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DE2634288C3 - - Google Patents

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Publication number
DE2634288C3
DE2634288C3 DE2634288A DE2634288A DE2634288C3 DE 2634288 C3 DE2634288 C3 DE 2634288C3 DE 2634288 A DE2634288 A DE 2634288A DE 2634288 A DE2634288 A DE 2634288A DE 2634288 C3 DE2634288 C3 DE 2634288C3
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DE
Germany
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acid
group
groups
compounds according
atoms
Prior art date
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Expired
Application number
DE2634288A
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English (en)
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DE2634288A1 (de
DE2634288B2 (de
Inventor
Don Pierre Rene Lucien Fontenay-Sous-Bois Giudicelli
Maurice Paris Jalfre
Jean Pierre Le Pessis Robinson Kaplan
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Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
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Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
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Publication of DE2634288B2 publication Critical patent/DE2634288B2/de
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Publication of DE2634288C3 publication Critical patent/DE2634288C3/de
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Description

(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H,N—C„H2„—COR
(HI)
umsetzt, wobei die Substituenten Xi, X2, X3, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine NH2 oder Aminogruppe bedeutet, eine Säure der folgenden allgemeinen Formel IV
OH
X2 C=N-CnH2nCOOH (IV)
mit Carbonyldiimidazol und dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt, wobei Xi, X2, X3 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 sowie üblichen, pharmakologisch unbedenklichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
Die y-Aminobuttersäure (GABA) wird als im Bereich des Zentralnervensystems inhibierender Nervenübei · träger angesehen (GABA in nervous system function, E. Roberts, T. N.Chase and D.B.Tower [1976], Raven Press). Von einer Reihe von Autoren (siehe den obigen Artikel und den Artikel von B. S. M e I d r u m »Epilepsy and )'-aminobutyric acidmediated inhibition«, Int. Rev. Neurobiol. 12 (1975), Academic Press) ist gezeigt worden, daß Verbindungen, die in der Lage sind,
die Konzentration der y-Aminobuttersaure in dem Gehirn durch eine Blockierung ihres enzymatischen Abbaus zu steigern, eine antiepileptische Wirkung besitzen. Die y-Aminobuttersäure wurde ihrerseits in gewissen Fällen mit Erfolg zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt (siehe D. B. T ο w e r a. a. 0.461 bis 478). Die Tatsache, daß sehr große Mengen der y-Aminobuttersäure zur Erzielung des oben beschriebenen therapeutischen Effekts verabreicht werden müssen, und die Tatsache, daß die y-Aminobuttersäure nicht ohne weiteres vom Blut in das Gehirn übergeht und damit nach der oralen oder parenteralen Verabreichung nicht in das zentrale Nervensystem eindringt (N. M. Van G e I d e r, J. Neurochem. 12 [1965] 239 bis 244) lassen darauf schließen, daß die antiepileptische Wirkung der Verabreichung von y-Aminobuttersäure auf einem Mechanismus beruht, bei dem die y-Aminobuttersäure nicht als zentral inhibierender Nervenüberträger (neurotransmetteur inhibiteur central) wirkt (D.B. Tower a.a.O. 461 bis 478). Schließlich tritt bei der Verabreichung der y-Aminobuttersäure eine Reihe von nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen auf (Hypotension, Bradykardie und Sedation).
Es wurde nun eine Gruppe von neuen Verbindungen synthetisiert, die eine Wirkung besitzen, die man als »y-Aminobuttersäuremimetisch« bezeichnen könnte. Diese Verbindungen sind im Gegensatz zu der y-Aminobuttersäure in der Lage, direkt in das Gehirn einzudringen und schützen dieses gegen die Auslösung oder gegen bereits vorhandene epileptische Krisen, Jn wenn man sie auf dem normalen Wege verabreicht (beispielsweise auf oralem Wege, endorektalem Wege oder parenteralem Wege).
Gegenstand der Erfindung sind daher «-Phenylbenzylidenderivate von Aminocarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel I
OH
X2 C=N-CnH2n-COR
(I)
45 -NH-Cycloalkyl,
-NH-Phenyl, -NH-Benzyl
(wobei die Benzylgruppe einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen aufweisen kann),
-NH-Alkyi, -N-(Alkyl)2,
-N-(Alkyl) (Benzyl),
wobei die Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können,
bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung, in der X1 = X3 = H, X2=5-C1, /j=l und R=OH bedeuten. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzen eines Benzophenons der folgenden allgemeinen Formel I!
(H)
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III
40 H2N-CnH2n-COR
(ΠΙ)
wobei in den obigen allgemeinen Formeln Xi, X2. X 3, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch aus der entsprechenden Säure herstellen, indem man eine Säure der folgenden allgemeinen Formel IV
in der
Xi, X2 die gleichartig oder verschieden sein können, und X3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chloratome oder Fluoratome, oder Methylgruppen oder Methoxygruppen,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und höchstens 10 und
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der folgenden Formeln
-OM, -NH2,
-NH(CH2)3-COOH,
-NH(CH2)J-COOM
(worin M für ein Alkalimetall und insbesondere Natrium steht),
-NH(CM2)J-COOC2H5,
55
= N-CnH2n-COOH (IV)
mit Curbonyldiimiduzol der Formel V
W)
N-CO-N
(V)
und dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel i<l I umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln Xi, X2. Xj, η und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzophenone erhält man ausgehend von Benzoesäure gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
COOH
COCl
AICI3
OH
C=O
Diese Säure wandelt man wie folgt in das Natriumsalz um:
Zu 9,8 g der in 500 ml absolutem Äthanol gelösten Säure gibt man 10.3 ml einer 3,14 n-Natriummethylatlösung. Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein und filtriert den Rückstand nach der Zugabe von Äther mit Hilfe einer Glasfritte ab. Anschließend saugt man ab und trocknet im Vakuum in einem Exsikkator. Man erhält in dieser Weise 103 g (Ausbeute = 98%) des Natriumsalzes der 4-[N-{a-Phenyl-5-fluor-2-hydroxybenzylideny!)-am!no]-buttersäure, das sich bei etwa 2500C zersetzt.
Analyse:
Ber.:
gef.:
Das erfindungsgemäße Verfahren und insbesondere die Umsetzung des Benzophenons der allgemeinen Formel Il mit der Verbindung der allgemeinen Forme! Ill werden vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Glykol, insbesondere Methanol oder Äthanol, die eine geringe Menge Wasser enthalten können, bei einer Temperatur zwischen 10°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines Alkalimetall eines Alkalimetallalkoholate, eines Alkalimetallhydroxyds oder einer quaterären Hydroxyammoniumbase, wie Triton B (eine 35%ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol) arbeitet.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Natriumsal/. der 4-[N-(«-Phenyl-5-fluor-2-hydroxybenzy!idenyl)-amino]-buttersäure (Formel I: X| = 5-F, X2 = X3 = H, „=3, R = ONa; Code-Nummer: SL-D.010)
Man lö»t 5 g 4-Amino-buttersäure und 11,5g 2-Hydroxy-5"fluorbenzophenon in 500 ml Äthanol und gibt 10 ml einer 5,3 n-Natriummethylatlösung zu. Man erhält eine klare Lösung, die man unter vermindertem Druck eintlampft. Man l;V;t den Rückstand in Wasser und fällt d'e 4-[N-(a-Phenyl-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl)-amiiio]-buttersäure durch Zugabe einer 0,1 n-Zitronensäurelösung bis zu einem pH-Wert von 4 in Form eines Öls aus. Man reinigt diese Säure durch Auflösen in Alkohol, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petrolälhcr. Man gewinnt 10,2 g (Ausbeute = 70%) der Säure, die bei 1010C schmilzt.
63,16
63,09
63,06
4,68
4,67
4,65
N
4.33
4,28
433
Na
7,11%
7,14%
Die IR- und NMR-Spekiren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Beispiel 2
Natriumsalz der 4-|N-[«-(3-Fluor-phenyl)-5-nuor-2-hydroxy-benzylidenyl]-amino|-buttersäure (Formel 1: Xi = 5-F, X2-H, X3 = 3-F; R = ONa; n = 3, Code-Nummer: SI-D.044)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man nacheinander die 4-|N-[a-(3-Fluorphenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl]-amino|-buttersäure, die bei 84,5 bis 85,5° C schmilzt und mit einer Ausbeute von 42,2% erhalten wird, und das entsprechende Natriumsalz, das man mit einer Ausbeute von 853% erhält und das bei 2020C unter Zersetzung schmilzt
Analyse:
Ber.: (unter Berücksichtigung von 1,08% Wasser)
C H N F Na
59,18 4.21 4,06 11,00 6,67%
gef.:
59,26
59,24
4,32
4.32
3.96
3,91
10,67
10,75
6,80% -%
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Beispiel 3
Natriumsalz der 4-|N-[«-(4-Fluor-phenyI)-5-fluor-2-hy-
droxy-benzylidenyl]-amino)-buttersäure (Formel I:
X,=5-F, X2 = H, X3=4-F, n=3, R = ONa; Code-Nummer: SL-D.045)
Man beschickt einen 500-ml-K.olben mit 5,2 g (0,0505MoI) 4-Amino-buttersäure, 2,0 g (0,0505 Mol) pulverförmigem Natriumhydroxid und 12 g (0,0512 Mol) 5,4'-Difluor-2-hydroxy-benzophenon. Man gibt dann 300 ml Äthanoi und einige Tropfen Wasser zu, um das Material zu lösen. Dann dampft man unter vermindertem Druck bei 300C ein und erhält einen gelb-orange-farbenen Feststoff, den man in 2 1 Wasser löst, worauf man mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 ansäuert. Der erhaltene pastenförmige Niederschlag wird mit 4 I Äther aufgenommen. Man trocknet und engt die Ätherlösung ein. In dieser Weise erhält man ein oraneefarbenes Öl. das durch Ver-eihen mit
Petroläther auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die 4-|N-[<x-(4-FIuorphenyI)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl]-amino}-buttersäure (Schmelzpunkt = 89,5 bis 9O0C) mit einer Ausbeute von 52,5%.
Das Natriumsalz dieser Säure bereitet man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Man erhält dieses Salz, das bei 231°C unter Zersetzung schmilzt, mit einer Ausbeute von 85,7%.
Analyse:
Ber.:
(mit 2,05% Wasser)
NA
58,60 4,28 4,02 10,90 6,60%
59,07
58,97
4,33
4,27
3,93
3,93
10,69 -%
10,87 6,28%
Beispiel 4
2-(N-[a-(3-Chlor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl]-amino)-acetamid (Formel 1: Xi =5-F, X2= H,
X3 = 3-Cl;n=l, R = NH2; Code-Nummer: SL-D.039)
Zu einer gerührten Suspension von 2,34 g (0,021 Mol) Glycinamid in 200 ml Methanol gibt man 6,73 ml (0,021 Mol) einer 3,14 n-Natriummethylatlösung und 200 ml Methanol. Man rührt während 10 Minuten und gibt dann etwa 5 ml Wasser zu, worauf man bis zur vollständigen Auflösung rührt. Dann gibt man 5.5 g (0.022 Mol) 3'-Chlor-5-fluor-2-hydroxy-benzophenon zu und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Äther und 200 ml Methanol auf und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Diese Maßnahme wird mehrfach wiederholt. Schließlich kristallisiert man das 2-{N-
[a-(3-Chlor-phenyI)-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl]-aminoj-acetamid durch Verreiben mit Petroläther. Man erhält 4,1 g der Verbindung (Ausbeute = 63,2%), die bei 1600C schmilzt.
Analyse: (mit 0,22% Wasser): N
Ben: C H 9,11%
58,61 3,95 9.09%
58.47 4.15 -%
gef.: 58,44 4,05
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Beispiel 5
Natriumsalz der 1l-[N-(*-Phenyl-2-hydroxy-benzyli-
denyl)-amino]-undecansäure (Formel I:
X1 = X2=X3 = H;/7=10; R=ONa; Code-Nummer:
SL-D.075)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man nacheinander die 11-[N-(a-Phenyl-2-hydroxy-benzylidenyl)-amino]-undecansäure (Schmelz
65
punkt =74,5 bis 75,50C und das entsprechende Natriumsalz, das bei 236 bis 2400C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
C H N Na
Ber.: 71,44 7,49 3,47 5,70%
gef.: 71,75
71,57		 7,37
7,55		 3,29
3,48		 5,65%
-%
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Beispiel 6
4-{N-[«-(4-Chlor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxy-benzyli-
denyl]-amino)-buttersäureamid (Formel I: Xi = 5-F,
X2=H, X3 = 4-C1, n = 3, R = NH2; Code-Nummer:
SLE-002)
Zur einer bei 0°C gerührten Lösung von 42 g (0,125 Mol) 4-(N-[<x-(4-Chlor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxybenzylidenyl]-amino)-buttersäure in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten 22,3 g (0,1375MoI) 95%iges Carbonyldiimidazol und rührt während 15 Minuten in der Kälte und dann während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren tropfenweise 800 ml flüssigen Ammoniak. Man rührt, bis das Material völlig eingedampft ist.
Das zurückbleibende öl nimmt man mit 500 ml Chloroform auf, wäscht mit Wasser, einer wäßrigen Bicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Pflanzenkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man erhält ein öl, das man durch Verreiben mit Petroläther kristallisiert. Man saugt es mit Petroläther über einer Fritte ab, wäscht mit Petroläther und saugt maximal ab. Dann kristallisiert man das Materia! aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (1/1) um, wobei man die Lösung mit Pflanzenkohle behandelt. Man trocknet bei 60°C im Vakuumexsikkator. Man erhält die Verbindung, die bei 133 bis 135°C (Tottoli) schmilzt, in einer Menge von 28 g (Ausbeute = 67%).
Analyse:
55
Cl
Ben: 60,99 4,82 8,37 10,59 5,67%
gef.: 60,91
60,97		 4,83
4,78		 8,36
8,26		 10,84
10,73		 5,74%
5,76%
Be ispie 1 e 7 bis 58
60 In der folgenden Tabelle I sind die Substituenten und die physikalischen Kenndaten von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben, die gemäß den Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 6 oder in geringfügiger Abänderung davon, was jedoch angegeben ist hergestellt wurden. Die Analysen und die Spektren bestätigen in allen Fällen die Struktur der erhaltenen Produkte.
Tabelle I
ίο
OH
= N—C„H,„—COR
Beispiel
(Code-Nummer) 		X1 Xa X.. η
7
(SL-C.227) 		H H H 3
8
(SL-D.005) 		5-CI H H 3
9
(SL-D.006) 		H H H 4
IO
(SL-D.007) 		H H H 1
11
(SL-D.016) 		5-F H 3-CI 3
12
(SL-D.017) 		5-F H 2-F 3
13
(SL-D.019) 		H H H 2
14
(SL-D.02O) 		5-CH1 H H 3
15
(SL-D.O27) 		5-F H 2-CI 3
16
(SL-D.029) 		5-F H 2-CH1 3
17
(SL-D.037) 		H H H 1
18
(SL-D.O38) 		5-CI H 2-F 3
19
(SL-D.046) 		H H 2-F 3
20
(SL-D.O53) 		5-CH., H 2-F 3
21
(SL-D.O54) 		5-F H H 10
22
(SL-D.055) 		5-F H 3-F 1
23
(SL-D.059) 		5-F H H 5
24
(SL-D.074) 		H H H 5
25
(SL-D.O78) 		H H 2-Cl 3
26
(SL-D.O83) 		5-F H H 1
27
(SL-D.IOO) 		H H H 7
28
(SL-D.102) 		5-F H 4-CI 3
29
(SL-D.106) 		5-F H H 4
30
(SL-D.107) 		4-OCH3 H H 3
31
(SL-D.118) 		4-OCH3 H 4-Cl 3
32
(SL-D.136) 		5-CH3 H 2-Cl 3
33
(SL-D. 138) 		4-CH3 5-CI H 3
ONa ONa ONa ONa ONa ONa ONa ONa ONa ONa NH2 ONa ONa ONa ONa NH2 ONa ONa ONa NH2 ONa ONa ONa ONa ONa ONa ONa
Kenndaten
K = 218"C
F. der Säure = 128° C
F. = 239—242°C (Zersetzung) F. der Säure = 133— 134°C
F. = 2060C
F. der Säure = 170—171°C
F. >260°C
F. der Säure = 170°C
F. >260°C
F. der Säure = 10O0C
F. >280°C
F. der Säure = 900C
F. = 240° C (Zersetzung) F. der Säure = 185—186° C
F. = 239—240" C
F. der Säure = 1200C
F. = 228—230° C Die Säure ist ein Ol
F. >260"C (Zersetzung)
F. = 140°C
F. = 230° C (Zersetzung) F. der Säure = 960C
F. = 178—179°C
F. der Säure = 96,5—97,5° C F. >260°C (Zersetzung)
F. = 230°C (Zersetzung) F. der Säure = 79° C
F. = 129,5—131°C
F. = 236° C (Zersetzung) F. der Säure = 129—130° C
F. = 210—212°C (Zersetzung) F. der Säure = 123—1240C
F. = 230—235°C
F. der Säure = 93—94° C
F. = 127—128°C
F. = 221—224-C (Zersetzung) F. der Säure = 92—93°C
F. = 231—236°C (Zersetzung) F. der Säure = 91,5—93°C
F. = 300° C (Zersetzung) F. der Säure = 178°C
F. = 200—200,5°C
F. der Säure = 134,5—135°C
F. = 175—180°C (Zersetzung) F. der Säure = 122—123°C
F. = 244—245°C (Zersetzung) F. der Säure = 85—87°C
F. = 240—245°C (Zersetzung) F. der Säure = 123,5—124°C
11
12
Fortsetzung X. X1 X., π R Kenndaten
Beispiel
(Code-Nummer) 		5-F
5-F 		H
H 		4-F
H 		3
3 		NH2
NH2 		F. = 146,5—148°C
F. = 144°C
34
(SL-D. 166)
35
(SL-D.167) 		5-F H H 3 -NH(CH2J3-COO
C2H5 		F. = 92°C
36
(SL-D. 168) 		5-F H 4-F 3 -NH(CH2),-COO
C2H5 		F. = 107—108°C
37
(SL-D. 179) 		5-F
4-Br
4-CI
5-F
5-F 		SXXXX 4-F
H
H
3-CH3
4-CI 		3
3
3
3
3 		NH-(CH2),-COONa
ONa
ONa
ONa
-NH2 		F. = 109— 116°C
F. der Säure = 99—100,5° C
F. = 220—227°C (Zersetzung)
F. der Säure = 119—12O,5°C
F.= 224—232° C (Zersetzung)
F. der Säure = 115,5—116,50C
F. 260° C (Zersetzung)
F. der Säure= 107,5—1O8,5°C
F. = 133—135°C
38
(SL-D.2O7)
39
(SL-D.146)
40
(SL-D. 157)
41
(SL-D. 156)
42
(SLE-002) 		5-F H H 3 -nhO F. = 154°C
43
(SLE-009) 		5-F H H 3 -NH-O F. = 127°C
44
(SLE-OlO) 		5-F H H 3 — NH-<^Ί F. = 124°C
45
(SLE-OIl) 		5-F H H 3 -NH—/~S F. = 178°C
46
(SLE-Ol 2) 		5-F H H 3 — NH-CH2^/~~S
H 		F. = 99°C
47
(SLE-013) 		5-F H H 3 — N
\
CH3 		F. = 114°C
48
(SLE-015) 		CH3
5-F H H 3 — N
\
CH3 		F. = 118"C
49
(SLE-022) 		n-C„H9
5-F H H 3 —n'
\
n-C4H, 		F. = 55—56° C
50
(SLE-023) 		5-F H H 3 CH3 F.= HTC
51
(SLE-030) 		5-F H H 3 — NH-CH
CH3 		F. = 136°C
52
(SLE-031) 		5-F H H 6 ONa F. = 237—240° C (Zersetzung)
F. der Säure = 85—86° C
53
(SLE-085)
C.H. = NCH
CH3CH2CH
54 5-F
(SLE-086)
NH2
F.= 110—111,5OC
Fortsetzung
Beispiel X,
(Code-N uitimer)
55 (SLE-091)
56 (SLE-117)
57 (SLE-118)
58 (SLE-134)
5-F 5-F
5-F 5-F
H H
3-Cl H
-NH2
Kenndaten
F.= 118—119°C F F. = 106-107°C
Flüssigkeit
F.= !!3,5— U4,5°C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die deren interessante Eigenschaften erkennen lassen.
A) Akute Toxizität (Maus)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ver- Anzahl der toten Tiere 48 Stunden nach der intra-
gleichssubstanzen wurden auf intraperitonealem Wege peritonealen Verabreichung der Wirkstoffe ermittelt,
an Mäuse (CDi) verabreicht. Dann wurde graphisch die Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
Dosis letalis 50% (DL5o) ermittelt. Es wird dabei die Il zusammengestellt
B) y-Aminobuttersäure-mimetische Wirkung
Diese Wirkung wurde durch den Antagonismus gegen die Krämpfe untersucht, die an der Maus durch Bicucullin verursacht wurden. Hierzu wurde die experimentelle Methode von D. R. C u r t i s und KoIl. (Brain Res., 33 [1971] 57) und von M. Perez de la M ο r a (Biochem. Pharmacol. 22 [1973] 2635) angewandt.
Das Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker für die postsynaptischen y-Aminobuttersäure-minergischen Rezeptoren, deren konvulsiven und letalen Wirkungen
Tabelle 11
der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Verbindungen entgegenwirken, die den y-Aminobuttersäuregehalt des Gehirns steigern oder die eine }·- Aminobuttersäure-mimetische Wirkung besitzen.
Es wurden die aktiven Dosierungen 50% (DA50) ermittelt, das heißt diejenigen Dosierungen der Verbindungen, die 50% der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins schützen. Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
Verbindungen Code-Nummer
SL-C. 227
SL-D. 005
SL-D. 006
ei r\ m η
SL-D. 017
SL-D. 019
SL-D. 027
SL-D. 029
SL-D. 037
SL-D. 038
SL-D. 044
SL-D. 045
SL-D. 046
SL-D. 053
SL-D. 054
SL-D. 059
SL-D. 074
SL-D. 075
SL-D. 078
Beispiel
12 13 15 16 17 18 2 3 19 20 21 23 24 5 25
Toxizität Anti-Bicucullin
DL50 i. p. Maus Wirkung
DA50 i- p.
(mg/kg) (mg/kg)
975 500
350 120
700 250
600 125
525 175
850 425
375 125
475 250
1350 200
345 115
850 250
650 125
675 225
600 125
300 130
800 200
750 300
210 100
350 110
Fortsetzung 26 34 288 16
15 Verbindungen
Anti-Bicueullin-
Toxiziiät Wirkung
Code-Nummer DL» i. p. Muus DA50 i- P-
SL-D. 083 (mg/kg)
SL-D. 100 Beispiel (mg/kg) 175
SL-D. 102 26 650 300
SL-D. 106 27 600 65
SL-D. 107 28 500 120
SL-D. 118 29 600 450
SL-D. 136 30 950 225
SL-D. 166 31 525 110
SL-D. 167 32 350 180
SL-D. 168 34 >2000 100
SLE-002 35 >2000 500
SLE-OlO 36 975 S5
SLE-011 42 900 250
SLE-Ol 2 44 1250 365
SLE-013 45 >2000 500
SLE-022 46 >2000 200
SLE-023 47 >2000 350
SLE-030 49 1400 300
SLE-031 50 1700 200
SLE-085 51 >2000 500
SLE-086 52 >2000 170
SLE-091 53 340 50
)>-Aminobuttersäure 54 235 300
Cetyl-y-aminobutiersäure 55 600 >4000
Piracetam >4000 60
470 500
>4000
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sehr wirksame antikonvulsive Mittel darstellen und wenig toxisch sind, besitzen daher ein erhebliches therapeutisches Interesse für die Humanmedizin und die Veterinärmedizin und insbesondere zur Behandlung der verschiedenen Arten der Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Wirkstoffe sowie die für ihre Verabreichung, insbesondere auf oralem oder parenteralem Wege geeigneten, üblichen Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können zusätzlich auch andere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man sämtliche für diesen Verabreichungsweg geeigneten Formen, wie Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Cachets oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs von 1 bis 40 mg und die tägliche Dosierungen zwischen 5 und 400 mg variieren können.
Für die Verabreichung auf parenteralem Wege benutzt man zuvor oder unmittelbar vor der Verwendung bereitete Lösungen, die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten in einem Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 10 mg des Wirkstoffs. In der Praxis verteilt man die Wirkstoffe in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 5 ml, so daß man die Wirkstoffe intramuskulär oder intravenös injizieren oder durch langsanie intravenöse Infusion verabreichen kann. Die tägliche Dosierung bei parenteraler Verabreichung kann zwischen 2 und 100 mg variieren.
030 211/273

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Λ-Phenyl-benzyIiden-derivate von Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel 1
C=N-CnH2n-COR (I)
10
15
in der
Xi, X2 die gleichartig oder verschieden sein kön- und X3, nen, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, insbesondere Chloratome oder Fluoratome, oder Methylgruppen oder Methoxygruppen, η eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und höchstens 10 und R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der folgenden Formeln
30
-OM, -NH2,
-NH(CH2J3-COOH,
-NH(CH2)3COOM
(worin M für ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom steht). js
-NH(CH2J3-COOC2H5, -NH-Cycloalkil, -NH-Phenyl,
-NH-Benzyl
(wobei der Benzylrest einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen aufweisen kann),
-NH-Alkyl, -N-(Alkyl)2, 4r>
-N-(Alkyl) (Benzyl)
bedeuten, wobei die Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, 1 bis 4 Kohlenstoff- w atome und die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, mit Ausnahme der Verbindung, in der X, = X1 = H, X2 = 5-CI, n= I und R = OH bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch I, dadurch ge- >r> kennzeichnet, daß R eine OH-Gruppe oder eine ONa-Gruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe darstellt, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen wi kann, wie Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Benzylgruppen, die gegebenenfalls als Subsiituenten ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppc aufweisen können.
4. Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine NH2-Gruppe darstellt.
1. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Xi ein in der 4-Stellung oder in der 5-Stellung stehender Substituent ist und X2 ein Wasserstoffatom bedeutet
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
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