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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

- JVs 255537 KLASSE 12 o. GRUPPE- JVs 255537 CLASS 12 or GROUP

Patentiert im Deutschen Reiche vom 25. Oktober 1911 ab.Patented in the German Empire on October 25, 1911.

Bekanntlich finden Fluidextrakte aus kanadischem Hanf (Apocynum cannabinum) als wertvolle Kardiaka und Diuretica ausgedehnte Verwendung (vgl. Gehes Jahresbericht 1910, 118; Münchener Medizinische Wochenschrift 1909, 2320 und 1911, 141).It is well known that fluid extracts from Canadian hemp (Apocynum cannabinum) are found valuable Cardiac and diuretic extensive use (see Gehes Annual Report 1910, 118; Munich Medical Weekly 1909, 2320 and 1911, 141).

Die Darstellung des wirksamen Prinzips aus dieser Droge ist wiederholt, bisher jedoch mit negativem Erfolge, versucht worden. Die im Archiv für exp. Pharm. und Path. 1882/83, Band 16, Seite 161 beschriebenen amorphen und harzartigen Produkte Apocynin und Apocynein stellen unkontrollierbare Gemenge und Zersetzungsprodukte vor. Aber auch die von Moore (Journ. of the Chemical Soc. 1909 [95], Seite 734, und Finnemore, Journ. Chem.Soc. 1908 [93], Seite 1513; Prod, of the Chemical Soc. 1909 [26], Seite 77) erhaltenen kristallisierten Produkte, Apocynin und Cynotoxin bzw. Apocynamarin, sind nicht die in der Droge enthaltenen wirksamen Bestandteile. Von dem Apocynin (= Acetovanillon) hat bereits Laidlaw (Journ. of Phys. Proc. of the Phys. Soc. 1909 [38], Seite 76) gezeigt, daß es in reinem Zustande nahezu wirkungslos ist. Das Apocynamarin (Cynotoxin) besitzt zwar zweifellos eine gewisse Wirkung auf das Herz und das Gefäßsystem (Dale und Laidlaw »Heart« 1909 [1], 138). Bei der Prüfung dieses Präparates am Menschen ergeben sich aber, wie von uns festgestellt wurde, unverkennbare Verschiedenheiten gegenüber der Wirkung der Droge, ein Umstand, der offenbar auch der Einverleibung dieses Produktes in den Arzneischätz hindernd im Wege stand.The presentation of the effective principle from this drug is repeated, but so far with negative successes, have been tried. The ones in the archive for exp. Pharm. And Path. 1882/83, Volume 16, page 161 described amorphous and resinous products apocynin and apocynein represent uncontrollable mixtures and Decomposition products. But also that of Moore (Journ. Of the Chemical Soc. 1909 [95], Page 734, and Finnemore, Journ. Chem. Soc. 1908 [93], page 1513; Prod, of the Chemical Soc. 1909 [26], page 77) obtained crystallized products, apocynin and cynotoxin or apocynamarin, are not the active ingredients contained in the drug. Laidlaw (Journ. Of Phys. Proc. Of the Phys. Soc. 1909 [38], page 76) showed that it is almost ineffective in its pure state. The apocynamarin (cynotoxin) undoubtedly has a certain effect on the heart and the vascular system (Dale and Laidlaw "Heart" 1909 [1], 138). When considering this However, as we have established, there are unmistakable preparations in humans Differences in relation to the effects of the drug, a circumstance that is evidently also the Incorporation of this product in the medicinal treasure stood in the way.

Diese Differenzen finden ihre Erklärung darin, daß das von Moore beschriebene Apocynamarin vom Schmelzpunkt 170 bis 175° gar nicht der ursprünglich in der Droge vorgebildete wirksame Bestandteil ist, sondern infolge der Mängel der von diesem Forscher angewandten Isolierungsmethode bereits ein Umwandlungsprodukt darstellt, wobei unerörtert bleiben soll, ob diese außerordentlich unscharf schmelzende Substanz als eine einheitliche Verbindung oder als ein Gemenge von zusammenkristallisierenden Umwandlungs- oder Abbauprodukten anzusehen ist.These differences are explained by the fact that the Apocynamarin described by Moore from the melting point of 170 to 175 ° not at all that originally formed in the drug effective ingredient, but as a result of the shortcomings applied by this researcher Isolation method already represents a conversion product, which remain undiscussed is supposed to determine whether this extraordinarily fuzzy substance melts as a single compound or as a mixture of conversion or degradation products which crystallize together is to be seen.

Es hat sich nämlich gezeigt, daß, wenn man die von Moore zur Entfernung der ätherisehen Öle benutzte Methode der mehrstündigen Wasserdampfdestillation des alkoholischen Extraktes wegläßt oder abkürzt oder aber nach Neutralisation der Pflanzensäuren vornimmt, man zu dem bisher nicht isolierten einheitlichen Produkt gelangt, das aus Methylalkohol zu farblosen, glänzenden Prismen kristallisiert. It has been shown that if one looks at the von Moore for the removal of the ethereal Oils used method of steam distillation of the alcoholic for several hours Omits or abbreviates the extract or after neutralizing the vegetable acids, one arrives at the so far not isolated uniform product, that of methyl alcohol crystallized into colorless, shiny prisms.

Die so erhaltene Verbindung stellt den ursprünglich in der Droge vorgebildeten wirksamen Bestandteil dar.The compound obtained in this way represents the effective one originally formed in the drug Part.

Die Isolierung des wirksamen Bestandteiles bedeutet gegenüber der Verwendung des Dekokts oder des Fluidextraktes einen großen Vorteil, denn man erhält dadurch die Möglichkeit genauester Dosierung und subkutaner Anwendbarkeit.Isolation of the active ingredient means versus using the decoction or the fluid extract is a great advantage because it gives you the opportunity precise dosage and subcutaneous applicability.

Example.

1000 Teile zerkleinerte Radix Apocyni cannabini werden so lange mit siedendem Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, bis die Droge ihren1000 parts of crushed Radix Apocyni cannabini are so long with boiling carbon tetrachloride extracted until the drug is theirs

intensiv bitteren Geschmack völlig verloren hat. Der hellgeb gefärbte Auszug wird unter vermindertem Luftdruck eingeengt, der sirupöse Rückstand in iooo Teilen Alkohol aufgenommen und so lange · mit Wasser von 50 ° versetzt, bis keine harzige Ausscheidung mehr erfolgt. Hierauf wird filtriert, das Filtrat mit basischer Bleiacetatlösung geklärt und nach dem Absitzen des Bleiniederschlages wiederum filtriert. Das durch Einleiten von Schwefelwasserstoff entbleite Filtrat wird nunmehr filtriert und im Vakuum auf 100 Teile eingeengt. Dieser' Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, worin sich der wirksame Bestandteil der Droge leicht löst. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat mit Äther versetzt, wodurch die Verunreinigungen ausgefällt werden. Auf Zusatz von Petroläther scheidet sich nunmehr die wirksame Substanz in Form eines farblosen amorphen Niederschlages aus, der aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Die so gewonnene Substanz kristallisiert mit Kristallösungsmittel in farblosen, glänzenden Prismen von außerordentlich bitterem Geschmack, die bei 130 ° zu sintern beginnen und bei 135 bis 140 ° zu einer klaren Flüssigkeit schmelzen. Die neue Verbindung löst sich schwer in kaltem Wasser, leichter in heißem und in organischen Lösungsmitteln.has completely lost its intense bitter taste. The light colored extract is reduced under Air pressure was concentrated, the syrupy residue was taken up in 1,000 parts of alcohol and so long · mixed with water at 50 ° until no more resinous excretion he follows. It is then filtered, the filtrate is clarified with a basic lead acetate solution and afterwards filtered again after the lead precipitate has settled. This is done by introducing hydrogen sulfide The defleaded filtrate is then filtered and concentrated to 100 parts in vacuo. This' residue is extracted with chloroform, in which the active ingredient is the Drug easily dissolves. The chloroform solution is dried over sodium sulfate with Ether added, whereby the impurities are precipitated. With the addition of petroleum ether The active substance now separates in the form of a colorless amorphous precipitate which is recrystallized from methyl alcohol. The substance obtained in this way crystallizes with crystal solvent in colorless, shiny prisms of extraordinarily bitter taste that sinter at 130 ° begin and melt at 135 to 140 ° to a clear liquid. The new connection Difficult to dissolve in cold water, more easily in hot and organic solvents.

Die Analyse ergab einen durchschnittlichen Gehalt von 63,5 Prozent C und 8,4 Prozent H. The analysis showed an average content of 63.5 percent C and 8.4 percent H.

Statt der im Beispiel benutzten Wurzel desInstead of the root of the

kanadischen Hanfs können auch andere Teile dieser Pflanze, wie z. B. die Rinde, extrahiert werden. Ferner können statt des Apocynum cannabinum auch andere Apocyneen Verwendung finden, wie z. B. Apocynum androsaemifolium, Apocynum venetum usw. Auch die handelsüblichen Fluidextrakte liefern bei geeigneter Behandlung mit organischen Lösungsmitteln, die, wie z. B. der oben genannte Tetrachlorkohlenstoff, eine Trennung des wirksamen Prinzips vom ebenfalls im Extrakt enthaltenen Zucker gestatten, gegebenenfalls nach vorheriger Aufsaugung in indifferenten Substanzen, wie z. B. Sand, Kieselgur, Sägespänen, ausgeglühtem Natriumsulfat usw., das gleiche oben beschriebene Produkt. Die Trennung des wirksamen Produktes von harzigen Bestandteilen und von Apocynin (Acetovanillon) kann auch in der Weise bewirkt werden, daß man die Droge oder ihre Extrakte mit solchen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Petroläther usw., auszieht, die die Verunreinigungen leicht, die wirksame Substanz schwerer lösen. Auch können statt des im Beispiel angewandten Tetrachlorkohlenstoffs andere organische Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Dichloräthylen u. a. m., Verwendung finden, mit denen man die zerkleinerte Droge warm oder kalt perkoliert oder in der Siedehitze extrahiert, wobei man nur immer für möglichsten Ausschluß von Wasser bei den noch sauer reagierenden Extrakten zu sorgen hat.Canadian hemp can also contain other parts of this plant, such as B. the bark extracted will. Furthermore, instead of the Apocynum cannabinum, other Apocynees can also be used find such as B. Apocynum androsaemifolium, Apocynum venetum, etc. The commercially available fluid extracts also deliver when suitable Treatment with organic solvents, such as. B. the above-mentioned carbon tetrachloride, allow a separation of the effective principle from the sugar also contained in the extract, if necessary after a previous one Absorption in indifferent substances, such as B. sand, kieselguhr, sawdust, annealed Sodium sulfate, etc., the same product described above. The separation of the effective Product of resinous ingredients and apocynin (Acetovanillon) can also be effected in such a way that the drug or its extracts are treated with such solvents, such as B. ether, petroleum ether, etc., which extracts the impurities easily that effective substance more difficult to dissolve. Instead of the carbon tetrachloride used in the example other organic solvents such as benzene, chloroform, dichloroethylene and others. m., find use with which one the crushed drug percolated warm or cold or extracted at the boiling point, whereby one only ever for the greatest possible exclusion of water in the case of those still reacting acidic Extracts has to worry about.

Claims

65 patent claim:

Method for representing the effective principle of the Apocynees, characterized in, that you boil these drugs with organic solvents with the possible exclusion of post-treatment. the water or steam, optionally after prior neutralization of the in acids present in the plant, extracted.