DE2734622C2

DE2734622C2 -

Info

Publication number: DE2734622C2
Application number: DE2734622A
Authority: DE
Inventors: David Horace Sutton Cranleigh Surrey Gb Shean; John Robert Newdigate Surrey Gb Steel
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date: 1976-08-10
Filing date: 1977-08-01
Publication date: 1987-11-05
Also published as: GB1576731A; FR2361401A1; JPS5329915A; CH638531A5; BE857370A; US4303582A; NL189091C; NL189091B; ATA580777A; NL7708772A; FR2361401B1; AT352880B; CA1080215A; JPH02357B2; AU2778277A; DE2734622A1; AU517565B2

Description

In der GB-PS 12 41 844 ist unter anderem das Amoxycillin der Formel I und dessen Salze beschrieben.

Eines der größten Vorteile dieses Penicillins, das bekanntlich ein sehr gutes und breites antibakterielles Spektrum hat, ist, daß es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert wird. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, die Verbindung parenteral zu verabreichen. Man kann zwar gemäß der GB-PS 12 42 844 das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das in sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst als Injektionslösung verwendet werden kann. Jedoch erhält man auf diese Weise Natriumamoxycillin nur in schlechten Ausbeuten und von ungenügender Reinheit, z. B. wegen Verunreinigungen durch Penicillosäure oder Dimere. Diese Nachteile haben jedoch nicht verhindert, daß das bekannnte Natriumsalz für Injektionslösungen verwendet worden ist.

Es wäre jedoch eindeutig von Vorteil, wenn ein Verfahren zur Verfügung stünde, in dem reineres Natriumamoxycillin in guten Ausbeuten, außerdem mit verbesserter Stabilität und Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin (6-[D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]- penicillansäure-natriumsalz), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung von Natriumamoxycillin in wässrigem Isopropanol sprühtrocknet.

Die Konzentration an Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt im allgemeinen 5 bis 25 Gewichtsprozent, insbesondere 7 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 8 bis 16 Gewichtsprozent, z. B. etwa 15 Gewichtsprozent.

Das Gewichtsverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt normalerweise 5 : 3 bis 3 : 3, vorzugsweise etwa 4 : 3. Bei diesem Verhältnis erhält man ein besonders günstiges Produkt.

Das Verhältnis von Isopropanol zu Wasser in der sprühzutrocknenden Lösung ist verhältnismäßig unwichtig, so lange eine homogene Lösung entsteht. Eine Menge von 10 bis 20 Gewichtsprozent Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung ist günstig, wobei etwa 12 bis 17 Gewichtsprozent, z. B. etwa 15 Gewichtsprozent, bevorzugt sind.

Das Sprühtrocknen im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt unter herkömmlichen nicht extremen Bedingungen. So sind zu hohe Temperaturen, die für die Herstellung von Arzneipräparaten, wie Penicillinsalzen, nicht geeignet sind, zu vermeiden. Auch wird beim Sprühtrocknen, wie allgemein üblich, das gesamte Lösungsmittel entfernt. Im allgemeinen wird bei einer Einlaßtemperatur von 155 bis 200°C und einer Auslaßtemperatur von 95 bis 110°C, z. B. 95 bis 100°C, sprühgetrocknet. Die Durchsatzgeschwindigkeit wird so gewählt, daß das entstehende Natriumamoxycillin als trockenes Pulver anfällt, d. h. im allgemeinen werden die Bedingungen so gewählt, daß der gesamte Arbeitsgang nicht über eine Stunde dauert. Die Verweilzeit in der Trockenkammer beträgt im allgemeinen 1 bis 2 Sekunden. Die zu trocknende Lösung kann innerhalb des Trockners mittels einer Zerstäuberdüse oder einer Zentrifugalscheibe zerstäubt werden. Im allgemeinen wird jedoch eine Zentrifugalscheibe bevorzugt, die mit einer solchen Geschwindigkeit betrieben wird, daß ein Sprühregen mit einer Oberfläche von 1000 m²/Liter entsteht. Dadurch erhält man in herkömmlicher Weise ein schnelles Trocknen.

Das getrocknete und pulverförmige Endprodukt soll nicht über 1,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent, z. B. 0,2 bis 0,8 Gewichtsprozent Isopropanol und unter 3 Gewichtsprozent, insbesondere 0,4 bis 2,8 Gewichtsprozent, z. B. 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Wasser enthalten.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin hat den Vorteil, daß es weniger Verunreinigungen, wie Penicillosäure-Salze oder Dimere enthält. Außerdem erhält man bei Auflösen dieses Produkts in Wasser eine stabilere und ansehnlichere Lösung als mit den bisher bekannten Amoxycillin-Formen. Auf diese Weise kann man das Produkt vor der Verwendung direkt in Wasser oder Natriumchloridlösung aufnehmen und vermeidet die Unannehmlichkeit, es in wässrigem Ethanol gemäß der GB-PS 14 63 563 zu lösen.

Die sprühzutrocknende Lösung kann durch Suspendieren von reinem Amoxycillin-trihydrat, vorzugsweise mit einer Reinheit von mindestens 97%, in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol und Versetzen dieser Suspension mit Natronlauge bis zur vollständigen Lösung hergestellt werden. Ein Überschuß an Base ist jedoch zu vermeiden.

Die verwendete Natronlauge sollte 0,5 bis 4n, insbesondere 1 bis 3n, z. B. etwa 2n sein.

Die Natronlauge sollte der Suspension mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt werden, daß hohe pH-Werte, gemessen in einem herkömmlichen pH-Meter, vermieden werden, z. B. sollten pH-Werte über 10 bei einer Temperatur von 15 bis 35°C nicht auftreten. Vorzugsweise wird die Natronlauge mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß der pH-Wert 9,8 nicht übersteigt. Der End-pH-Wert der Lösung sollte über 8,5, insbesondere über 9, z. B. etwa 9,5, betragen. Die Zugabe der Natronlauge erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 15 bis 35°C, wobei Temperaturen von etwa 20 bis 30°C, z. B. etwa 25°C, sehr geeignet sind. Zweckmäßigerweise wird das Gemisch während der Natronlauge-Zugabe bewegt, um die Bildung eines homogenen Gemisches unter Vermeidung von lokalen pH-Anomalien zu erleichtern. Im allgemeinen genügen 1,02 bis 1,12 Äquivalente an Natriumhydroxid, um das Amoxycillin aufzulösen, geeignet sind 1,08 bis 1,11 Äquivalente, bevorzugt sind 1,10 Äquivalente Natriumhydroxid je Äquivalent Amoxycillin.

Anstelle der Natronlauge kann man auch eine Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropanol verwenden, die Natronlauge ist jedoch bevorzugt.

Nach Auflösen des Amoxycillin-trihydrats wird die Lösung auf etwa +5 bis -10°C, zweckmäßigerweise auf etwa 0°C, abgekühlt und vor dem Sprühtrocknen filtriert, um eventuell vorhandene Feststoffteilchen zu entfernen.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin enthält normalerweise nicht über 6 Gewichtsprozent, insbesondere unter 5, vorzugsweise unter 4 Gewichtsprozent Abbauprodukte, wie Penicillosäure-Salze oder Dimere. Im erfindungsgemäßen Verfahren erhält man im allgemeinen jedoch immer geringe Mengen an diesen Abbauprodukten, z. B. mindestens 2 Gewichtsprozent.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin ist von günstiger Reinheit, d. h. es enthält unter 1,5 Gewichtsprozent, z. B. 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise 0,2 bis 0,8 Gewichtsprozent, organisches Lösungsmittel (d. h. Isopropanol) und unter 3 Gewichtsprozent, z. B. 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Wasser. 2,5 bis 3 Gewichtsprozent Wasser sind jedoch leichter zu erreichen.

Isopropanol- und Wasserreste über 1,5 bzw. 3 Gewichtsprozent sollten vermieden werden, da sie die Lagerungsstabilität des Produkts beeinträchtigen. Die oben angegebenen Bereiche für Isopropanol und Wasser werden bevorzugt, da das Produkt dann bessere Eigenschaften hat.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin kann auch noch geringe Mengen an anderen Verunreinigungen enthalten, z. B. Natriumchlorid, das aus Verunreinigungen im als Ausgangsmaterial verwendeten Amoxycillin-trihydrat stammt.

Im allgemeinen ist das erfindungsgemäß hergestellte Natriumamoxycillin von ungewöhnlich hoher Reinheit, d. h. es enthält mindestens 85 Gewichtsprozent, insbesondere 87 bis 90 Gewichtsprozent, Natriumamoxycillin. Außer den oben beschriebenen Vorteilen der guten Lagerungsstabilität und der Stabilität und guten Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hat das erfindungsgemäß hergestellte Produkt noch den Vorteil, daß eine 10prozentige Natriumamoxycillinlösung im allgemeinen einen pH-Wert von 8,5 bis 9,3, insbesondere 8,7 bis 9,1 hat, was für die Verträglichkeit sehr günstig ist.

Die Natriumamoxycillin-Lösungen geben nach Verabreichung durch Injektion gute Blutspiegel und sind von extrem niedriger Toxizität.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

335 g Amoxycillin-trihydrat werden in einem Gemisch von 810 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser und 506 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird stark gerührt und mit 425 ml 2n Natronlauge im Verlauf von 5 Minuten und bei einer Temperatur von 24 bis 30°C versetzt. Die Lösung wird dann rasch auf 0°C abgekühlt, 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und filtriert. Das klare Filtrat wird steril filtriert. Diese Lösung wird bei einer Einlaßtemperatur von 155 bis 200°C und einer Auslaßtemperatur von 95 bis 100°C sprühgetrocknet. Die Lösung wird mit einer Zentrifugalscheibe zerstäubt, das Sprühtrocknen erfolgt in einem Sprühtrockner der Firma Anhydro (Anhydro AS, 2860 Soeborg, 8 Ostmarken, Kopenhagen, Dänemark), mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 3 Liter/Stunde, wobei man 0,3 kg sprühgetrocknetes festes Natriumamoxycillin/Stunde erhält.

Das Sprühtrocknen kann aber auch bei einer Einlaßtemperatur von 195 bis 200°C, einer Auslaßtemperatur von 100 bis 105°C, erfolgen. Eine Scheibengeschwindigkeit von 45 000 UpM und eine Luftdurchsatzgeschwindigkeit von 125 m³/Stunde ist gut geeignet.

Das auf diese Weise hergestellte feste Natriumamoxycillin wird in herkömmlicher Weise in Ampullen und Flaschen eingefüllt, wobei das Arbeiten unter feuchter Atmosphäre vermieden werden sollte.

Beispiel 2

Das gemäß Beispiel 1 hergestellte klare Filtrat wird in einem "NIRO Atomizer Production Minor Spray-Dryer" der Firma Niro Atomiser Ltd., 2860 Soeborg, 305 Gladsaxevej, Kopenhagen, Dänemark mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 10 Liter/Stunde, einer Einlaßtemperatur von 155 bis 165°C und einer Auslaßtemperatur von 105 bis 110°C bei 28 000 UpM sprühgetrocknet. Man erhält 1,2 kg festes Natriumamoxycillin/Stunde.

Aus 40 so hergestellten Proben erhält man im erfindungsgemäßen Verfahren festes Natriumamoxycillin der folgenden durchschnittlichen Zusammensetzung:

Nach Auflösen dieses Präparats in einer Menge von 10 g/100 ml Lösung hat die klare und farblose Lösung einen pH-Wert von 8,9.

Vergleichsbeispiel gegenüber dem Verfahren nach DE-OS 25 40 523, Beipsiel 8 (ohne Isopropanol) Versuchsbericht

Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Maßnahmen wurden wässrige Lösungen von Na-Amoxycillin mit einem Isopropanolgehalt von 15% hergestellt und in der dort angegebenen Weise sprühgetrocknet, wobei die Einlaßtemperatur 155 bis 200°C, die Auslaßtemperatur 95 bis 100°C betrug und eine Scheibengeschwindigkeit von 45 000 UpM sowie eine Luftdurchsatzgeschwindigkeit von 125 m³/h angewendet wurde.

In gleicher Weise wurden wässrige Lösungen von Na-Amoxycillin ohne Isopropanolzusatz sprühgetrocknet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Die Tabellenwerte bestätigen die Verbesserung in bezug auf den Reinheitsgrad und die Verringerung an dem Gehalt an Penicillosäure bzw. an Wasser. Hierdurch wird die Stabilität und das Löslichkeitsverhalten günstig beeinflußt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin (6-[D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäurenatriumsalz), dadurch gekennzeichnet, daß man eine 8- bis 16gewichtsprozentige Lösung von Natriumamoxycillin in wässrigem Isopropanol, in der das Gewichtsverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin 5 : 3 bis 3 : 3 beträgt, auf eine Temperatur im Bereich von +5°C bis -10°C abkühlt und filtriert und dann bei einer Einlaßtemperatur des Sprühtrockners von 155 bis 200°C sowie bei einer Auslaßtemperatur des Sprühtrockners von 95 bis 110°C sprühtrocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung 4:3 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung 10 bis 20 Gewichtsprozent beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung 12 bis 17 Gewichtsprozent beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung 15 Gewichtsprozent beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die sprühzutrocknende Lösung durch Suspendieren von Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol und Versetzen dieser Suspension mit Natronlauge bis zur vollständigen Lösung hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die sprühzutrocknende Lösung durch Suspendieren von Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol und Versetzen dieser Suspension mit einer Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropanol bis zur vollständigen Lösung hergestellt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,02 bis 1,12 Äquivalente Natriumhydroxid je Äquivalent Amoxycillin verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,08 bis 1,11 Äquivalente Base je Äquivalent Amoxycillin verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,10 Äquivalente Natriumhydroxid je Äquivalent Amoxycillin verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung vor dem Sprühtrocknen auf 0°C abkühlt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung bei einer Auslaßtemperatur des Sprühtrockners von 95 bis 100°C trocknet.