DE2712047C2

DE2712047C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen

Info

Publication number: DE2712047C2
Application number: DE2712047A
Authority: DE
Inventors: Gary Allen Indianapolis Ind. Koppel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1985-09-19
Also published as: JPS613353B2; MX4449E; RO70052A; ZA77714B; PT66318B; ATA194677A; BE852670A; IL51433A0; SE7702736L; PH12938A; IE44600L; YU68477A; IL51433A; US4048163A; IE44600B1; GB1573026A; BG27755A3; AU505101B2; DE2712047A1; AR228336A1

Description

3-HalogenmethyIcepheme sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die über einen nukleophilen Austausch des Halogenatoms verlaufende Herstellung einer Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halogenmethylcepheme werden bisher durch allylische Halogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 36 37 678 und 37 05 897) sowie durch Halogenierung der entsprechenden DesacetyJcephalosporine (US-PS 36 58 799) hergestellt. Seit kurzer Zeit erfolgt die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäure.

In GB-PS 14 07 348 wird die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen beschrieben, indem man zuerst ein 3-Methylencepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogenmethylcepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In ). Am. Chem. Soc. 95, 2403—2404 (1973) wird die 7-Methoxylierung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithiummethoxid und tert.-Butylhypochlorit beschrieben.

Nach den bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-halogenmethyl-3-cephemen, insbesondere von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen, lassen sich diese Verbindungen nicht in der an sich gewünschten hohen Ausbeute und unter Einführung von sowohl der 7-Alkoxygruppe als auch des Chloratoms in der 3-Methylengruppe in praktisch einer Reaktionsstufe herstellen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen, das diese Verbindungen in hoher Ausbeute und einer praktisch einstufigen Umsetzung eines entsprechenden 3-Methylencephams ergibt.-Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das aus den Ansprüchen hervorgehende Verfahren gelöst.

Bei den im Anspruch 1 enthaltenen allgemeinen Formeln haben die bei den verschiedenen Substituenten angegebenen allgemeinen Definitionen folgende Bedeutungen:

Die Angabe Ci-C3-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter Ci-Cz-Alkoxy werden Reste verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy. Cyclohexyloxy oder Benzyloxy. Die Angabe primäres Ci-C6-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Äthyl. n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl. n-Pentylodern-Hexyl.

Falls der Substituent R" bei der angegebenen Definition für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich dabei um folgende Reste handeln: mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl. 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl. 3,4-Dibromphenyl. 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, geschütztes Hydroxyphenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitrobenzyloxy)phenyl, 2-Phenacyloxyphe- nyl, 4-Benzhydryloxyphenyl oder 4-Trityloxyphenyl, Nitrophenyl, wie 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl. Cyanophenyl, wie 4-Cyanophenyl, Mono- oder Dialkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl. 2-Äthylphe- nyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl. wie 2,6-Dime- thoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxypheiiyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl oder 3-Äthoxy- 4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten bedeuten, wie 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl. 4-Nitrobenzylox- ycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiterer herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppe werden von ].W. Barton in »Protective Groups in Organic Chemistry,« J. F. W. McOniie. Ed.. Plenum Press. New York, N.Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leichi abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy. 4-Nitrobenzyloxy. Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter bo Hydroxyschutzgruppen werden von C. B. Reese in »Protective Groups in Organic Chemistry«, supra. Kapitel 3. beschrieben.

Unter der Angabe Carbonsäureschutzgruppe werden übliche Gruppen zum Schutz einer Carbonsäurefunktionalität verstanden. Solche Schutzgruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind Methyl, t^ tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cj-Cb-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl. 4-Nitroben/vl. Diphcnylmethyl (Benzhydryl). Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2.2,2-Trichloräthyl. Succinimidomcthyl «der Tn(Ci — d-nikyUsilsl. Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von F.. Haslam in »Protective Groups in

Organic Chemistry«, supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl oder 2Ä2-TrichloräthyL

Die obigen Ausführungen geben keine ausschließliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktioneilen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Frodukte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso ίο gut anwenden.

Auch die Art der Seitenkettengruppe R₂ ist beim erfindungsgemäßen Verfahren, nicht kritisch. Es ist jedoch zu beachten, daß einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl- oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders leicht chloriert werden können. Durch spezielle Maßnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren, vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, läßt sich die Möglichkeit einer gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der arfindungsgemäß gewünschten Umwandlung jedoch minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Verbindungen in einem späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschließend wieder reacy-

liert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung in keiner Weise beeinflußt

Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel 111 sind Formamido, Acetamido, Propionamide, Butyramido, 2-Pentenoylamino, Chloracetamido, Bromacetamido oder 5-tert-Butoxycarbonylamino-5-tert-butoxycarbonylvaleramido.

2; Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin der Substituent R₃ für R" steht, sind Benzamide 2,6-Dimethoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido. 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Brombenzamido oder 3-Nitrobenzamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel HI, worin R3 eine Gruppe der Formel IV bedeutet und m für 0 steht, sind Cyclohexa-M-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido. 3-Methoxyphenylaceta-

mido, 3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido oder 3,4-Dimethoxyphenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel Hl, worin R3 einen Rest der Formel IV bedeutet und m für 1 steht, sind Phenoxyacetamide, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido. 3,4-Dichlorphenoxyaeetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido. 2-Äthoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido^-lsopropylphenoxyacetamido, S-CyanophenoxyacetamidooderS-Nitrophenoxyacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel HI, bei denen R3 einen substituierten Arylalkylresi der Formel V bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2(3-chlorphenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamido oder 2-BenzhydΓoyloxy-2-phenylacelamido. Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino bedeutet, sind 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(2-thieny!)acetamido, 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaniino)-2-phenylacetamido, 2-Chloracetamido-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acetamido oder 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyi)amino-2-phenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, bei denen R3 eine Heteroarylmeihylgruppe der Formel Vl bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

CH₂-CNH-

eine 1-Tetrazolylacetamidogruppeder Formel
N=N O

! I I!

M N-CH₂CNH-

eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

TV?

>—CNH-

¹⁾¹ Il /

Ν —Ν
oder eine J-^-ChlorphenylJ-S-methylisoxazol-l-ylamidogriippe der Formel

Beispiele bevorzugter Amidogruppen der Formel III sind Formamido, Acetamido, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, Phenoxyacetamide Phenylacetamido oder 2-Thienylacetamido. Besonders bevorzugt sind dabei Phenylacetamido und Phenoxyacetamido.

Die Art des 7-Alkoxysubstituenten an den entstandenen Cephemen wird bestimmt durch die beim Verfahren jeweils verwendete besondere Base. Bei Verwendung von Lithiumäthoxid erhält man so beispielsweise ein 7-Äthoxy-3-ch!ormethy!eephem.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Exomethylencephame werden als allgemeine Klasse erstmals in US-PS 32 75 626 beschrieben. 7-Amino- und 7-AcyIamino-3-exomethylencephame lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Cephalosporine, die in Stellung 3 eine substituierte Methylgruppe aufweisen, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quaternäres Ammoniummethyl, einer Elektroreduktion (pH = 2 bis 7) unterzieht (US-PS 37 92 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren zuerst mit bestimmten Schwefc'nukleophilen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und die dabei erhaltenen Produkte, nämlich die Cs-iSubstituiertenJthiomethylcephemderivate, anschließend entweder mit Raney-Nickel in wäßrigem Äthanol oder mit Zink in Ameisensäure-Dimethylformamid reduziert. Cephaiosporansäurederivate wurden ebenfalls auch bereits durch Behandeln mit Chrom(II)salzen in wäßrigen Medien in 3-Exomethylencephame überführt. Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfide mit einer äquivalenten Menge m-Chlorperbenzoesäure oxidiert.

Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemäßen Verfahren zwar nicht kritisch, doch sollte man darauf achten, daß die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht zusammenkommt, ohne daß auch das Halogenierungsmittel vorhanden ist. Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungsmittel mit dem Exomethylencepham in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bildung von Desacetoxyrr.ethylcephalosporinen. Umwandlungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham zusammen, dann sollte vorzugsweise auch bereits das Chlorierungsmittel im Gemisch vorhanden sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Chlormethylcepheme wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethylencephams unter Rühren zu einer Lösung aus einem Lithiumsalz eines primären Ci —C7-Alkohols und dem tert.-Butyihypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt.

Als Medium für das erfindungsgemäße Chlorierungsverfahren läßt sich irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht. Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevorzugt Spuren an Wasser, wie sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Im allgemeinen sollte man das erfindungsgemäße Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol oder Xylol, halognierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichioräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Acetonitril oder Propicnitril, Ester, wie Äthyiacetat oder Butylacetat, Äther, wie !,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen mit Gefrierpunkten von unter —10°C. Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran verwendet

Basen, mit denen die erfindungsgemäße Umwandlung durchgeführt wird, sind Lithiumsalze primärer Ci — Ce-AIkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder n-Hexanol oder Benzylalkohol. Bevorzugte Basen obiger Art sind die Lithiumsalze von Methanol oder Äthanol, wobei man insbesondere Lithiummethoxid verwendet

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kommt es zu einer gleichzeitigen Chlorierung der Stellung 3' und Alkoxylierung der Stellung C7. Diese Umwandlung wird erreicht, indem man das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham der Formel II mit 3 bis 5 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines primären Ci -C₆-AIkO-hols oder von Bentylalkohol in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert-Butylhypochlorit umsetzt Vorzugsweise wird diese Reaktion unter Verwendung von jeweils 3 Äquivalent der Base und des tert-Butylhypochlorits pro Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencephams durchgeführt

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird bei Temperaturen zwischen —8O⁰C und 0⁰C gearbeitet Vorzugsweise wird dieses Verfahren bei Temperaturen zwischen —8O⁰C und —20⁰C durchgeführt Besteht für die

Seitenkette des als Ausgangsmaierial verwendeten Cephams jedoch die Gefahr einer Chlorierung, dann arbeitet man hierbei vorzugsweise bei einer Temperatur von unter —40⁰C. Beispiele solcher halogenreaktiver Seitenketten am Kohlenstoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido und 2-Furylacetaniido. Neben einer Durchführung des vorliegenden Verfahrens bei niedriger Temperatur, falls das Ausgangsmaterial halogenreaktive Substituenten aufweist, sollte man dem Reaktionsgemiseh zweckmäßigerweise ferner auch noch einen Halogenakzeptor zusetzen, bevor man es auf eine Temperatur von über CC kommen läßt. Ein solcher Halogenakzeptor dient zur Zerstörung irgendeines Überschusses an Halogenierungsmittel bei niedriger Reaktionstemperatur und ist mit einer Unterbindung oder wesentlichen Erniedrigung der Gefahr unerwünschter Nebenreaktionen zwischen einem eventuellen Überschuß an Halogenierungsmittel und den an den Ausgangsinaterialicn sowie an den als Produkt erhaltenen y-AlkoxyO-chlormethylcephemen vorhandenen halogenreaktiven Seitenketten verbunden. Solche Halogenakzeptoren sind Di(Ci — CValkylJsulfide, Tri(C, — Ce-alkyljphospitc, Diäthylacetylendicarboxylat, Methylvinyläther, Äthylvinyläther, Vinylacetat oder Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalze.
Einzelbeispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Halogenakzeptoren sind Dimethylsul-

is fid. Di-n-propylsulfid, Dicyclohexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder Tri-n-butylphosphit, Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliumthiosulfat oder Natriumdithionit.

Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch normalerweise nach beendeter Alkoxylierungs-Chlorierungs-Reaktion, was sich beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen läßt, und vorzugsweise bervor man das Reaktionsgemisch auf über 0⁰C kommen läßt, zugesetzt. Verwendet man als Halogenakzeptoren wäßrige Lösungen der oben beschriebenen reduzierenden anorganischen Salze, dann ist der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die Reaktionstemperatur jedoch bei unter —20⁰C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet. So läßt sich beispielsweise 4'-Methoxybenzyl-7-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat her-

stellen, indem man eine Lösung von 1 Äquivalent 4'-Methoxybenzyl-7-(2 furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3 Äquivalent Lithiummethoxid, 3 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit und 3 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —60⁰C gibt. Das Trimethylphosphit reagiert bei der niedrigeren Reaktionstemperatur mit dem Chlorierungsmittel nicht. Läßt man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Methoxylierung-Chlorierung auf über die Reaktionstempe-

ratur kommen, dann reagiert das Trimethylphophit mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß an tert.- Butylhypochlorit.

Bei Verwendung der genannten Halogenakzeptoren erhält man im allgemeinen höhere Ausbeuten an den gewünschten S-Chlormethylcephemen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden daher zweckmäßigerweise sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham über keine halogenreaktive Seitenkette verfügt. Der allgemeine Einsatz von Halogenakzeptoren beim vorliegenden Verfahren wird daher bevorzugt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird ferner so durchgeführt, daß man das Reaktionsgemisch mit einem Überschuß einer protischen Säure versetzt, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 0⁰C erwärmen läßt. Diese Maßnahme dient zum Ausschluß irgendwelcher unerwünschter Nebenreaktionen zwischen dem als

Produkt gewünschten y-Alkoxy-S-chlormethylcephem und dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß an Base. Sowohl organische als auch anorganische protische Säuren eignen sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Die Umsetzungszeit liegt im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 1 Stunde, und sie ist in einem gewissen Ausmaß abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesetzten Lösungsmitteln und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 Minuten in Berührung gewesen sind. Der Fortgang der Reaktion läßt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie untersucht, um so die Beendigung der Reaktion zu ermitteln.

Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchführbare Umwandlungen sind:

tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-methyIencepham-4-carboxyiat in tert.-Butyi-7-phenyiacetamido-7-äthoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und terL-Butylhypochlorit; Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carboxylat in Benzyl-7-(4-nitrobenzylox-

ycarbonylamino)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephern-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und terL-Butylhypochlorit;

Benzhydryl-7-foΓmamido-3-methylencepham-4-carboxylatinBenzhydryl-7-formamido-7-methoxy-3-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat unter Verwendung von tert-Butylhypochlorit und Lithiummethoxid;
2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatin2'-Jodäthyl-7-(2-formy-

loxy-2-phenylacetamido)-7-benzyloxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert-Butylhypochlorit und Lithiumbenzyloxid;

4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetarmdo-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido^-methoxy-S-chlormethyl-S-cephern^-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und tert-Butylhypochlorit;

2'^'^'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]-3-methylencepham-4-car-

boxylat in 2',2'£'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetairiido]-7-propoxy-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat unter Verwendung von Lithiumpropoxid und tert-Butylhypochlorit 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetami-

do^-methoxy^-chlormethyl^-cepherrM-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit, Lithiummethoxid und Trimethylphosphit.

tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in tert.-Butyl-7-(4-chIorphenylacetamidoH-äthoxy-S-chlormethyl-S-cepheiTM-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypochlorit; 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido^-äthoxy-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäihoxid und ten. ^" tylhypochlorit.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen, wie durch chromatographische Abtrennung, Filtration, Kristallisation und Umkristallisation.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen 3-Chlormethylcepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylformamid, reduziert werder. .· ..lurch man die entsprechenden 3-Chlormethylcepheme erhält. Die 3-Chlormethylcephemester werden durch Abspähe» der Esterfunktion in wirksame Antibiotika überführt (US-PS 36 58 799). Die Deesterung läßt sich, je nach Art der Estergruppe, durch irgend ein bekanntes Verfahren erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auch auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Aktivkoh-Ie oder Aluminiumoxid.

Wahlweise lassen sich die 7-Alkoxy-3-chlormethylcepheme durch nukleophilen Austausch des Chlorrestes auch in andere 3-(Substituierte)methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die verschiedensten wirksamen Heteroarylthiomethylcepheme bekannt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 7-Alkoxy-3-chlormethylcepheme der Formel 1 sind ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter und auf dem Markt befindlicher Cephemantibiotika. So kann man beispielsweise Benzhydryi 7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat mit Calciumcarbamat umsetzen und die Estergruppe entfernen, wodurch man das bekannte Antibiotikum Cefoxitin erhält.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Messung der Kernresonanzspektren erfolgte dabei mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte) sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt, und die Kopplungskonstanten (J) stellen Schwingungen pro Sekunde dar.

Beispiel 1

35 Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2 ml einer 1,85 molaren Lösung von Methyllithium in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 2 ml Methanol. Das Gemisch wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —8O⁰C gekühlt und mit 0,15 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt. Sodann gibt man eine Lösung von 0,504 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Man beläßt das Ganze 20 Minuten bei —8O⁰C. worauf man 3 m! Essigsäure zusetzt und das Gemisch anschließend auf 0⁰C kommen läßt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird der Reihe nach mit Sprozentiger Chlorwasserstofflösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum(CDCl₃):

Delta 3,38 (bs, 2, C₂-H), 3,46 (s, 3, C₇-OCH₃), 3,82 (s, 2, Seitenketten CH₂), 434 (s, 2, C₃-CH,C1), 5,04 (s, 1, C₆-H) und 6,8-7,6 (ArH).

Beispiel 2

4'-NitΓobenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-chlorrnethyl-3-cephen^-4-caΓboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man ausgehend von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat die im Titel genannte Verbindung her.

NMR-Spektrum:

Delta 3^2 (s, 5, C₇-OCH₃ plus C₂-H), 4,52 (m, 2, C₃-CH₂Cl), 4,61 (s, 2, Seitenketten CH₂), 5,10 (s, L C₆-H), 537 (s, 2, Ester CH₂) und 6,9-8,2 (ArH).

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von y-Alkoxy-S-chlormethyl-S-cephemen der Formel!

ίο O=J N J-CH₂Cl (I)

COOR

aus 3-Methylencephamcn der Formel 11

III

COOR

worin

q für 1 oder O steht,

R eine übliche Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

jo Ri primäres Ci—Cb-Alkyl oder Benzyl ist und

Rj eine Amidogruppe der Formel Ul

Il

R₃CNH- (HD

darstellt,
in der der Substituent R³

(a) Wasserstoff, Ci — CrAlkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschützics-amino-4-geschützles -carboxybutyl bedeutet,

(b) Bcnzyloxy,4-Nitrobenzyloxy,2,2,2-Trichloräthoxy, terl.-Buloxy oder4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe — R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci —C3-Alkyl und/oder Ci —Cz-Alkoxy sind,

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel IV

R"-(O)„,-CH₂- (IV)

dargestellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für O oder 1 steht,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel V

R'"CH— (V)

I

bedeutet, worin R'" die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder
bo (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel Vl

R""_CH₂- (Vl)

ist, worin R"" für 2-Thienyl, 3-Thicnyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-lsoxazolyl b5 steht.

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der oben genannten Formel Il '''■'

mit 3 bis 5 Äauivalent eines Lithiumsalzes eines primären Ci —C?-Alkohols der Formel

RiOH,

worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert-Buiylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80⁰C bis 0°C umsetzt und dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung, bevor man es auf eine Temperatur vom über 0⁰C kommen läßt, eine protische Säure und gewünschtenfalls als Halogenakzeptor ein Di(Ci —Ct,-alkyl)sulfid, ein Tn(Q-Ce-alkyl)phosphit, Diäthylacetylendicarboxylat, einen Methylvinyläther, einen Äthylvinyläther, ein Vinylacetat oder ein Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalz zusetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Verwendung von jeweils 3 Äquivalent terL-Butylhypochlorit und Lithiummethoxid pro Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methylen-cephams der Formel 11 durchführt