DE2610679A1

DE2610679A1 - Verbindungen mit antidepressiver wirkung

Info

Publication number: DE2610679A1
Application number: DE19762610679
Authority: DE
Inventors: Volkert Claassen; Hendricus Bernardus Anto Welle
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-13
Publication date: 1976-09-30
Also published as: JPS5935394B2; DK140722C; JPS51125350A; IL49237A0; PL100048B1; AR215254A1; GB1534895A; AT342021B; IE43825B1; AR211008A1; DD128329A5; FI61874C; HU171029B; NL7503308A; GR59273B; IT1063062B; CH629481A5; SU668596A3; CH626060A5; FI760697A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der britischen Patentschrift 1 205 665 ist eine große Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase (MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie führen oft ernste Nebeneffekte herbei und sind meistens mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen jedoch mit sich, dass nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äußert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten (Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)) hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis (Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971)). In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren (Drugs 4, 361 (1972)).

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im Wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin außerdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen (J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 (1968), J. Pharmacol. 4, 135 (1968)).

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, bei denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken (Ann. N.Y. Acad. Sci. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)). So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein großer Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im Wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht (van Praag, Psyche aan Banden, 1974), d.h. deren Wirkung im Wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I des Formelblatts und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebenwirkungen, wie Magenulceration und Bronchostriktur, und haben eine sehr geringe Toxizität.

In der Formel I hat R folgende Bedeutung: eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen oder eine Benzyl-, 4-Aethoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder eine auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Noch überraschender ist die Selektivität, mit der die Verbindungen nach der Erfindung Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED[tief]50-Serotoninpotenzierung und der ED[tief]50-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) äußert.

Da in der genannten britischen Patentschrift keine Verbindungen mit einer Methylsulfingruppe beschrieben sind, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit zwei mit Methylthio substituierten Verbindungen, d.h. strukturell am engsten verwandten Verbindungen aus der britischen Patentschrift, verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED[tief]50-Werte, ausgedrückt in mg/kg an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis der ED[tief]50-Werte aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in Bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.

Zwar weist die erste der bekannten, unter der Trennlinie erwähnten Verbindungen ebenfalls seine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die Aufgabe der Erfindung nicht, weil der Stoff auch sehr stark Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den vorgenannten Anforderungen nicht, weil die Verbindung Magenulceration sowie Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Effekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den Verbindungen nach der Erfindung sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden nach den nachstehenden Tests erhalten.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels

Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED[tief]50-Wert ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg d1-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED[tief]50-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO-Hemmwirkung) wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht wird, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED[tief]50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysova, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963), wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration herbeiführt.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Stimmungsverbesserung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Art und Weise der Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel wird 50 bis 200 mg oral pro Tag genügen.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u. dgl. Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure als aktivem Bestandteil, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, z.B. dadurch, dass ein aktiver Stoff mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können nach für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung der Verbindungen.

Sie können u.a. dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umgesetzt wird.

Dabei hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I und stellt R[tief]1 ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe, wie Aethylendioxy, dar. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Pyridin, durchgeführt.

Ein anderes Verfahren besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon, in welcher Formel Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Aethern oder Dimethylformamid. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z.B. ein Alkoholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50°C.

Die Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel VI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und R[tief]2 eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel IV in Aethanol und in Gegenwart eines Alkoholats bei Temperaturen bis zu 60°C mit Aetyhlenoxid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, besteht aus einer Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VIII, in welchen Formeln n den Wert 4 oder 5 hat, Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, M´ ein Alkalimetallatom und R´ eine Cyangruppe oder eine Methoxy- oder Aethoxygruppe darstellt.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid u.dgl., bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird. In diesen Formeln steht M´ für ein Alkalimetallatom, R[tief]3 für ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder die Gruppe (SO[tief]4)[tief]1/2, R´´ für eine Methyl- oder Aethylgruppe und hat n den Wert 4 oder 5.

Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.

Die Verbindungen der Formel I können auch noch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XI, in der R[tief]4 eine schützende Gruppe, wie z.B. eine Tritylgruppe darstellt, hydrolysiert wird. Die Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten inerten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C durchgeführt werden.

Die Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XII oder ein Salz derselben oxidiert wird. Als Oxidationsmittel können z.B. Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, verwendet werden.

Auch der Bromkomplex von 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]-octan kann verwendet werden. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, verdünnte Essigsäure u. dgl. verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur liegt meistens zwischen 0 und 50°C.

Die Erfindung wird nunmehr an Hand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiele

1) 4´-Methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

22,5 mmol (5,0 g) 4´-Methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 80 bis 82°C), 22,5 mmol (3,3 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 3,6 ml Pyridin wurden zwei Stunden in 30 ml absolutem Aethanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Aethanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und danach wurde 45 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Danach wurde fünfmal mit 40 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde es im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft (zur Entfernung des Pyridins). Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Aethanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Anschließend wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach bei +5°C kristallisiert wurde. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Aethanol wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 133°C.

2) 4´-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

75,0 mmol (17,9 g) 4´-Methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 93 bis 94°C), 75,0 mmol (11,2 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 15 ml Pyridin wurden zusammen mit 75 ml absolutem Aethanol drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Pyridin und das Aethanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurde 100 ml 2n NaOH zugesetzt und anschließend wurde viermal mit 50 ml CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Dann wurde der Extrakt über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Danach wurde noch dreimal Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in Aethanol gelöst und eine äquimolare Menge 3n alkoholischer Salzsäure wurde zugesetzt. Dann wurde das Aethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand nacheinander aus Aethanol (einmal), Acetonitril (zweimal) und Dioxan (einmal) kristallisiert. Die so erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 125,5 bis 126,5°C.

3) 4´-Methylsulfinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

8 mmol (2,0 g) 4´-Methylsulfinylheptanophenon (Schmelzpunkt 91 bis 92°C), 8 mmol (1,2 g) 2-Aminooxyäthyl- amindihydrochlorid und 0,8 ml Pyridin wurden 2,5 Stunden in 15 ml absolutem Aethanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Aethanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 20 ml Aether gewaschen, wonach 20 ml 2n NaOH zugesetzt wurde. Anschließend wurde dreimal mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und mit Wasser (einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Aethanol gelöst und eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Nach Erhitzung bis zum Erreichen einer klaren Lösung wurde bei +5°C kristallisiert. Nach Absaugen mit Aethanol/Aether (1 : 1) wurde an der Luft getrocknet. Die so erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 109 bis 112°C.

4) 4´-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 4´-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon (Schmelzpunkt 104 bis 104,5°C) die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Dieses Öl wurde mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Danach wurde nach Abdampfen des Aethanols aus Aethanol/Aether (1 : 1) kristallisiert. Schmelzpunkt 158 bis 159°C.

5) 5-Aethoxy-4´-methylsulfinylvalorophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Entsprechend der Synthese nach Beispiel 3 wurde aus 5-Aethoxy-4´-methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 69 bis 71°C) die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Aethanol/Aether (einmal) und Isopropanol (einmal) ergaben die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 96°C.

6) 6-Methoxy-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 6-Methoxy-4´-methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 74 bis 77°C) die in der Überschrift genannte Verbindung als Harz erhalten.

7) 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon (Schmelzpunkt 89,5 bis 91,5°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C erhalten.

8) 6-Cyan-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 wurde aus 6-Cyan-4´-methylsulfinylcaprophenon (Schmelzpunkt 58,5 bis 60,5°C) die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Harz erhalten.

9) 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

8,0 mmol (4,3 g) 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-tritylaminoäthyl)-oxim wurde in 40 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Nachdem es drei Tage bei Zimmertemperatur stehengeblieben war, wurde dieses Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in 80 ml Aether gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit 40 ml 0,2 n Salzsäure extrahiert und der Extrakt wurde, nachdem er mit 10 ml 2 n Natronlauge alkalisch gemacht worden war, nacheinander mit 50 und 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 70 ml absolutem Aethanol gelöst, wonach eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt wurde. Eine Kristallisation erfolgte dann bei 5°C. Schmelzpunkt 114 bis 117°C.

10) 4´-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

8,0 mmol (2,02 g) 4´-Methylsulfinylcaprophenonoxim (Schmelzpunkt 96 bis 97°C), 8,2 mmol (0,95 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid und 1,11 g KOH-Pulver wurden unter Rühren bei 20°C 10 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach eintätigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht, wonach 2n Salzsäure zugesetzt wurde, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von CH[tief]2Cl[tief]2 entfernt, wonach 5 ml 2 n Natronlauge zugesetzt wurde. Dann wurde dreimal mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die gesammelten CH[tief]2Cl[tief]2-Schichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des CH[tief]2Cl[tief]2 im Vakuum wurde der Rückstand auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise verarbeitet. Die auf diese Weise erhaltene in der Überschrift genannte Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 125 bis 126,5°C auf.

11) 4´-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim.

<NichtLesbar>
a) In eine Suspension von 15,5 mmol 4´-Methylsulfinylcaprophenon-oxim (Schmelzpunkt 96 bis 97°C) und 25 ml absolutem Aethanol, in dem 0,03 g Li gelöst war, wurde unter Rühren bei 55°C und mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Aethylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Aethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silikagel und mit CH[tief]2Cl[tief]2 als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das 0-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.

b) Einer Lösung von 11 mmol dieses Öls in 70 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei -5 bis 0°C 2,2 ml Triäthylamin zugesetzt und dann wurde in etwa 20 Minuten

12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt, wonach das Gemisch mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (einmal) bzw. einer gesättigten NaCl-Lösung von 0°C (zweimal) gewaschen wurde. Nach Trocknung über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH[tief]2Cl[tief]2 im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40 bis 60°C abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.

c) Ein Gemisch von 8 mmol dieses Oxims in 30 ml Methanol das 245 mmol (4,2 g) NH[tief]3 enthielt, wurde 14 Stunden in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml 2n Natronlauge aufgerührt und mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Die gesammelten CH[tief]2Cl[tief]2-Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des CH[tief]2Cl[tief]2 im Vakuum wurde die so erhaltene freie Base in Aethanol gelöst. Der Lösung wurde eine äquimolare Menge äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Der Stoff wurde aus Aethanol und aus Acetonitril kristallisiert. Schmelzpunkt 124,5 bis 126°C.

12) 4´-Methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

14 mmol (3,75 g) 4´-Methylsulfinylvalorophenon- äthylenketal und 14 mmol (2,0 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid wurden vier Stunden in 20 ml Methanol am Rückfluss gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach zweimal mit Aether gewaschen wurde. Dann wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit 40 ml CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und wurde das CH[tief]2Cl[tief]2 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aethanol gelöst. Eine äquimolare Menge Fumarsäure wurde zugesetzt. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte. Schmelzpunkt 131 bis 133°C.

13) 4´-Methylsulfinyl-2´-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid

Auf entsprechende Weise wurde aus 4´-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-äthylenketal die in der Überschrift genannte Verbindung als freie Base erhalten. Diese wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 157 bis 158,5°C.

14) 4´-Methylsulfinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 4´-Methylsulfinyl-heptanophenon-äthylenketal die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 111,5°C erhalten.

15) 6-Methoxy-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

5 mmol (1,7 g) 6-Methoxy-4´-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 86 bis 87,5°C) wurde in 70 ml Wasser gelöst und dieser Lösung wurde 20 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Dann wurde viermal mit 40 ml CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde der Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene Öl wurde in 15 ml 70%iger Essigsäure gelöst und auf 0°C geküht. In einer Stunde wurde unter Rühren bei 0°C löffelweise 5,2 mmol (1,4 g) des Bromkomplexes von 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2.]-octan zugesetzt. Dann wurde noch vier Stunden bei 0°C nachgerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen. Unter Kühlung wurde 20 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das CH[tief]2Cl[tief]2 im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Aethanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als Harz erhalten. Aequivalentgewicht: 340.

16) 6-Cyan-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

10 mmol (3,2 g) 6-Chlor-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Dann wurde 25 mmol (1,2 g) Natriumcyanid zugesetzt. Die Suspension wurde fünf Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 70°C erhitzt und danach auf Zimmertemperatur gekühlt. Anschließend wurde mit 100 ml 0,5 n Natronlauge verdünnt und dreimal mit 40 ml CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel mit Aethanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde die in der Überschrift genannte Verbindung als Harz erhalten. Aequivalentgewicht: 321.

17) 5-Aethoxy-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

12 mmol (5,2 g) 5-Chlor-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1) (Schmelzpunkt 123 bis 126°C) wurde einer Lösung von 240 mg/-atom (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Aethanol zugesetzt. Dann wurde acht Stunden auf 70°C erhitzt. Anschließend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und wurde das Natriumchlorid abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Der Lösung wurde 50 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt, wonach dreimal mit CH[tief]2Cl[tief]2 extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Das CH[tief]2Cl[tief]2 wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in das Fumarat (1 : 1) umgewandelt. Nach Kristallisation aus Isopropanol (zweimal) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95°C erhalten.

18) Tablette

50 mg 5-Aethoxy-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

335 mg Lactose

60 mg Kartoffelstärke

25 mg Talk

5 mg Magnesiumstearat

5 mg Gelatine

19) Suppositorium

50 mg 6-Methoxy-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim

1500 mg Suppositorienmasse

20) Injektionsflüssigkeit

25 g 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat

0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat

9,0 g Natriumchlorid

4,0 g Poly(oxyäthylen)[tief]20sorbitanmonooleat

Wasser bis auf 1000 ml

Claims

1. Verbindungen der Formel I des Formelblattes, in der R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen oder eine Benzyl-, 4-Aethoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

2. 4´-Methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

3. 4´-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

4. 4´-Methylsulfinylheptanophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

5. 4´-Methylsulfinyl-2-phenylacetophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

6. 5-Aethoxy-4´-Methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

7. 6-Methoxy-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

8. 5-Cyan-4´-methylsulfinylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

9. 6-Cyan-4´-methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure.

11. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird.

13. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen oder eine Benzyl-4-Aethoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, nach für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannten Verfahren und damit analogen Verfahren hergestellt werden.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und R[tief]1 ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon umgesetzt wird, in welcher Formel Hal ein Halogenatom darstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und R[tief]2 eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R Stickstoff oder Sauerstoff enthält, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VII, in der n den Wert 4 oder 5 hat, und Hal ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel VIII, in der M´ ein Alkalimetallatom und R´ eine Cyangruppe, eine Methoxygruppe oder eine Aethoxygruppe darstellt, umgesetzt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel I, in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel IX, in der M´ ein Alkalimetallatom darstellt und n den Wert 4 oder 5 hat, mit einer Verbindung der Formel X, in der R[tief]3 ein Halogenatom oder die Gruppe (SO[tief]4)[tief]1/2 und R´´ eine Methyl- oder Aethylgruppe darstellt, umgesetzt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XI, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und R[tief]4 eine schützende Gruppe darstellt, hydrolysiert wird.

20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XII, in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, oder ein Salz davon oxydiert wird.