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DE2620446A1 - Waessriges insulinpraeparat - Google Patents

Waessriges insulinpraeparat

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Publication number
DE2620446A1
DE2620446A1 DE19762620446 DE2620446A DE2620446A1 DE 2620446 A1 DE2620446 A1 DE 2620446A1 DE 19762620446 DE19762620446 DE 19762620446 DE 2620446 A DE2620446 A DE 2620446A DE 2620446 A1 DE2620446 A1 DE 2620446A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
insulin
aqueous
substance
surface activity
preparation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762620446
Other languages
English (en)
Inventor
Shin-Ichiro Hirai
Toshiaki Ikenaga
Tai Matsuzawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2620446A1 publication Critical patent/DE2620446A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

AvK/Ax 5 KÖLN! 7.5.1976
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan) .
Wäßriges Insulinpräparat
Die Erfindung betrifft ein neues Insulinpräparat, das sich klinisch für die nasale Verabreichung eignet, sowie ein neues Verfahren zur Verabreichung von Insulin.
Es ist bekannt, daß Insulin wertvoll als Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus, zur Schocktherapie bei psychischen Störungen und zur Behandlung der Malnutrition, d.h. chronischer Ernährungsstörungen ist.
Insulin wurde bisher ausschließlich durch Injektion verabreicht. Andere Arten der Verabreichung von Insulin, z.B. sublingual, oral, intratracheal und rektal, wurden seit der Entdeckung des Insulins untersucht. Da Insulin jedoch ein Polypeptid ist, das etwa 50 Aminosäuren enthält und ein Molekulargewicht von etwa 6000 hat, wurde bisher anerkannt, daß nur eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung des Insulins bei allen Darreichungsmethoden außer der Injektion erzielt wird (siehe "Insulin Monogatari", S. 86, herausgegeben von Iwanami-shoten, Japan 1965)„
909809/0987
Telsfon: (0221) 23454! - 4 · Telex: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompalent Köln
Es wurden ferner Insulinpräparate, die Zink oder Protamin enthalten und eine lange Wirkungsdauer haben, vorgeschlagen. Bei diesen Präparaten gelangt jedoch während der gesamten Zeit eine erhebliche Insulinmenge in den Blutstrom, so daß ein gefährlicher hypoglykämischer i Schock auftreten kann, wenn ein Patient mit Diabetes , mellitus hungrig ist oder schläft. Es wird somit angenommen, daß Insulin nach der Mahlzeit injiziert werden *— muß, um den hypoglykämischen Schock zu vermeiden (The Journal of Practical Pharmacy 25 (1974) 505). Es ist jedoch schwierig, Insulin auf Grund des körperlichen ! Schmerzes und der damit verbundenen seelischen Belastungen durch Injektion nach dem vorstehend genannten Dosierungsschema zu verabreichen.
Von der Anmelderin wurden umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, eine neue Verabreichungsmethode für Insulin sowie ein Insulinpräparat, das die genannten , Nachteile nicht aufweist, zu finden. Zuerst wurde gefunden, daß, wenn eine wässrige Insulinlösung oder -suspension ' mit einem pH-Wert über 4,7 mit der Nasenschleimhaut in '< Berührung gebracht wird, eine praktisch brauchbare Insu- J linmenge nicht resorbiert wird. Anschließend wurde überraschenderweise gefunden, daß Insulin schnell von der ', Nasenschleimhaut aufgenommen wird und in die Blutbahn übergeht, wenn eine wässrige Lösung oder Suspension, die einen pH-Wert von mehr als 4,7 hat und Wasser, Insulin und eine i Substanz mit Oberflächenaktivität (nachstehend kurz als i oberflächenaktive Verbindung bezeichnet) enthält, mit der ι Nasenschleimhaut in Berührung gebracht wird. Diese j Erscheinung wurde dadurch bestätigt, daß die Blutzucker- I höhe nach der nasalen Verabreichung von Insulin bemerkens- j wert herabgesetzt wird.
Es wurde somit festgestellt, daß die nasale Verabreichung eines wässrigen Präparats, das einen pH-Wert von mehr als 4,7 hat und Wasser, Insulin und eine oberflächenaktive
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Verbindung enthält, eine neue Selbstbehandlung mit Insulin ermöglicht und diese Behandlung die Nachteile der bisher bekannten Insulintherapie ausschaltet.
i Es wurde ferner gefunden, daß Insulin in vorteilhafter Weise resorbiert wird, wenn das wässrige Insulinpräparat \ in Form eines Spray oder Nebels mit der Nasenschleimhaut · in Berührung gebracht wird. ;
• · - ι—
Ferner wurde festgestellt, daß die Insulindosis, die bei nasaler Verabreichung erforderlich ist,, um den gleichen Abfall der Blutzuckerhöhe wie bei intramuskulärer Injek- ι tion zu bewirken, das 4- bis 6-fache der bei intramusku- I lärer Verabreichung erforderlichen Insulindosis beträgt. :
Es ist außerdem bekannt, daß Insulin in wässrigen Präparaten sehr unbeständig ist (Journal of Biological Chemistry 237, 3406). Eingehende Untersuchungen in dieser Hinsicht haben ergeben, daß ein wässriges Insulinpräparat, j das einen pH-Wert im Bereich von 4,7 bis 9,0 hat und j Wasser, Insulin und eine oberflächenaktive Verbindung ' enthält, diese Instabilität des Insulins nicht aufweist. ■
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein neues wässriges ' Insulinpräparat, das die Selbstbehandlung mit Insulin \ durch nasale Verabreichung ermöglicht, wobei dieses Prä- '' parat einen pH-Wert von mehr als 4,7 (vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 4,7 bis 9,0) hat und Wasser, Insu- j lin und eine oberflächenaktive Verbindung enthält.
Das für die Zwecke der Erfindung verwendete Insulin kann j
aus natürlichen Quellen, z.B. von Säugetieren, (z.B. ι Schwein oder Rind), Vögeln oder Fischen, oder durch chemische Reaktionen nach bekannten Verfahren gewonnen wer-
den. Das für die Zwecke der Erfindung geeignete Insulin i
kann eine geringe Menge unschädlicher Verunreinigungen ·
enthalten, jedoch ist natürlich auch ein hochgereinigtes \
Insulin, eine sog. "Monokomponente", geeignet. ■
J09809/0987
Der Insulingehalt im wässrigen Präparat gemäß der Erfin- ■ dung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis IO Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,2 bis 5 Gew.-%. Wenn der Insulingehalt unter 0,1 Gew.-% liegt, ist die Resorption des Insulins durch die Nasenschleimhaut geringer. Ein Insulingehalt von mehr als 10 Gew.-% ist unwirtschaftlich.
Es hat sich gezeigt, daß die oberflächenaktive Verbindung · die Resorption von Insulin durch· die Nasenschleimhaut in den Blutstrom fördert. Als oberflächenaktive Verbin-
düngen können natürliche oder synthetische Tenside verwendet werden. Bevorzugt werden beispielsweise Saponin, Salze von Gallensäuren, das Produkt "Surfaction" (Agricultural and Biological Chemistry 33 (1969) 1669), anionaktive Tenside, amphotere Tenside und nichtionogene Tenside. Die im Rahmen der Erfindung verwendeten oberflächenaktiven Verbindungen werden zweckmäßig aus an sich bekannten Verbindungen ausgewählt.
Saponin ist das sog. Saponinglucosid, das aus Saponin und einem Zucker, z.B. Glucose, Galactose, Pentose, Methylpentose, Arabinose oder Glucuronsäure besteht.
Als Salze von Gallensäuren kommen beispielsweise Alkalisalze von Cholsäure, Glykocholsäure, Taurocholsäure, Cholansäure, Lithocholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure und Dehydrocholsäure in Frage. \
Bevorzugt als anionaktive Tenside werden beispielsweise
1 1 Salze von Carbonsäuren mit der Formel R COOM , worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 17 C-Atomen und
1 '
M ein Alkalimetall ist, Salze von SuIfonsäureestern ;
2 2 2
der Formel R -0-SO7M , worin R ein Kohlenwasserstoff- '
2 '
rest mit 8 bis 18 C-Atomen und M ein Alkalimetall oder ein organisches Ammoniumion ist, Sulfonsäuresalze der Formel
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worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 16 C-Atomen und M ein Alkalimetall ist.
Als amphotere Tenside werden beispielsweise bevorzugt: Oberflächenaktive Verbindungen, die zum Typ der Amino-
4 4
säuren gehören und die Formel R CO-NH-A-COOM haben,
4
worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 17 C-Atomen,
4 -NH-A-COO- ein Aminosäurerest und M ein Alkalimetall ist, oberflächenaktive Verbindungen vom Typ der Betaine mit der Formel *
CH,
1 J
-CO0COO θ
CH-, 3
worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 18 C-Atomen ist, und oberflächenaktive Verbindungen vom Imidazoltyp mit der Formel
E6 _
CH, OH
worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 17 C-Atomen, Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Rest der Formel -CHpCOOM , worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein organisches Ammoniumion ist, und Z ein Rest der Formel -COOM5, -CH2COOM5 oder -CH-CH2SO3M5 ist, worin
5
M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein organisches ; Ammoniumion ist.
Bevorzugt als nichtionogene Tenside werden beispielsweise ; Polyoxyäthylenalkoholäther (mit höheren Alkoholen) der | Formel ;
) H m
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7
worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 4 bis 18 C-Atomen und m eine ganze Zahl von 3 bis 60 ist, Polyoxyäthylenalkylphenyläther der Formel
worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 10 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 8 bis 70 ist, Polyoxyäthylenlanolin-alkoholäther der Formel
R9-0-(C2H5O)^H
9
worin R ein Steroidalkoholrest oder ein Triterpenalkoholrest und 1 eine ganze Zahl von 5 bis 40 ist, Polyoxyäthylenpolyoxypropylenalkoholäther (mit höheren Alkoholen) der Formel in
10
worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 12 bis 18 C-Atomen, ρ eine ganze Zahl von 10 bis 40 und q eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist; Polyoxyäthylenfettsäureester der Formel
E11COO(CpHcO) H
11
worin R ein gesättiger oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 17 C-Atomen und s eine ganze Zahl von 5 bis 50 ist, und Ester von mehrwertigen Alkoholen mit Fettsäuren
mit der Formel
12 13
12 13
worin R ein Rest eines mehrwertigen Alkohols und R ein Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 17 C-Atomen ist. Von den nichtionogenen Tensiden werden solche mit einem HLB-Wert im Bereich von 6 bis 20 (d.h. 6:1 bis 20:1) bevorzugt und solche mit einem HLB-Wert im Bereich von 8 bis 16 (d.h. von 8:1 bis 16:1) besonders bevorzugt. Wenn zwei oder mehr nichtionogene Tenside verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise so gemischt, daß der HLB-Wert des Gemisches der Tenside in den oben genannten Bereichen liegt.
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In den vorstehenden Formeln können die Kohlenwasserstoffreste R , R , R , R , R , R und R beispielsweise geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigter oder ungesättigte Alkylreste, Arylreste, z.B. Phenylreste und. Naphthylreste, und Aralkylreste, z.B. Benzylreste oder Phenäthylreste, sein. Das organische Ammoniumion, für :
2 5
das M und M stehen, ist ein organisches Ammoniumion, das durch Addition eines Protons an ein organisches Amin, ' vorzugsweise ein tertiäres organisches Amin, z.B. Pyri— din, Trialkylamin, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyjrgruppe substituiert ist (z.B. Triäthanolamin), gebildet wird. Der Aminosäurerest -NH-A-COO- wird durch Eliminie- j rung eines Wasserstoffatoms aus einer Aminogruppe, einer : Aminosäure und gleichzeitig eines Wasserstoffatoms aus einer Carboxylgruppe der gleichen Aminosäure gebildet. Als Aminosäuren kommen beispielsweise Glutaminsäure,
Alanin und ß-Aminopropionsäure in Frage. Der Steroid-
9 alkoholrest und der Triterpenalkoholrest, für die R
steht, sind der Steroidalkoholrest oder Triterpenalkohol-i
rest, die Lanolin bilden. Der Rest des mehrwertigen
12
Alkohols, für den R steht, ist ein Rest, der durch !
Eliminierung einer Hydroxylgruppe aus einem mehrwertigen Alkohol, z.B. Glycerin, Sorbit und Saccharose, gebildet : wird. ;
Diese oberflächenaktiven Verbindungen können allein oder in Kombinationen von zwei oder mehr oberflächenaktiven ' Verbindungen verwendet werden. Der Gehalt an Tensid oder Tensiden liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,1 bis
20 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis 10 Gew*-%, bezogen auf das Gesamtpräparat. Ein Gehalt von weniger als 0,1 Gew.-% genügt nicht, um die Resorption des Insulins in die Blutbahn zu fördern. Ein Gehalt von mehr als 20 Gew.-% führt ebenfalls zu einer guten Wirkung, ist jedoch vom wirtschaftlichen Standpunkt unzweckmäßig.
^09809/0987 :
2620U6
Der pH-Wert des wäßrigen Insulinpräparats gemäß der Erfindung liegt gewöhnlich über 4,7, insbesondere im Bereich von mehr als 4,7 bis 9,0. Das wäßrige Präparat gemäß der Erfindung kann eine Lösung oder eine Suspension sein. Wenn eine Lösung oder Suspension mit hoher Beständigkeit gewünscht wird, wird das Präparat auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis 8,5 vorzugsweise im Bereich von etwa 7,0 bis 8,0 eingestellt.
Das wäßrige Insulinpräparat gemäß der Erfindung kann durch Mischen der Bestandteile in beliebiger Reihenfolge nach üb- liehen Methoden hergestellt werden. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung durch Auflösen oder Suspendieren von Insulin und einer oder mehreren oberflächenaktiven Verbindungen in Wasser, vorzugsweise in Wasser, das eine Base, z.B. Natrium-1 hydroxyd, oder eine Säure, z.B. Salzsäure, enthält, und Einstellen des Gemisches auf einem pH-Wert im oben genannten Bereich mit einer Base (z.B. einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung) oder mit einer Säure (z.B. Salzsäure).
Ferner kann das Insulinpräparat gemäß der Erfindung andere
übliche Zusatzstoffe für wäßrige Medikamente, z.B. ein isotonisches Mittel, ein aseptisches Mittel, ein Konservie- . rungsmittel oder einen Puffer, enthalten.
Zur Verabreichung kann das wäßrige Insulinpräparat gemäß der Erfindung in Form eines Spray unter Verwendung eines Zerstäubers, eines Nebelgeräts oder einer Sprühvorrichtung in die Nasenhöhlen eingeführt werden, wobei das zerstäubte ; Insulinpräparat mit der Nasenschleimhaut in Berührung gebracht wird.
Der herausragende Vorteil der nasalen Verabreichung gemäß der Erfindung besteht darin, daß es allen Patienten (sogar Kindern), die mit Insulin behandelt werden müssen, möglich i ist, Insulin durch Selbstbehandlung leicht zu jedem gewünsch-
i ten Zeitpunkt ohne jede Unannehmlichkeit wie Schmerz usw.
einzunehmen.
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Die Insulindosis für die nasale Verabreichung gemäß der
Erfindung entspricht ungefähr dem 4- bis 6-fachen der
bei intramuskulärer Injektion verabreichten Menge.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert. :
Beispiel 1
40 mg Schweineinsulin (25 Einheiten/mg) werden in 7 ml
eines Gemisches von 100 mg Polyoxyäthylen (9)-lauryläther, 1 ml wässriger 0,ln-Natriumhydroxydlösung, 90 mg NaCl,
1 ml Phosphatpuffer vom pH 7,0 und Wasser gelöst. Die
Lösung wird mit 0,In-HCl auf pH 7,4 eingestellt und mit : destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Die erhaltene
Lösung hat eine Aktivität von 100 Insulin-Einheiten pro
ml.
Beispiel 2
200 mg Schweineinsulin (25 Einheiten/mg) werden in 7 ml j eines Gemisches von 2 ml 0,In-Salzsäure, 500 mg Saponin
und Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger 0,ln- ■ Natriumhydroxydlösung auf pH 7,6 eingestellt und mit
destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Die erhaltene ; Lösung hat eine Aktivität von 500 Insulin-Einheiten : pro ml.
Beispiel 3
500 mg Schweineinsulin von hoher Reinheit(25 Einheiten/mg) werden in 7 ml eines Gemisches von 1 ml wässriger 0,ln-Natriumhydroxydlösung, 1 ml Boratpuffer vom pH 7,0, 300 mg Natriumglykocholat, 160 mg Glycerin und Wasser gelöst. j Die Lösung wird mit 0,In-HCl auf pH 7,3 eingestellt und ' mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt. Die erhaltene
Lösung hat eine Aktivität von 1250 Insulin-Einheiten
pro ml. i
»09809/0987 ;
- Io -
Beispiel 4 ;
40 mg Schweineinsulin (25 Einheiten/mg) werden in 6 ml
eines Gemisches von 100 mgPolyoxyäthylen(9)-lauryläther,
1 ml wässriger 0,ln-Natriumhydroxydlösung, 500 mg Glucose und Wasser gelöst. Der Lösung wird 1 ml Acetatpuffer von
pH 5,0 zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 0,ln-HCl auf pH 5,5 eingestellt und mit destilliertem Wasser : auf 10 ml verdünnt. Diese Suspension hat eine Aktivität
von 100 Insulin-Einheiten pro ml.
Beispiel 5 *
200 mg Schweineinsulin (25 Einheiten/mg) werden in 7 ml ; eines Gemisches gelöst, das aus 2 ml 0,ln-Salzsäure, ! 500 mg "Surfactin" und Wasser besteht. Die Lösung wird
mit wässriger 0,ln-Natriumhydroxydlösung.auf pH 7,6 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt.
Die erhaltene Lösung hat eine Aktivität von 500 Insulin-Einheiten pro ml.
Versuch 1 j
Einfluß von resorptionsfordernden Mitteln auf die nasale
Resorption von Insulin bei Ratten ;
Die Insulinpräparate für diese Untersuchung wurden auf ■ die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, wobei
jedoch verschiedene resorptionsfordernde Mittel verwendet ■ wurden.
Männliche Ratten (SD-JCL, Gewicht 200-300 g) wurden mit ; Natriumpentobarbital durch intraperitoneale Injektion
einer Dosis von 5 mg/100 g anästhesiert. In die Nasenhöhle wurden mit einer Mikropipette 0,1 ml/kg des Insulinpräpa- i
rats eingeführt. In bestimmten Zeitabständen nach der I
Verabreichung des Medikaments wurden Blutproben aus der !
Schwanzvehe entnommen. Die Blutzuckerhöhe wurde nach \
einer Methode unter Verwendung von o-Toluidin bestimmt .
(Clin.Chem. 8 (1962) 215). '■
^09809/0987
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt und zeigen die Änderung der Glucosekonzentration im Piadma. Jeder Wert stellt den Durchschnitt für zwei bis neun Tiere dar.
Zum Vergleich wurde Insulin in einer Menge von 2 Ein-, heiten/kg intramuskulär injiziert.
909809/0987
Einfluß von resorptionsfördernden Mitteln auf die nasale Resorption von Insulin bei Ratten Dosis: 10 Einheiten/kg (pH 7,4)
OO O CO
O CO CO
I Vergleichs
probe		 Re sorptionsförderndes \nderung des Glucosespiegels im 0,5 1 2 Plasma,% 4 Std.
ittel (Gehalt 1%) O 102.6
I		 92.7 88.2 3 98.8
Saponin — 100 94.2
98.7		 81.7
95.3		 80.7
93.8		 92.2 85.3
96.4
Salz von
Gallensäuren		 Propylenglykol
Polyäthylenglykol 2000		 100
100		 99.1 93.1 95.3 90.1
98.3		 90.7
Lecithin 100 76.0 43.7 35.0 91.4 41.2
Anionaktives Saponin von Teeblättern 100 72.3
80.5		 44.5
54.8		 27.7
29.3		 32.2 53.0
50.3
Tensid Natriumglykocholat
Natriumtaurocholat		 100
100		 79.6 52.1 38.1 38.5
33.5		 60.1
Natriumcholat 100 68.5 44.3 28.7 48.1 60.1
Natriumlaurylsulfat 100 75 .4 47.2 30.3 45.5 29.4
Kaliumlaurat 100 78.5 57.0 39.8 27.2 50.8
Amisoft CT-12 100 43.6
-P-CD
Resorptionsför Änderung des < 0,5 31ucosespiegels 2 im Plasma,% 54.3
derndes Mittel
(Gehalt 1%)		 0 64.5 1 27.3 3 4 Std. 31.9
Amphoteres
Tensid		 Miranol C2M-
konzentration		 ' 100 75.1 44.3 26.0 42.5 24.6
P.O.E. 9-lauryläther 100 80.7 39.7 37.0 21.5 15.1
P.O.E.10-stearylather 100 71.7 60.8 20.2 26.1 57.4
P.O.E.lO-cetyläther 1 100 71.0 39.5 37.7 17.8 40.9
P.0.E.5-octyläther . 100 60.7 44.2 31.5 46.1 34.8
42.9
P.Ο.Ε.ΊΟ-octylphenyläther 100 74.0
80.1		 38.4 30.2
40.9		 31.4 52.1
Nichtio-
nogenes
Tensid		 P.O.E.lO-nonylphenyläther
P.O.E.24-cholesteryläther		 ι 100
1100		 86.8 50.8
55.6		 53.4 24.2
39.9		 56.5
P.O.E.24 P.0.P.8-cetyl-
äther		 100 76.7 69.3 39.9 53.8 72.0
P.O.E.lO-monolaurat 100 86.4 44.4 62.7 47.7 52.4
Saccharoseester DK-FIlO 100 64.8 70.0 31.6 64.8 59.8
Surfactin Surfactin 100 40.0 39.5 28.1 38.1
Intramuskuläre Injektion
2 Einheiten/kq		 100 38.4 43.2
U)
Bemerkungen: P.O.E. = Polyoxyäthylen P.O.P. = Polyoxypropylen
to cn
ro
O -F- -P--CD

Claims (17)

Patentansprüche
1. Wässriges Insulinpräparat für die nasale Verabreichung mit einem pH-Wert über 4,7, enthaltend Wasser, Insulin und eine Verbindung mit Oberflächenaktivität.
2. Wäßriges Insulinpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Wert von mehr als 4,7 bis 9,0 hat.
3. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Wert im Bereich ; von 6,0 bis 8,5 hat und Wasser, Insulin und eine Sub- , stanz mit Oberflächenaktivität enthält.
4. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 8,5 hat und Wasser, 0,1 bis 10 Gew.-% Insulin und 0,1 bis 20 Gew.-% einer Substanz mit Oberflächenaktivität enthält. :
5. Wässrige Insulinlösung für die nasale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 8,0 hat und Wasser, 0,2 bis 5 Gew.-% Insulin und 0,2 bis 10 Gew.-% einer Substanz mit Oberflächenaktivität enthält.
6. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanz mit Oberflächenaktivität Saponin enthält.
7. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanz mit Oberflächenaktivität ein Salz von Gallensäuren enthält.
8. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanz mit Oberflächenaktivität eine anionaktive oberflächenaktive Verbindung enthält.
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9. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanz mit Oberflächenaktivität eine amphotere oberflächenaktive Verbindung enthält.
10. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Substanz mit Ober— flächenaktivität eine nichtionogene oberflächenaktive Verbindung enthält.
11. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als. Substanz mit Ober— ■' flächenaktivität Surfactin enthält. !
12. Wässrige . Insulinlösung nach Anspruch 5, dadurch ge-
kennzeichnet, daß sie als Substanz mit Oberflächen- | aktivität Natriumglykocholat enthält.
13. Wässrige Insulinlösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Substanz mit Oberflächenaktivität Natriumtaurocholat enthält.
14. Wässrige Insulinlösung nach Anspruch 5, dadurch ge-
kennzeichnet, daß sie als Substanz mit Oberflächen- ] aktivität Natriumcholat enthält. >
15. Wässrige Insulinlösung nach Anspruch 5, dadurch ge- j kennzeichnet, daß sie als Substanz mit Oberflächen— aktivität Surfactin enthält.
16. Verfahren zur Verabreichung von Insulin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 1 bis 15 mit der Nasenschleimhaut in Berührung bringt.
17. Verfahren zur Herstellung von wässrigen Insulinpräparaten nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man Insulin und eine Substanz mit Oberflächenaktivität in Wasser löst und den pH-Wert der wässrigen Lösung einstellt.
$09809/0987 ^ , ORIGINAL INSPECTED
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