DE2706841A1

DE2706841A1 - Arzneipraeparat fuer die orale verabreichung und verfahren zur herstellung des wirkstoffs

Info

Publication number: DE2706841A1
Application number: DE19772706841
Authority: DE
Inventors: Adrian Francis Davis; Gordon James Albert Dixon
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1977-09-01
Also published as: NO770550L; FR2341318A1; ATA110077A; NO147383B; DK73877A; SE433349B; NL7701819A; FR2341318B1; CA1099643A; CH629749A5; IN143185B; BE851627A; IL51472A; IL51472A0; YU45777A; NZ183381A; ES456094A1; AT348994B; JPS52102244A; FI770537A

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Arzneipräparat für die orale Verabreichung und Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs"

beanspruchte Priorität:

20. Februar 1976 - Grossbritannien - Nr. 6716/76

Die Erfindung betrifft ein Arzneipräparat mit schmerzstillenden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaften bei Menschen und Säugetieren sowie ein Verfahren zur Herstellung des darin enthaltenen Wirkstoffs, nämlich 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat.

Acetylsalicylsäure (Aspirin) ist ein weitverbreitetes Arzneimittel mit schmerzstillenden, entzündungshemmenden und fiebersenkenden Eigenschaften, das jedoch nach oraler Verabreichung Blutungen im oberen gastro-intestinalen Trakt verursacht. In den meisten Fällen ist diese Blutung so echwach, d»3s sie

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harmlos ist, sie kann jedoch bei Patienten, die regelmässig höhere Dosen einnehmen, z.B. bei Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen, ein grösseres Problem darstellen.

o-Hydroxybenzamid (Salicylamid) ist ebenfalls ein bekanntes Arzneipräparat mit schmerzstillenden, entzündungshemmenden und fiebersenkenden Eigenschaften. Salicylamid scheint keine gastro-intestinalen Blutungen zu verursachen, es hat jedoch andere Nachteile, wovon der wesentlichste die Inaktivierung durch verschiedene metabolische Prozesse in den gastrointestinalen Schleimhautzellen und der Leber ist. Vermutlich beruht die Inaktivierung auf der Konjugation der phenolischen Hydroxylgruppe mit Sulfat und Qlucuronsäure. Menschen müssen etwa 1,5 g Salicylamid einnehmen, bevor die für diese Konjugation verantwortlichen Enzyme gesättigt sind und beträchtliche Mengen an nicht metabolisiertem Salicylamid in den Blutstrom gelangen und dort wirksam sind.

Trotz dieser Nachteile werden Aspirin und Salicylamid viel ■· verwendet, sowohl als solche wie auch in Gemischen.

Der Salicylamidester der Acetylsalicylsäure wurde nach zwei verschiedenen Verfahren durch Anschütz und Reipenkröger in "Ann.", Band lJ39, Seiten 5 bis 7 (1921) hergestellt. Diese Autoren befassen sich jedoch nur mit der Chemie der Verbindungen und ihrer Herstellung, auf die möglichen pharmakologischen Eigenschaften des Esters wurde nicht geachtet.

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Es wurde nun festgestellt, dass der Salicylamldester der Acetylsalizylsäure bei einem pH-Wert, wie er im Magen vorkommt, längere Zeit stabil ist, jedoch im Blut schnell enzymatisch hydrolysiert wird. Obwohl der Ester selbst keine oder nur geringe schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Aktivität besitzt, wird er vom gastro-intestinalen Trakt ahsorbiert und in das Blut abgegeben, wo er zur aktiven Verbindung hydrolysiert wird. Die gastro-intestinalen Blutungen, die bei Aspirin auftreten, und die Inaktivierung von Salicylamid kommen bei dem kondensierten Produkt nicht vor. Der bekannte Synergismus von Aspirin und Salicylamid kann mit dem kondensierten Produkt viel besser ausgenützt werden als mit Gemischen, da die hohen Dosen von Salicylamid, die sonst notwendig sind, um die metabolische Inaktivierung zu überwinden, nicht notwendig sind.

Die Erfindung betrifft daher ein Arzneipräparat für die orale Verabreichung, das durch einen Gehalt an 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat der Formel I

(D

in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet ist.

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Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, einer wässrigen Suspension oder in Form eines Trockenpräparats vorliegen, das mit Wasser verdünnt wird. Sprudelnde Tabletten oder Brausepulver können durch Einverleiben von herkömmlichen Sprudelnden Verbindungen hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann neben dem Wirkstoff Bindemittel, ZerfalWlf-smittel, Hilfsstoffe für die Verbesserung der Fliesseigenschaften, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Anfeuchtmittel enthalten.

Die tägliche Dosis an erfindungsgemässem Arzneipräparat hängt von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Für Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und andere Erkrankungen, wie Erkältungen und Influenza, genügt eine einzige Dosis von 300 bis 1000 mg, vorzugsweise 500 bis 1000 mg, Wirkstoff bis zu dreimal täglich. Für schwerere Erkrankungen oder Entzündungen, wie rheumatische Erkrankungen (Arthritis), ist eine tägliche,. Dosis von 2 bis 8 g, vorzugsweise 4 bis 8 g, Wirkstoff angezeigt .

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des in dem Arzneipräparat verwendeten Wirkstoffs der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salicylamidsalz mit einem Acety!salicylsäure-halogenid in einem inerten flüssigen Medium umsetzt.

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Als Acetylsalicylsäure-halogenid geeignet ist das Chlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, wie wasserfreiem Toluol, Benzol oder Chloroform.

Ist das Salicylamid-salz im . Reaktionsmedium unlöslich, so wird die Lösung des Acetylsalicylsäure-halogenids zu einer Suspension des Salicylamid-salzes gegeben. Beispiele für geeignete Salicylamid-salze sind die Alkalimetallsalze, insbesondere das Natriumsalz. Gelegentlich kann man das Säurechlorid in situ herstellen. Da die Bilde alkalische Hydrolyse von 2- (Carbamoyl) -phenyl-2-acetoxybenzoat die Bildung von Disalicylamid zur Folge hat, sollten diese Reaktionsbedingungen vermieden werden. Entsprechend erhält man durch Erhitzen der Verbindung in siedendem Wasser 2-(2^t-Hydroxyphenyl)-ⁱIH-l,3-benzoxazin-*-on. Auch diese Reaktion sollte vermieden werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 a) Acetylsalicyloylchlorid

200 ml (2,75 NoI) Thionylchlorid in eine» 2 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit Rührer und Thermometer ausgerastet ist und sich in einem Wasserbad befindet, werden mit etwa der Hälfte der 360 g (2 Mol) Acetylsalicylsäure versetzt. Die halbwegs bewegliche Suspension wird gerührt, auf 30⁰C erwärmt und mit 4 g Harnstoff versetzt. Der Beginn der Reaktion wird durch eine geringe Bewegung- beschleunigt. Die

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ORlGfNALlNSPECTED₁ ■ ' : , ,

Freisetzung von Chlorwasserstoffgas und ein schneller Temperaturabfall zeigen, dass die Reaktion begonnen hat. Das Gemisch wird langsam bis mittelschnell gerührt, die Temperatur wird auf 25°C gehalten. Bei zunehmender Beweglichkeit der Suspension wird die andere Hälfte der Acetylsalicylsäure über einen Trichter im dritten Hals des Kolbens eingefüllt. Der Hals ist mit einem Y-Stflck versehen, von dem ein Arm zu einem, mit einem wäscher für die Absorbtion von Chlorwasserstoffgas und Schwefeldioxid verbundenen Gasauelassstutzen führt. Wichtig ist, dass keine Feuchtigkeit enthaltende Luft zu dem Reaktionsgemisch gelangt.

Das Ende der Reaktion wird dadurch angezeigt, dass das Reaktionsgemisch eine klare schwach gelbe Flüssigkeit wird, die weitere 30 Minuten bei 25 bis 30⁰C gerührt wird. Anschliessend wird die Flüssigkeit mit etwa 500 ml Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) bei etwa 30⁰C unter starkem Rühren versetzt. Nach dem Kühlen fällt das Säurechlorid als schwerer kristalliner weisslicher Feststoff aus der Lösung aus.

Das Säurechlorid wird abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und Ofen mit künstlichem Zug (Unterwindofen)

in einem/ . bei 35 bis l»0°C rasch getrocknet. Die Verbindung sollte möglichst nicht mit Luft in Berührung kommen.

Die Verbindung hat einen Kp. von 4 7 bis 50⁰C. Ausbeute: etwa 90 % bei einer Reinheit von etwa 93 % (gemäss der Halogenbestimmung).

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b) 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat 15 g sprühgetrocknetes Natriumsalicylamid werden in 100 ml Toluol aufgeschlämmt, in einem Eisbad gerührt und langsam mit einer Lösung von 20 g Acetylsalicyloylchlorid in 75 ml Toluol versetzt. Nach etwa 30 Minuten ist der weisse Niederschlag vollständig ausgefallen. Er wird abfiltriert und bei 35 bis 4O°C getrocknet. Ausbeute: etwa 30 g. Die getrocknete Verbindung wird in 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, das Natriumchloridtnd überschüssiges Salicylat

dadurch
werden/entfernt. Der Peststoff wird abfiltriert, bei 35 bis 40 C getrocknet und aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle, Kp. 152 bis 170⁰C, je nach Bestimmungsart. Die Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur bis au etwa 30 mg/100 ml löslich. Die Dünnschichtchromatographie und eine negative Eisen(III)-Chloridbestimmung für phenolische Hydroxylgruppen zeigen, dass das Produkt keine bedeutenden Mengen an Ausgangsverbindung enthält. Die IR-, UV-, NMR- und die Massenspektren stimmen mit der Formel I überein.

Beispiel 2 Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt:

Bestandteile Menge (Gewichtsteile)

2-(Carbamoy1)-pheny1-2-acetoxybenzoat 50 Polyvinylpyrrolidin 1

Stearinsäure 1

709835/0751 •V.

Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat und die Hälfte der Stearinsäure werden vermischt und mit der Polyvinylpyrrolidonlösung nass granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm gesiebt und mit dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird dann auf Patritren in Form von Rhomben zu Tabletten mit einem Gewicht von etwa 780 mg komprimiert.

Beispiel 3

Aus folgenden Bestandteilen werden Hartgelatine-Kapseln hergestellt:

Bestandteile· Menge (Gewichtsteile)

1	33	1	,66
32,		30	,66
-		1	.08
_	0

Stärke als Sprengmittel

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenroat (feinstverteilt)

Lactose

Kieselsäureaerogel (feinstverteilt)

In beiden Fällen wird die Stärke über Nacht bei 30⁰C ge- .. trocknet. Die Bestandteile werden vermischt, die Gemische werden in Hartgelatine-Kapseln in Mengen entsprechend 100 mg 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybeneoat je Kapsel eingefüllt.

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23	,33
31	,10
1
Ü	,66

Beispiel 4

Aus folgenden Bestandteilen werden weiche Gelatinekapseln hergestellt:

Bestandteile Menge (Gewichtsteile)

2-(-Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat (feinstverteilt) Soyabohnenöl
Soya-Lecithin
Fette und Wachse

Das Soya-Lecithin wird gut mit dem Soyabohnenöl vermischt. Das Gemisch wird auf 40°C erwärmt, mit den Petten und Wachsen versetzt und gerUhrt, bis die Wachse geschmolzen sind und das Gemisch homogen ist. Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wird dann langsam unter Rühren zugesetzt, bis sich eine einheitliche Aufschlämmung gebildet hat. Das Gemisch wird in weiche Gelatinekapseln in Mengen entsprechend 350 mg Wirkstoff je Kapsel eingefüllt.

Beispiel 5

Aus folgenden Bestandteilen werden wässrige Suspensionen hergestellt:

Bestandteile Menge (g)

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy- benzoat	10,0
Hydroxyäthylcellulose	1,0
Sorbitlösung	70,0
Zitronensäure	0,1
Natriumlaurylsulfat	0,5
Wasser ad	100 ml

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• /i/i.

Die Zitronensäure, das Natriumlaurylsulfat und die Hydroxyäthylcellulose werden zusammen zu einem glatten Gel vermählen, das dann langsam mit 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat zu einer glatten Suspension vermählen wird. Die Suspension wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Aus den folgenden Bestandteilen wird ebenfalls eine Suspension hergestellt:

Bestandteile Menge (g)

2-(Carbamoy1)-phenyl-2-acetoxybenzoat 20

(feinstverteilt) Traganthgummi 2

Wasser ad 100 ml

Der Traganthgummi wird in Wasser zu einem glatten Gel vermählen. Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wird in kleinen Portionen zugesetzt und vermählen.

Pharmakologische Versuche

a) Kinetische Studien in Plasma und simuliertem Magensaft 0,2 ml einer methanolischen Lösung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat in einer Konzentration v^n 5 mg/ml werden zu 20 ml frischem Plasma bei 37°C zugegeben (entspricht der

Plasma). Zugabe von 1 mg Verbindung, d.h. 50 ug/ml/""~2-ml-Proben .

werden 0, 5, 15, 30, 60 und 120 Minuten danach entnommen und durch Extraktion, Silylierung und Gasflüssigchromatographie auf Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Hydrolyse innerhalb der Zeit,

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in der die erste 5-Minuten-Probe analysiert wird, vollständig ist.

Der Versuch wird mit O,ln Salzsäure (das entspricht etwa der Säurekonzentration des Magens) bei 37°C wiederholt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung nach H Stunden nur sehr wenig abgebaut ist.

b) Wirkung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat auf den Magen im Vergleich zu einem Gemisch von Aspirin und Salicylamid

Hungernde Ratten sind gegenüber den magenirritierenden Wirkungen von entzündungshemmenden Präparaten sehr empfindlich. Diese Empfindlichkeit wird dazu benützt, die Verträglichkeit von Arzneipräparaten und deren toxische Wirkung auf den Magen vorherzusagen.

Seit 18 Stunden vor der Dosierung hungernden weiblichen Olac-Wistar-Ratten mit einem Gewicht von I30 bis 16O g werden die - · zu untersuchenden Substanzen, suspendiert in 0,7prozentiger Methylcelluloselösung,verabreicht. Eine Stunde später werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, mit 0,9prozentiger Natriumchloridlösung aufgepumpt und strecken gelassen. Die Mägen werden entlang der grossen Krümmung aufgeschnitten, festgesteckt und auf die Anwesenheit von Erosionen in der

I.

Magenschleimhaut untersucht.

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Die Verbindungen werden auf der Basis von 1 mg-Mol/kg ι

verabreicht, d.h. 1 mg-Mol/kg 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy- ^;

entspricht/
benzoat / <2yy mg/kg und 1 mg-Mol/kg Aspirin und Salicylamid-

entsprechen/
Gemisch / 317,5 mg/kg (180,2 mg + 137,1 mg). Je Gruppe von :

mindestens 8 Ratten werden mindestens 3 Dosen verabreicht. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle I

Test-Substanz Ratten in Dosis Ratten mit Erosionseiner Gruppe. (mg-Mol/kg) Erosion vorkommen (?)

physikalisches Gemisch von Aspirin und Salicyclamid	8 16 8	0,5 1,0 2,0	3 6 5	37,5 37,5 62,5
	8	0,5	• o	0
2-(Carbamoyl)- phenyl-2- acetoxybenzoat	OO OO	1,0 1,5	0 0	0 0
	8	2,0	1	12,5

Es ist ersichtlich, dass das physikalische Gemisch von Aspirin und Salicylamid eine deutliche, dosisabhängige Erosion der Magenschleimhaut verursacht, wogegen 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybensoat keine gastrische Toxizität hat, ausser bei der höchsten Dosis von 2 mg-Mol/kg.

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c) Plasmaspiegel von Salicylsäure und Salicylamid in Hunden 16 Hunde (8 männliche und 8 weibliche) werden willkürlich in

i) Gruppen von je 4 Hunden (2 männliche und 2 weibliche je

werden/ Gruppe) eingeteilt. Den Tieren / " oral durch Intubation die folgenden Verbindungen in den angegebenen Konzentrationen als Suspension in lprozentiger Methylcellulose in einer Menge von 1 ml/kg einmal täglich während 15 Tagen verabreicht.

Aspirin 2*0 mg/kg )

2-(Carbamoyl)-phenyl-2- 399 mg/kg ) alle

acetoxybenzoat ) 1,33

Salicylamid 183 mg/kg ) mMol/kg Kontrolle nur Trägerstoff )

Am 15. Tag werden Blutproben nach 0, 2, 4, 6 und 24 Stunden entnommen und mittels eines spezifischen Oasflüssigchromatogramms für Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

Tabelle II zeigt, die mittleren Plasmawerte von 4 Hunden für Salicylsäure, die mit Aspirin und 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat am 15. Verabreichungstag erhalten wurden.

Tabelle II

Salicylsäurespiegel im Plasma (ug/ml) nach Verabreichung (Std.) '

0 2 H 6 21 Aspirin 86,6 261,4 246,3 202,9 41,52 2-(Carbamoyl-

phenyl-2- 9,6 69,7 112,5 127,9 27,9

acetoxyoenzoat

ORIGINAL INSFgCTEO 709835/0751

2706841 "friii zeigt die mittleren Plasmawerte von 4 Hunden für Salicylamid, die mit 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat und Salicylamid am 15. Verabreichungstag erhalten wurden.

Tabelle III

Salicylamidspiegel im Plasma (yug/ml) nach Verabreichung (Std.)

0 2 H 6 21

2-(Carbamoyl-

phenyl-2- 0,00 0,73 5,78 5,69 0,81

acetoxybenzoat

Salicylamid 0,00 16,02 1,32 - 0,16 0,00

Diese Versuche zeigen, dass man freies Salicylamid im Plasma nach der Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat erhält. Diese Werte entsprechen beim Menschen den Werten, die pharmakologisch wirksam sind (als Beruhigungsmittel). Nach der Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat erhält man ausserdem freie Salicylsäure im Plasma. Die Werte mit dieser Dosis sind höher, ale die, die notwendig sind, um beim Menschen eine schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung zu erreichen.

/
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Claims

Patentansprüche

(Jl^Xrzneipräparat für die orale Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt and 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat der Formel I

O = C

O C=O

(D

in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, einer wässrigen Suspension oder eines Trockenpräparats,das mit" Wasser verdünnt wird.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1 und 2 in Porm von Tabletten oder eines Pulvers, die nach der Zugabe von Wasser sprudeln.
Ί. Verfahren zur Herstellung des in Anspruch 1 verwendeten Wirkstoffs der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salicylamid-salz mit einem Acetylsalicylsäure-halogenid in einem inerten flüssigen Medium umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acetylsalicylsäure-halogenid das Chlorid verwendet.