DE2544702C3 - Nitroimidazolylvinylthiadiazole - Google Patents
NitroimidazolylvinylthiadiazoleInfo
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Description
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder eine Pyridylgruppe
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 2-substituiertes 1,3,4-Thiadiazol der allgemeinen Formel II
N-
R3
N
Il R2
Il R2
CH,
(ID
in der R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen
haben, mit einem 5-Nitroimidazol-2-carboxaldehyd der allgemeinen Formel III
rr N
O2N
N
ί
CHO
(III)
Es ist bekannt, daß Nitroheterocyclen, wie Nitrofurane,
Nitrothiazole oder Nitroimidazole, als Mittel gegen Bakterien, Pilze und Protozoen wirksam sind. Die
minimalen Hemmkonzentrationen bekannter Präparate, beispielsweise Metronidazol oder Tinidazol, liegen in
der Größenordnung zwischen 0,1 und 2μg/mL Ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit befriedigt jedoch nicht
immer. Es besteht daher der Wunsch, neue Substanzen mit erhöhter Wirksamkeit zu synthetisieren.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
15
20 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen,
eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Für den Rest R1 kommen beispielsweise im einzelnen
Für den Rest R1 kommen beispielsweise im einzelnen
in Betracht: Methyl, Äthyl, Isopropyl.
So'-» Für den Rext R3 kommen als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen beispielsweise in Betracht: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, Amyl,
So'-» Für den Rext R3 kommen als Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen beispielsweise in Betracht: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, Amyl,
n-Hexyl.
Für die genannten Reste sind als bevorzugt zu J5 nennen: für R1 Methyl und Äthyl, für R2 Wasserstoff und
für R3 Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen und Phenyl sowie der Pyridinrest, der in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft
sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können her-4n
gestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise 2-substituierte 1,3,4-Thiadiazole mit der allgemeinen
Formel II
45
oder dessen Acetal oder Acylal, in der R1 die oben
genannten Bedeutungen hat, bei höheren Temperaturen gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren
Kondensationskatalysators und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt.
3. Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln und üblicherweise verwendeten
pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen.
N-
R1
-N
Il R2
Il R2
CH,
in der R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen
haben, mit einem 5-Nitro-imidazol-2-carboxaldehyd der allgemeinen Formel III
faO O2N N CHO
R1
(III)
Gegenstand der Erfindung sind Nitroimidazolylvinylthiadiazole,
ihre Herstellung und dies:: enthaltende Zubereitungen zur Verwendung als Chem «therapeutica
zur Behandlung von Infektionen.
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, bei erhöhten
Temperaturen und ggf. in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators und gegebenenfalls eines
Lösungsmittels umsetzt. Die Aldehyde der allgemeinen
Formel III können auch als Acetale oder Acylale verwendet werden, wobei insbesondere die durch
Umsetzung mit Methanol und Äthanol entstehenden Acetale und das durch Umsetzung mit Essigsäure
entstehende Acylal zu nennen sind.
Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:
O2N
N
R1
R1
CHO
-H2O
CH = CH-
-N
-R3
N
R1
R1
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Thiadiazole der allgemeinen Formel II sind zum Teil
bekannte Verbindungen oder sie können ohne weiteres beispielsweise nach dem R. Stolle, Ben dtsch. ehem. GeS20
32, 797 1899) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Hierbei setzt man N.N'-Diacylhydrazine mit
P2S5 in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Xylol, bei erhöhter Temperatur um.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä-25
Ben Verbindungen kann in zweckmäßiger Weise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Acetal oder Acylal
bei Temperaturen zwischen 50 und 220° C zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Kondensationskatalysators
und ggf. ion Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen 90 und 150° C, bei
Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 150 bis 200° C.
Als Katalysatoren kommen die an sich für Aldehydkondensationen
bekannten sauren Kondensationskatalysatoren in Betracht, die in Mengen von 0,005 bis 1 Mol,
bevorzugt 0,05 bis 0,2 Mol Katalysator pro Mol Ausgangsstoff II zum Einsatz kommen. Saure Kondensationskatalysatoren
sind beispielsweise Polyphosphorsäure, Borfluorid oder Zinkchlorid. Der bevorzugte
Katalysator ist das Zinkchlorid.
Die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen im stöchiometrischen Verhältnis eingesetzt, es kann aber
auch eine der Verbindungen im Überschuß verwendet werden. Die Reaktion findet im allgemeinen bei
Normaldruck statt, Über- oder Unterdruck kann jedoch in speziellen Fällen von Vorteil sein. Die Umsetzung
kann mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel haben sich vor
allem niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, deren Anhydride und Gemische aus einer
niederen Carbonsäure und dem jeweiligen Anhydrid, bewährt
Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb weniger Stunden beendet. Die Aufarbeitung bereitet keine
Schwierigkeiten; sie kann beispielsweise durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel,
insbesondere Wasser odei Aceton, Ausfällen des Reaktionsproduktes, Absaugen, Waschen mit Wasser
und Alkohol und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, eine gute Wirksamkeit
gegen Mikroorganismen, insbesondere gegen Trichomonaden, auf.
Sie können auch recht gut antibakteriell wirken in Grenzkonzentrationen von
<10~5, beispielsweise die Verbindungen des Ausführungsbeispiels 6 und 7.
35
40
| Tabelle 1 | vaginalis ) | (MHK) gegen |
| MHK | ||
| Minimale Hemmkonzentration | Relative Wirksamkeit | |
| Trichomonas | [lig/mlj | Metronidazol = 1,0 |
| Substanz | 0,02 | |
| 0,01 | 5,0 | |
| 0,01 | 10,0 | |
| Beispiel 1 | <0,01 | 10,0 |
| Beispiel 2 | <0,01 | >10,0 |
| Beispie! 3 | <0,01 | >10,0 |
| Beispiel 7 | 0,1 | >10,0 |
| Beispiel 4 | 0,1 | 1,0 |
| Beispiel S | 1,0 | |
| Metronidazol | ||
| Tinidazol |
') Die Versuche wurden im Röhrchen-Reihenverdünnungstest in vitro durchgerührt nach P. Klein, Bakteriologische
Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumpraxis, Springer-Verlag Berlin - Göttingen - Heidelberg
1957.
Es war überraschend, daß durch die Einführung eines
über eine Äthylenbrücke gebundenen Thiadiazolrestes
(5die Wirksamkeit bekannter Handelsprodukte, z.B.
Metronidazol und Tinidazol, maximal um mehr als das 1Ofache übertroffen werden konnte.
Bezüglich ihrer Wirksamkeit seien insbesondere hervorgehoben die Verbindungen der Beispiele 4, 5
5und7.
Gegenstand der Erfindung sind demnach auch pharmazeutische Zubereitungen, die als chemotherapeutische
Mittel zur Behandlung von mikrowellen Infektionen bei Mensch und Tier Anwendung finden.
Besondes hervorzuheben ist ihre Anwendung bei Trichomonaden-Infektionen.
Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff kennen mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln
und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstofferi entsprechend der gewünschten
Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung in an sich üblicher Weise
hergestellt werden. Die bevorzugten Zubereitungen sind orale Zubereitungen, wie Tabletten oder Dragees,
S( ,ie insbesondere Zubereitungen, die für die Vagina
bestimmt sind, beispielsweise Vaginaltabletten. Die
Dosierung wird zweckmäßig so gewählt, daß man mit einer oder zwei Gaben pro die auskommt
2-Methyl-5-[2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-13,4-thiadiazol
In einer Rührapparatur werden 11,4g 2,5-Dimethyl-13,4-thiadiazol,
15,5 g l-Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd
mit 0,2 g Zinkchlorid in einem Gemisch aus
50 Eil Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid 10 Stunden
auf Rücklauftemperatur erhitzt Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff mit Eisessig gewaschen
und aus Dimeihylformamid umkristallisiert Man erhält 15,6 g gefärbter Kristalle mit einem Schmelzpunkt
Fp. = 248° C; das entspricht 62% d. Th.
2-PhenyI-5-[2-( 1 -methyl-S-nitrcimidazol^-yl)-vinyl]-13,4-thiadiazol
17,6 g 2-Methyl-5-phenyI-l,3,4-thiadiazol, 15,5 g 1 -Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd und 0,5 g
ZnCb werden in 100 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid
7 Stunden auf Rücklauftemperatur erhitzt Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser
wird der ausgefallene Feststoff aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 17,5 g eines Produktes, das bei 257° C
schmilzt das entspricht 56% d. Th.
2-(4-Pyridyl)-5-[2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
8,8 g 2-Methy!-5-(4-pyridyl)-l,3,4-thiadiazol und 7,7 g
l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd werden mit 0,2 g ZnCb in einem Gemisch aus 50 ml Eisessig und
25 ml Essigsäureanhydrid 6 Stunden auf Rücklauftemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der
ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit konzentriertem Ammoniak gewaschen und aus DMF umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 240 bis 241 ° C.
2-[2-( 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
Zu 10 g 2-Methyl-l 3,4-thiadiazol, die in einem
Gemisch aus 100 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst sind, tropft man nach Zugabe von 03 g
Zinkchlorid 15,5 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd, der in 100 ml Essigsäure und 50 ml
Essigsäureanhydrid gelöst ist, während 5 Stunden bei Rücklauftemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wird
nach 24 Stunden durch Einengen vom Lösungsmittel befreit und mit Äther versetzt Nach dem Waschen mit
Wasser kristallisiert man das rohe Reaktionsprodukt aus Xylol aus. Man erhält 93 g, entsprechend 39% d. Th.
Die Verbindung schmilzt bei 214° C.
2-Äthyl-5-[2-(l-methyl-5-n!:roimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
Zu 12,8 g 5-Äthyl-2-methyl-l,3,4-thiadiazol und 0,5 g
ZnCl2, die in 100 ml Eisessig und 50 ml Essigsäureanhydrid
gelöst sind, gibt man bei Rücklauftemperatur während 10 Stunden eine Lösung von 15,5 g l-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd
in 50 ml Eisessig und 25 ml Essigsäureanhydrid zu. Man hält das Gemisch
noch 20 Stunden auf Rücklauftemperatur und verdampft anschließend das Lösungsmittel. Der Rückstand
wird mit Aceton ausgewaschen und über einer Kieselgelfertigsäule gereinigt; eluiert wird mit CHCI3/
CH3OH = 98 :2. Man erhält 5,6 g o. a. Reaktionsproduktes
mit einem Schmelzpunkt Fp. 1650C; das entspricht 21%d.Th.
2-Methyl-5-[l-methyI-2-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
Die Acetonlösung aus Beispiel 5 wird eingeengt, der Rückstand auf eine Kieselgelfertigsäule gegeben und
mit CHC13/CH3OH = 98:2 eluiert. Ausbeute 5,4 g,
Schmelzpunkt 249° C. Außerdem erhält man 3,4 g der stereoisomeren Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 1550C.
J5 Die Gesamtausbeute aus den Beispielen 5 und 6
beträgt 54% d. Th.
2-Äthyl-5-[l-methyl-2-(l-methyl-5-nitroimid-
azol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
Zu 17,1 g 2,5-Diäthyl-l,3,4-thiadiazol, die in einem
Gemisch aus 60 ml Essigsäure, mit 25 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 g Zinkchlorid gelöst sind, läßt man 4,65 g
4) l-Methyl-S-nitroimidazol^-carboxaldehyd, der in 80 ml
Eisessig und 35 ml Essigsäureanhydrid gelöst ist, bei Rückflußtemperatur während 5 Stunden zutropfen.
Nach 24 Stunden Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Lösungsmittels
eingeengt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird anschließend einer Sublimation
unterworfen und aus Propanol umkristallisiert. Man erhält 2,9 g, entsprechend 35% d. Th. Die Verbindung
schmilzt bei 125° C.
Claims (1)
1. Nitroimidazolylvinylthiadiazole der allgemeinen Formel I
R2
CH=C
N-N
-R3
!0
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