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DE2661011C2 - 17ß-Ester von Östradiol - Google Patents

17ß-Ester von Östradiol

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DE2661011C2
DE2661011C2 DE2661011A DE2661011A DE2661011C2 DE 2661011 C2 DE2661011 C2 DE 2661011C2 DE 2661011 A DE2661011 A DE 2661011A DE 2661011 A DE2661011 A DE 2661011A DE 2661011 C2 DE2661011 C2 DE 2661011C2
Authority
DE
Germany
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estradiol
ester
carbon atoms
esters
methyl
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Expired
Application number
DE2661011A
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English (en)
Inventor
Johannes van der Oss Vies
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
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Description

HO
in der n=0,l oder 2, Ri eine Q- bis Qo-Alkylgruppe, R2 H oder eine Ci- bis Qo-AIkylgruppe ist, R3 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 C-Atomen ist, die eine oder mehrere Ringe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder Ri und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 C-Atomen bedeuten, wobei die cycloaliphatische Gruppe gegebenenfalls durch eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert sein kann, und die Gesamtzahl der C-Atome in der Estergruppe 8 bis 20 beträgt
Beschreibung
östradiol und 17/?-Ester dieser Verbindung sind bekannt In der Medizin werden diese Östrogenverbindungen hauptsächlich angewandt zur Behandlung von Frauen nach Entfernung der Eierstöcke bei klimakterischen Beschwerden, bei Menstruationsstörungen und auch nach der Menopause, um Ausfallerscheinungen zu vermei-
den. In solchen Fällen dienen die Östrogene zum Ausgleich eines Mangels an endogenem östrogen (Substitutionstherapie). Östrogene werden ferner angewandt zur Behandlung bestimmte Arten von inoperablem Mammacarcinom bei Frauen nach der Menopause und zur Behandlung von Prostatacarcinomen des Mannes. Die Wirkung von östradiol-17ß-estern ist derjenigen von Östradiol zuzuschreiben, das durch Hydrolyse des Esters im Körper gebildet wird.
Die Erfindung betrifft Östradiolester der Formel
in der η = 0,1 oder 2, üblicherweise 0 oder 1 und vorzugsweise 0, Ri = eine Ci - bis Cio-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, R2 = H oder eine Ci- bis Qo-Alkylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R3 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, bedeutet, die ein oder mehrere Ringe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, enthalten kann oder Ri und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die cycloaliphatische Gruppe gegebenenfalls durch eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in der Estergruppe im Bereich von 8 bis 20, vorzugsweise von 9 bis 16 und besonders von 10 bis 14 liegt.
Diese Verbindungen besitzen interessante östrogene Eigenschaften.
Besonders vorteilhaft können diese neuen 17/J-Ester von östradiol, zusammen mit einem nicht-steroiden Lipoid, zur oralen Verabreichung angewandt werden.
Es ist auch möglich, ein oral wirksames pharmazeutisches Mittel herzustellen, das neben den östrogenen Eigenschaften auch androgene oder gestagene Eigenschaften besitzt, indem man zu dem Mittel ein oral wirksames Andr.ogen oder Gestagen zusetzt.
Die erfindungsgemäßen 17/9-Ester können z. B. oral in verschiedenen Dosierungsformen, wie in Form von Tabletten, Kapseln, Körnern, Pillen, BoIi, Dragees, Pulvern, Granulaten oder Mikrokapseln verabreicht werden. Neben dem östrogenen Ester oder Estern, gegebenenfalls der lipoiden Substanz und gegebenenfalls der androgenen oder gestagenen Verbindung kann die Dosisform eines oder mehrere der üblichen Excipientien, z. B.
Benzylalkohol zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes in der ölkomponente, Wasser, Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Poiyäthyiengiykoie, Lactose, Stärke, Talkum oder ivjagnesiumstearat enthalten. Andere Mittel, wie Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Kapselmaterialien können gegebenenfalls ebenfalls angewandt werden.
Die Konzentration an östradiol-17/?-ester(n) in pharmazeutischen Mitteln kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-°/o.
Die außergewöhnlich guten östrogenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Ester (zusammen mit einem Lipoid) konnten gezeigt werden mit Hilfe des bekannten Allen-Doisy-Tests (J. A. M. A. (1923), 81, S. 819 bis 821) an kastrierten weiblichen Ratten. Die Östradiol- 17/?-ester wurden in Erdnußöl gelöst oral verabreicht. Die
O — C— (CH2)„— C — R
26 61 . angegeben. Tabelle 011 16 μ8 32 μ8
Östradiol-17/J-ester Dosis
8μg 		go go
OO 00 		go go
00 OO
-a-methyl-decanoat 8/8
-jS-methyl-decanoat 6/8		 A
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1
Herstellung der Ester
Zu einer Lösung von 2 g östradiol in einem Gemisch von 8 ml Pyridin in 8 ml Aceton, das auf — 100C gekühlt war, wurde eine Lösung von 4 ml a-Methyl-/?-cyclohexyl-propionylchlorid in 12 ml Aceton zugetropft Das Gemisch wurde 16 h bei 00C gerührt und 6 h bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf — 10°C wurde eine Lösung von 1 ml a-Methyl-^-cyclohexylpropionylchlorid in 5 ml Aceton zugegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (8 g) gegossen und einige Zeit gerührt, um überschüssiges Säurechlorid zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug (4 g), enthaltend östradiol-3,17/?-diester wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Methanol (19 ml) und Tetrahydrofuran (19 ml) gelöst Die Lösung wurde gekühlt und anschließend eine Lösung von 350 mg Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 4,8 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es wurde 4 h gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf 00C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Methylenchlorid, Chromatographieren über Silicagel mit Hilfe von Toluol/Äthylacetat 95 :5 und Umkristallisieren aus Äther erhielt man 1,5 g östradiol-17/?-(a-methyl-/?-cyclohexyl-propionat),Fp. 154-156°C;[a]g> = +39° (inCH2Cl2).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17ß-Ester von östradiol hergestellt: a-Methyl-decanoat,
yS-Methyl-decanoat,
#ß-Dimethyl-decanoat,
/7-Cyclohexyl-butyrat; Cyciododecylcarboxylat
/7-Propyl-hexanoat
χ,γ-Diäthyl-hexanoat
a-Octyl-dodecanoat
iW-Dimethyl-octadecanoat, a-Äthyl-heptanoat,
Cycloheptylcarboxylat
Cyclo-octylacetat,
α,α-Dimethyl-heptanoat,
a-Methyl-hexadecanoat,
a-Äthyl-tetradecanoat,
/?-Äthylhexanoat,
ß- Butylheptanoat,
ßß-Dimethylnonanoat.
Beispiel 2
Weiche Gelatinekapseln
Eine sterile Lösung des 17/?-Esters in Erdnußöl, enthaltend 4,167 g pro Liter, wurde hergestellt. Diese Lösung wurde in weichschalige Gelatinekapseln gefüllt, wobei sorgfältig auf aseptische Bedingungen geachtet wurde. Die erhaltenen weichen Gelatinekapseln enthielten 0,12 ml, so daß die jeweils vorhandene Wirkstoffmenge 0,5 mg pro Kapsel betrug. Die Kapselwand bestand zu 70% aus Gelatine, 16% Glycerin, 12% Sorbit, 0,4% der Natriumsalze von Äthyl/Propyl-p-hydroxybenzoat, 0,5% TiO2 und 1,1% Cochineal-Rot (Farbstoff).
Auf ähnliche Weise wurde eine Anzahl von östradiol- 17/J-estern in verschiedenen lipoiden Substanzen zu weichschaligen Gelatinekapseln verarbeitet entsprechend der folgenden Tabelle:
26 61 Oil
Tabelle B
-17^-ester
lipoide Substanz
Inhalt der Kapsel
Wirkstoff/
Kapsel
(mg).
a- Methyl-decanoat ß-Methyl-decanoat a-Methyl-^-cyclo-hexyl-propionat Cyclododecanyl-carboxylat
Sesamöl Undecensäure Erdnußöl Ölsäure
Beispiel 3
0,08 0,18 0,18 0,12
0,1 0,2 0,5 0,5
Tabletten 0,5 mg
östradiol-17/J-a'-methyl-decanoat 2,5 mg
Lynestrenol 10,0 mg
Bienenwachs/Stearylalkchol 118,0 mg
Lactose 68,0 mg
Kartoffelstärke 1,0 mg
Magnesiumstearat 200,0 mg
Der östradiol- 17/?-ester und das Lynestrinol wurden unter leichtem Erwärmen in dem Gemisch aus Bienenwachs und Stearylalkohol gelöst und anschließend homogen in Lactose absorbiert Nach dem Vermischen mit Kartoffelstärke und etwas Wasser wurde das so erhaltene Granulat getrocknet Das trockne Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und auf die übliche Weise zu Tabletten verpreßt.

Claims (1)

  1. 26 61 Oil
    Patentanspruch
    17β- Ester von Östradiol der Formel
    O R1
    Il I
    O —C—(CH2)„—C —R3
    j\ y\ y\ /
DE2661011A 1975-05-30 1976-05-28 17ß-Ester von Östradiol Expired DE2661011C2 (de)

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Versuchsbericht, eingegangen am 14.07.86

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