthylester gelöst und während 1½ Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, der erhaltene weiße, feste Rückstand wird in 100 mL Methylchlorid gelöst, diese und die organische Phase Lösung mit 50 mL 1-N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man trans-3-Hydroxy-4- (2,3-dimethylphenoxy)-1-formyl-piperidin als Kristalle vom Smp. 140-141° erhält.
7,5 g (0,03 Mol) der obigen 1-Formyl-verbindung werden in 100 mL trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einer inerten Stickstoffatmosphäre bei 0° zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 mL trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad wieder auf 0° gekühlt und nacheinander mit 2 mL Wasser, 2 mL 2-N Natronlauge und 6 mL Wasser behandelt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der farblose, ölige Rückstand wird in 20 mL Chloroform gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert und die Schicht mit weiterem Chloroform nachgewaschen (eluiert). Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)- 1-methyl-piperidin vom Smp. 105-107° erhält. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 150-152°.
Beispiel 29
Analog zu der in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,5 g (0,25 Mol) des in Beispiel 27 beschriebenen cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)- piperidin durch Umsetzung in 100 mL Ameisensäure-äthylester das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-formyl-piperidin als blaßgelbes Öl erhalten.
Die in analoger Weise wie im Beispiel 28 durchgeführte Reduktion mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 mL Tetrahydrofuran ergibt das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)- 1-methyl-piperidin als farbloses Öl, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 80-82°. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 159-161°.
Beispiel 30
Analog zu der in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,2 g (0,023 Mol) des im Beispiel 26 beschriebenen cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidins durch Umsetzung in 100 mL Ameisensäureäthylester das cis-3-Hydroxy- 4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-formyl-piperidin als gelbliches Öl erhalten.
Die in Analogie zu Beispiel 28 durchgeführte Reduktion dieses Produktes (0,023 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 mL Tetrahydrofuran ergibt das cis-3- Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 127-129. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete Fumarat kristallisiert aus Äthanol-Äther, Smp. 157-159°.
Ebenfalls analog zu Beispiel 24 erhält man unter Verwendung von 6,1 g 0,025 Mol des im Beispiel 10 beschriebene trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin und 100 mL Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-(naphthyloxy)-1- formyl-piperidin und durch Reduktion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g Litihiumaluminiumhydrid in 150 mL Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin als blaßgelbes Öl. Das aus der Base mit Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid ist amorph.
Beispiel 31
Analog Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von 9,88 g trans-3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 17) da 05064 00070 552 001000280000000200012000285910495300040 0002002738477 00004 04945s trans-3-Hydroxy- 4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin.
Beispiel 32
Analog Beispiel 22 erhält man aus 17,0 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 3) das 4-(1-Naphthyloxy-1-carbobenzyloxy-3-piperidon und aus 15,0 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(1-Naphthyloxy)-3- piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat, aus 17,15 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 17) das 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyloxy)- 1-carbobenzyloxy-3-piperidon und aus 15,16 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyloxy-3- piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat, aus 16,0 g trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 7) das 3-(3,4- Dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-4-piperidon und aus 14,12 g (0,04 Mol) des letzteren das 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)- 4-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat.
Beispiel 33
Analog Beispiel 26 erhält man durch selektive Reduktion und anschließende Hydrogenolyse aus 10,5 g (0,028 Mol) 4-(1-Naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy- 3-piperidon (Beispiel 32) das cis-3-Hydroxy-4- (1-naphthyloxy)-piperidin und aus 10,6 g (0,028 Mol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro- 1-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 32) das cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin.
Beispiel 34
Analog Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von jeweils 0,02 Mol der nachstehenden Verbindungen, 10 mL Ameisensäure und 5 mL einer 35%igen wäßrigen Formaldehydlösung die entsprechenden 1-Methylderivate, nämlich aus 4,86 g cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 33) das cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1- methyl-piperidin und aus 4,94 g cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 33) das cis-3-Hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin.
Beispiel 35
Analog Beispiel 10 erhält man durch Verätherung und anschließende Hydrogenolyse unter Verwendung von 1,35 g (0,03 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 20 mL Dimethylformamid, 0,02 Mol der nachstehenden Ausgangsstoffe in 20 mL Dimethylformamid und 3,55 g (0,025 g (0,025 Mol) Methyljodid die entsprechenden Endstoffe, nämlich aus 7,1 g trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 18) das trans-3-Methoxy- 4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, aus 7,1 g cis-3-Hydroxy-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1- carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 26) das cis-3-Methoxy- 4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und aus 7,1 g cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 27) das cis-3-Methoxy- 4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin.
Beispiel 36
Analog Beispiel 9 erhält man unter Verwendung von jeweils 4,70 g (0,02 Mol der vorstehenden Verbindungen aus Beispiel 35), 10 mL Ameisensäure und 5 mL einer 35%igen wäßrigen Formaldehydlösung die entsprechenden 1-Methylderivate, nämlich aus trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl- piperidin, aus cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin das cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl- piperidin und aus cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin.
Beispiel 37
Tabletten im Gewicht von 100 mg enthalten 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt:
Zusammensetzung
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin-fumarat (2 : 1) (neutral)|27 mg
Weizenstärke 50 mg
Milchzucker 43 mg
Kolloidale Kieselsäure 5 mg
Talk 9 mg
Magnesiumstearat 1 mg
135 mg
Herstellung
Das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)- piperidin-fumarat (2 : 1) wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 135 mg Gewicht mit Kreuzkerbe verpreßt.
Beispiel 38
Analog der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise stellt man Tabletten im Gewicht von 100 mg mit einem Gehalt von 20 mg trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)- 1-methyl-piperidin-hydrochlorid als aktiver Substanz her.

Claims (15)

  1. Aryloxypiperidinderivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl höchstens zweifach durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann, wobei diese Substituenten aromatisch gebunden sind und gleich oder verschieden sein können, n₁ und n₂ jeweils für die Werte 1 bis 2 stehen und n₁+n₂ zusammen 3 ist, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib, worin n₁ für 1 und n₂ für 2 steht und R₁, R₂ sowie Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und deren Säureadditionssalze.
  5. 5. Trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  6. 6. Trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1- methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  7. 7. Trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  8. 8. Trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl- piperidin und seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  9. 9. Cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  10. 10. Cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl- piperidin und cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1- methyl-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  11. 11. 4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon und 4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formeln IIa, IIb und IIc worin X₁ freies oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet und R₁, R₂, n₁ und n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IIIAr-OH (III)worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt oder
    b) in einer Verbindung der allgemeinen Formeln IVa und IVb worin X₄ einen gegebenenfalls ketalisierten Oxorest bedeutet, X₅ eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe darstellt oder, sofern X₄ einen ketalisierten Oxorest bedeutet, für eine Gruppe R₂ steht, X₆ eine Gruppe R₁ oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, X₇ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest darstellt oder, sofern X₆ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, für eine Gruppe R₂ steht und AR, R₁, R₂, n₁ und n₂ sowie n₁+n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine ketalisierte Oxogruppe X₄ zur freien Oxogruppe hydrolysiert bzw. einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X₅, X₆ und/oder X₇ durch Wasserstoff ersetzt oder
    c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R₁′ Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R₂c Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet und AR, n₁ und n₂ sowie n₁+n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe bzw. die Alkoxycarbonylgruppe reduziert und gewünschtenfalls
    d) in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ib, in der als OR₁ die Hydroxygruppe und/oder als R₂ Wasserstoff vorliegt, und Ar, Y, n₁ und n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die Hydroxygruppe in Niederalkoxy umwandelt und/oder das Wasserstoffatom R₂ durch Niederalkyl oder Propargyl ersetzt oder
    e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R₂, Ar, Y, n₁ und n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, in der als OR₁ die Hydroxygruppe und als R₂ ein von Wasserstoff verschiedener Rest R₂ vorliegt und Ar, Y, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die unter der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, oxidiert oder
    f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R₁ Wasserstoff bedeutet und R₂, Ar, n₁ und n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin Ar, n₁ und n₂ sowie n₁+n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und jeweils gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt, ein erhaltenes Gemisch der cis- und trans-Isomeren in die Verbindungen der cis- und der trans-Konfiguration auftrennt, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel Ia bzw. Ib überführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß b) einen abspaltbaren Rest X₅ bzw. X₇ durch Solvolyse oder Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, entfernt und durch Wasserstoff ersetzt bzw. gemäß d) eine Verbindung der Formel Id, in der R₂ Wasserstoff bedeutet und X, Ar, Y, n₁ und n₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VI R₂d-X₈ (VI)in welcher R₂d Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl und X₈ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der Formel VIaR₄-C(=O)-R₅ (VIa)worin R₄-(C=O)-R₅ dem Niederalkylrest R₂d entsprechendes Niederalkyliden bedeutet, umsetzt bzw. eine Verbindung der Formel Ib, in der -OR₁ die Hydroxygruppe bedeutet und R₂, Ar, Y, n₁, n₂ sowie n₁+n₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VIIR₆-X₁ (VII)worin R₆ Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und X₁ reaktionsfähiges verestertes oder freies Hydroxy bedeutet, umsetzt.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben und mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff.
  15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 11 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben und mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff.
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