CH616148A5

CH616148A5 -

Info

Publication number: CH616148A5
Application number: CH976976A
Authority: CH
Inventors: Jean-Pierre Kaplan; Maurice Jalfre; Don Pierre Rene Luc Giudicelli
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1980-03-14
Also published as: US4400394A; MX4018E; NL7607533A; PT65426B; AT346312B; NZ181444A; FR2319338A1; NO762658L; FR2319338B1; ES450300A1; NO142172B; US4094992A; AU496994B2; ZA764096B; DE2634288A1; DE2634288B2; DK346276A; IL50019A; PT65426A; NO142172C

Description

La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés a-phényl benzylidéniques des acides aminés, répondant à la formule générale (I):

OR

X

C=N-CaH^j—!

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

616148

Dans la formule (I) Xi, X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le chlorure ou le fluor, ou bien un radical méthyle ou méthoxyle, n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10, et

R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3— COOH, — NH(CH2)3—COOM, M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium, NH(CH2)3 —

COOC2H5, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, le radical benzyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluoromé-thyle, NH-alkyle, N-(alkyl)2, N-(alkyl)-benzyl, les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Xi = X3 = H, X2 = 5-Cl, n = 1 et R = OH, composé déjà connu.

Les composés de formule I sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, par suite de leur activité sur le métabolisme cérébral.

On les prépare, selon l'invention, par un procédé conforme au schéma réactionnel ci-dessous:

+ H2N-CnH2r.-COR-

(I)

les symboles ayant la même signification que dans la formule

(I)-

On peut également préparer les amides à partir de l'acide correspondant, obtenu selon le procédé ci-dessus défini, par réaction entre l'acide

Ç=N-CnH0 -ÜGCH 2n

N-

le carbonyl-diimidazole et l'amine correspondante RH.

%

N—CO—N

=/

Les benzophénones de départ sont préparées à partir de l'acide benzoïque correspondant selon le schéma réactionnel suivant:

COOH

SOCI,

*3

1

c~o

616148

4

Cette réaction est avantageusement réalisée au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool ou un blycol, en particulier le méthanol ou l'éthanol pouvant renfermer un peu d'eau, à une température comprise entre 10° et la température d'ébullition du solvant, et en présence d'un métal alcalin, d'un alcoolate de métal alcalin ou d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'une base hydroxy-ammonium quaternaire comme le Triton B.

Les exemples ci-après illustrent la réalisation de l'invention.

Exemple 1

N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl)-amino-4 butyrate de sodium [(I); Xi = 5-F, X2 = X3 = H, N = 3,

R = ONa;

numéro de code: SL-D.010]

On dissout 5 g d'acide amino-4 butyrique et 11,5 g d'hy-droxy-2 fluoro-5 benzophénone dans 500 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml de méthylate de sodium 5,3 N. On obtient ime solution limpide que l'on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau et on précipite, sous forme d'huile, l'acide N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl) -amino-4 butyrique, par addition d'acide citrique 0,1 N jusqu'à pH 4. Cet acide est purifié par dissolution dans l'alcool, évapo-ration et cristallisation dans l'éther de pétrole. On en recueille 10,2 g (rendement = 70%). Il fond à 101".

Cet acide est transformé en son sel de sodium de la manière suivante:

A 9,8 g d'acide dissous dans 500 ml d'éthanol absolu, on ajoute 10,3 ml d'une solution 3,14 N de méthylate de sodium. On évapore à siccité la solution obtenue et on filtre, par entraînement à l'éther, le résidu sur verre fritté. On essore et sèche au dessicateur sous vide.

On obtient ainsi 10,3 g (rendement = 98%) de N-(a-phé-' nyl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl)-amino-4 butyrate de sodium qui se décompose à sensiblement 250°.

Analyse:

C H N Na

Calculé: 63,16% 4,68% 4,33% 7,11%

Trouvé: 63,09% 4,67% 4,28% 7,14% 63,06% 4,65% 4,33% -

Les spectres I.R. et R.M.N. ont confirmé la structure du composé.

Exemple 2

N-[a-(fluoro-3 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl] -amino-4 butyrate de sodium [(I); Xi = 5-F, X2 = H, X3 = 3-F; R = ONa; n = 3; numéro de code: SL-D.044] Par une méthode tout-à-fait similaire à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient successivement:

l'acide N-[a-(fluoro-3 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl]-amino-4 butyrique avec un rendement de 42,2%, R = 84,5-85,5°

et le sel de sodium correspondant, avec un rendement de 85,3%; F = 202° (déc.)

Analyse (avec 1,08% d'eau):

C H N F Na

Calculé: 59,18% 4,21% 4,06% 11,00% 6,67% Trouvé: 59,26% 4,32% 3,96% 10,67% 6,80% 59,24% 4,32% 3,91% 10,75% -

Les spectres I. R. et R. M. N. ont confirmé la structure du composé.

Exemple 3

N-[a-(fluoro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl] amino-4 butyrate de sodium [(I); Xi = 5-F, X2 = H, X3 = 4-

F, n = 3,

R = ONa; numéro de code: SL-D.045

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 5,2 g (0,0505 mole) d'acide amino-4 butyrique, 2,0 g (0,0505 mole) d'hydroxyde de sodium pulvérisé et 12 g (0,0512 mole) de difluoro-5,4' hydroxy-2 benzophénone. On ajoute 300 ml d'éthanol et quelques gouttes d'eau pour solubiliser l'ensemble. Puis on évapore sous pression réduite à 30°. On obtient un solide jaune-orangé qui est dissous dans deux litres d'eau et acidifié à pH 4 par l'acide citrique. Le précipité pâteux obtenu est repris par quatre litres d'éther. On sèche et concentre la solution éthérée. On obtient ainsi une huile orange qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole. Une recristallisation dans le cyclohexane fournit l'acide N-[a-(fluoro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl]-amino-4 butyrique, F. = 89,5-90°, avec un rendement de 52,5 %.

Le sel de sodium de cet acide est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1. On l'obtient avec un rendement de 85,7%. Il fond à 231° (déc.).

Analyse (avec 2,05% d'eau):

C H N F Na

Calculé: 58,60% 4,28% 4,02% 10,90% 6,60% Trouvé: 59,07% 4,33% 3,93% 10,69% -

58,97% 4,27% 3,93% 10,87% 6,28%

Les spectres I. R. et R. M. N. ont confirmé la structure de ce composé.

Exemple 4

N-[<x-(chloro-3 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl]-amino-2 acétamide [(I); Xi = 5-F, X2 = H, X3 = 3-C1; n = 1, R = NH2;

numéro de code: SL-D.039]

A une suspension agitée de 2,34 g (0,021 mole) de glycina-mide dans 200 ml de méthanol, on ajoute 6,73 ml de méthylate de sodium 3,14 N (0,021 mole) et 200 ml de méthanol. On agite pendant 10 minutes et on ajoute environ 5 ml d'eau, puis on continue d'agiter jusqu'à dissolution totale. On introduit alors 5,5 g (0,022 mole) de chloro-3' fluoro-5 hydroxy-2 benzophénone et on évapore à siccité sous pression réduite.

On reprend le résidu par 200 ml d'éther et 200 ml de méthanol et on évapore de nouveau sous pression réduite. Cette opération est recommencée plusieurs fois. Le N-[a-(chloro-3 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl]-amino-2 acétamide est finalement cristallisé par trituration avec de l'éther de pétrole. On en recueille 4,1 g, soit un rendement de 63,2%. Le composé fond à 160°.

Analyse (avec 0,22% d'eau):

C H N

Calculé: 58,61% 3,95% 9,11%

Trouvé: 58,47% 4,15% 9,09%

58,44% 4,05% -

Les spectres I. R. et R. M. N. ont confirmé la structure du composé.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

616148

Exemple 5

N-(<x-phényl hydroxy-2 benzylidènyl)-amino-ll undécanoate de sodium [(I); Xi = X2 = X3 = H; n = 10;

R = ONa;

numéro de code: SL-D.075 Selon la méthode décrite dans l'exemple 1, on obtient successivement: l'acide N-(a-phényl hydroxy-2 benzylidènyl)-amino-11 undécanoîque, F. = 74,5-75,5° et son sel de sodium, F. = 236-240° (déc.)

Analyse:

Calculé: Trouvé:

C H

71,44% 7,49%

71,75% 7,37%

71,57% 7,55%

N

Na

3,47% 5,70% 3,29% 5,65% 3,48% -

(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidènyl] amino-4 butyrique dans 130 ml de THF anhydre on ajoute, par portions, en 10 mm/22,3 g (0,1375 mole) de carbonyldiimidazole à 95% et on agite à froid pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 15 minutes.

On ajoute la solution obtenue goutte à goutte, et en agitant, à 800 ml d'ammoniac liquide. On agite jusqu'à évaporation totale.

L'huile résiduelle est reprise dans 500 ml de chloroforme, lavée à l'eau, à l'eau bicarbonatée et à l'eau. On sèche sur MgSÛ4 en présence de charbon végétal. On filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient une huile qui cristallise par trituration dans l'éther de pétrole. On l'entraîne sur fritté avec de l'éther de pétrole, lave à l'éther de pétrole et l'essore au maximum. On recristallise dans un mélange cyclohexane-toluène - (1/1) avec traitement au charbon végétal. On sèche sous vide au dessiccateur chauffant à 60°.

Les spectres I. R. et R. M. N. ont confirmé la structure du composé.

Le tableau I fournit les formules et les caractéristiques d'un certain nombre d'autres composés de formule générale (I)

préparés selon les exemples 1 à 5 ou des variantes mineures des méthodes qui y sont décrites. Les analyses et spectres ont dans tous les cas, confirmé la structure des protuies obtenus. 2s Analyse:

Poids obtenu: 28 g F = 133-135° (Tottoli)

Rdt: 67%

Exemple 6

a-(chloro-4 phényl)fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)-amino-4 butyramide (Xi = 5-F X2 = H X3 = 4-cl n = 3

R = NH2; numéro de code: SLE-76)

A une solution agitée à 0° de 42 g (0,125 mole) d'acide [a-

Calculé: 30 Trouvé:

60,99% 60,91% 60,97%

H

4,82% 4,83% 4,78%

N

8,37% 8,36% 8,26%

Cl

10,59% 10,84% 10,73%

5,67% 5,74% 5,76%

Tableau I

,L Y, :

n - c ti n 2a

- cor

Exemples 7 à 5'3

N° de code x,

x2

X3

n

R

Caractéristiques

SL-C.227

H

3

ONa

F. = 218°

F. de l'acide = 128°

SL-D.005

5-CL

H

3

ONa

F. = 239-42° (déc.) F. de l'acide = 133-4°

SL-D.006

H

4

ONa

F. = 206°

F. de l'acide = 170-171

SL-D.007

H

1

ONa

F. >260°

F. de l'acide = 170°

SL-D.016

5-F

H

3-C1

3

ONa

F. >260°

F. de l'acide = 100°

SL-D.017

5-F

H

2-F

3

ONa

F. >280°

F. de l'acide =90°

SL-D.019

H

2

ONa

F. = 240° (déc.) F. de l'acide = 185-6°

SL-D.026

5-CHs

H

3

ONa

F. = 239-240° F. de l'acide =120°

SL-D.027

5-F

H

2-C1

3

ONa

F. = 228-230° L'acide est une huile

SL-D.029

5-F

H

2-CH3

3

ONa

F. >260° (déc.)

SL-D.037

H

"h

H

1

NH2

F = 140°

SL-D.038

5-Cl

H

2-F

3

ONa

F. = 230° (déc.) F. de l'acide = 96°

616148

Tableau I (suite)

N° de code x,

x2

x3

n

R

Caractéristiques

SL-D.046

H

2-F

. 3

ONa

F. = 178-9°

F. de l'acide = 96,5-97,5°

SL-D.053

5-CH3

H

2-F

3

ONa

F. >260° (déc.)

SL-D.054

5-F

H

10

ONa

F. = 230° (déc.)

F. de l'acide = 79°

SL-D.055

5-F

H

3-F

1

NH2

F. = 129,5-131°

SL-D.059

5-F

H

5

ONa

F. = 236° (déc.)

F. de l'acide = 129-130°

SL-D.074

H

5

ONa

F. = 210-12° (déc.)

F. de l'acide = 123-4°

SL-D.07S

H

2-C1

3

ONa

F. = 230°—5°

F. de l'acide = 93-94°

SL-D.083

5-F

H

1

NH2

F. = 127-128°

SL-D.100

H

7

ONa

F. = 221-4° (déc.)

F. de l'acide = 92-93°

SL-D.102

5-F

H

4-C1

3

ONa

F. = 231-6° (déc.)

F. de l'acide = 91,5-93°

SL-D.106

5-F

H

4

ONa

F. = 300° (déc.)

F. de l'acide = 178°

SL-D.107

4-OCH3

H

3

ONa

F. = 200-200,5°

F. de l'acide = 134,5-135°

SL-D.118

4-OCH3

H

4-CI

3

ONa

F. = 175-180° (déc.)

F. de l'acide = 122-123°

SL-D.136

5-CH3

H

2-C1

3

ONa

F. = 244-245° (déc.)

F. de l'acide = 85-87°

SL-D.138

4-CH3

5-C1

H

3

ONa

F. = 240-245° (déc.)

F. de l'acide = 123,5-124°

SL-D.166

5-F

H

4-F

3

NH2

F. = 146,5-148°

SL-D.167

5-F

H

3

NH2

F. = 144°

SL-D.168

5-F

H

3

-NH(CH2)3-COO

F. = 92°

SL-D.179 5-F

H

4-F

SL-D.207

5-F

H

4-F

3

SL-D.146

4-Br

H

3

SL-D.157

4-C1

H

3

SL-D.156

5-F

H

3-CH3

3

SLE- 002

5F

H

4 Cl

3

SLE-009

5F

H

3

SLE-010

5F

H

3

SLE-011

5F

H

3

SLE-012

5F

H

3

SLE-013

5F

H

3

SLE-015

5F

H

3

C2H5 -NH(CH2)3-COO

C2H5

NH-(CH2)3-COONa

ONa

-NH2

-nh^O

—NH-<

-NH-

F. = 107-108°

F. = 109-116°

F. de l'acide = 99-100,5°

F. = 220-227° (déc.)

F. de l'acide = 119-120,5°

F. = 224-232° (déc.)

F. de l'acide = 115,5-116,5°

F. >260° (déc.)

F. de l'acide = 107,5-108,5°

F = 133-135°

F = 154°

F = 127°

F = 124°

F = 178°

F = 99°

F = 114°

616148

Tableau I (suite)

N"de code X,

Caractéristiques

CH3

SLE-022 5 F

H

-N

F = 118°

cm

I1C4IÌ9

SLE-023 5 F

SLE-030 5 F

H

-N

nGtHs

-NH-

F = 55-56°

F = 117°

CH3

SLE —031 5 F

SLE-085 5 F

H

6

CDH2J1= CH2CH2

CH

-NH-CH

ONa

CH3

F = 136°

Acide = 85—86° F = 237-240 (déc)

CH3CH2CH2

SLE-086

5F

H

2 Cl

3

NH2

F = 110-111,5°

SLE-091

5F

H

3 Cl

3

-NH2

F = 118-119°

SLE-117

5F

H

3

-NH-CH2-<^^> -F

F = 106-107°

CÜ3

SLE 118

5F

H

3

/

-N

\

liquide

a*-Q

SLE 134

5F

H

3

-NH-CH2_/~\

F = 113,5-114

V=i/ \

CF3

Les composés de formule I ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs inféressantes propriétés.

I - Toxicité aiguë chez la Souris Les composés de formule I et les substances de référence ont été administrés à des souris CDi par voie intrapéritonéale. On a déterminé graphiquement la dose léthale 50% (DL 50). On relève le nombre d'animaux morts 48 heures après administration intrapéritonéale.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau II.

II - Activité GABA-mimétique des composés (I)

Cette activité est démontrée par l'antagonisme vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline chez la Souris. On a utilisé la méthode expérimentale de Curtis, D. R. et Coll., Brain Res., 1971, 33, 57 et Perez de la Mora, M., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 2635.

La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-minergiques post-synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.

On a évalué les doses actives 50% (DA 50), doses protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. Les résultats sont présentés dans le tableau II.

50 Tableau II

60

6S

Produits

DL 50 souris ip mg/kg

Anti Bicuculline DA 50 ip mg/kg

SL74 227

975

500

75 005

350

120

75 006

700

250

75 010

600

125

75 017

525

175

75 019

850

425

75 027

375

125

75 029

475

250

75 037

1350

200

75 038

345

115

75 044

850

250

75 045

650

125

75 046

675

225

75 050

860

300

75 053

600

125

616148

8

Tableau II (suite)

Produits

DL 50

if Anti Bicuculline

souris mg/kg DA 50 if mg/kg

75 054

300

130

75 059

800

200

75 074

750

300

75 075

210

100

75 078

350

110

75 083

650

175

75 100

600

300

75 102

500

65

75 106

600

120

75 107

950

450

75118

525

225

SL 75136

350

110

75166

>2000

180

75 167

>2000

100

75 168

> 975

500

76 002

900

65

76 010

1250

250

76 011

>2000

365

76 012

>2000

500

76 013

>2000

200

76 022

1400

350

76 023

1700

300

76 030

>2000

200

76 031

>2000

500

76 085

340

170

76 086

235

50

76 091

600

300

GABA

>4000

CETYL-GABA 470

60

PIRACETAM

>4000

500

Les composés de formule I, qui sont très actifs comme anti-convulsivants et peu toxiques, possèdent donc un grand intérêt thérapeutique en médecine humaine et vétérinaire dans les différents types d'épilepsie.

On les administrera, de préférence, sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant les composés I comme principes actifs, en association avec tous escipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés I sont pharmacologiquement et thérapeutique-ment compatibles.

Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 1 et 40 mg et la posologie quotidienne entre 5 et 400 mg.

Pour l'administration par voie parentérale, on peut utiliser les solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 0,5 à 10 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 2 et so 100 mg.

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45

B

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I dans laquelle R représente OH ou ONa.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux composés répondant à la formule générale:

,0H

X

dans laquelle Xi, X2 et X3 qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical méthyle ou méthoxyle, n représente un nombre entier de 1 à 10 et R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3-COOH, -NH(CH2)3-C00M, M représentant un atome de métal alcalin, NH(CH2)3—COOC2H5, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, le radical benzyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle, NH-alkyle, N(alkyl)2, N-(alkyl)-(benzyl), les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Xi = X3 = H, X2 = 5-C1, n = 1 et R = OH, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule:

.OH

X

avec un composé de formule:

H2N-CnH2n-COR (III)

les symboles Xi, X:, X3, R et n ayant les significations mentionnées ci-dessus.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical NH-cycloalkyle en C3-C6, NH-alkyle en C1-C4, N(alkyle)2 en C1-C4, NH-benzyle, NH-halogénobenzyle ou NH-trifluorométhylbenzyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I dans laquelle R représente le radical NH2.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés répondant à la formule I dans laquelle Xi, différent d'un atome d'hydrogène, se trouve en position 4 ou 5 et X2 représente un atome d'hydrogène.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzyli-dényl)-amino-4 butyrique et son sel de sodium.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide N-[a-(fluoro-3 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrique et son sel de sodium.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide N-[a-(fluoro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrique et son sel de sodium.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'amide de l'acide N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrique.
10. Utilisation des acides de formule I selon la revendication 1, à l'exception de celui pour lequel Xi = X3 = H, X2 5-C1 et n = 1, pour la préparation d'amides correspondants pour lesquels R a, dans la formule I, les significations autres que les radicaux hydroxyle et OM, caractérisée en ce que l'on fait réagir lesdits acides avec une amine de formule RH, R ayant la signification mentionnée ci-dessus, en présence de carbonyldi-imidazole.

L'acide y-aminobutyrique (GABA) est considérée comme un neurotransmetteur inhibiteur au niveau du Système Nerveux Central (GABA in nervous System function, Roberts, E., Chase, T. N. and Tower, D. B. 1976, Raven Press). Un certain nombre d'auteurs (Références: voir article précédent et «Epilepsy and Y-aminobutyric acid-mediated inhibition». Meldrum, B. S., Int. Rev. Neurobiol., 12, 1975, Academic Press) ont montré que les composés capables d'augmenter la concentration cérébrale de GABA par blocage de la dégradation enzymatique de ce dernier, possédaient une activité anti-épileptique. Le GABA lui-même a été utilisé avec succès dans quelques cas d'épilepsies (Références: voir Tower, D. B. 461-478 de l'ouvrage mentionné ligne 1). Cependant le fait que de très fortes quantités de GABA doivent être administrées pour obtenir l'effet thérapeutique rapporté ci-dessus et le fait que le GABA ne franchit pas facilement la barrière mémato-encé-phalique et ne pénètre donc pas dans le Système Nerveux Central après administration orale ou parentérale (Van Gelder, N. M., J. Neurochem., 12, 239-244,1965) suggèrent que un effet antiépileptique de l'administration de GABA est lié à un mécanisme ne faisant pas intervenir le GABA comme neurotransmetteur inhibiteur central (Tower, D. B., 461-478 de l'ouvrage mentionné plus haut). Enfin, l'administration de GABA est suivi d'une série d'effets secondaires non négligeables (hypotension, bradycardie, sédation).

Mais le GABA ne franchit pas facilement la barrière mémato-encéphalique et ne pénètre donc pas dans le système nerveux central après administration orale ou parentérale [cf. Van Gelder, N. M., J. of Neurochem. 12,239-244 (1965)]. La titulaire a synthétisé une famille de produits originaux, que l'on peut considérer comme possédant une activité «GABA mimétique» ; ces composés sont capables de pénétrer directement dans le cerveau, lui apportant les moyens de défense nécessaires à la lutte contre le déclenchement ou la propagation de crises épileptiques, quand on les administre par les voies usuelles (orale, endorectale ou parentérale).