DE2542196A1 - Verfahren zur herstellung von carnitin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carnitinInfo
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Description
19. September 1975
Wd/ki :, , f. . η
LONZA AG, Gampel/Wa13-i.s (Geschäftsleitung: Basel)
Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Carnitin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carnitin in Form des Hydrochlorids.
Es ist bekannt, Carnitin aus Acetessigester herzustellen. Dabei wird zunächst durch Bromierung der Bromacetessigester
hergestellt, dieser mittels NaBH4 in β-Ήγατοκγ-^-
brombuttersäureester übergeführt, dieser mit Trimethylamin
umgesetzt und das entstehende ^-Trimethylammonium-/?-
liydroxybuttersäureester-bromid zum Carnitinhydrochlorid
verseift (F.D'Alo und A. Masserini, Chemical Abstracts Vol. 60, 10777 g (1964). Wegen der hier zur Anwendung kommenden
Reduktion mit Natriumborhydrid dürfte dieses Synthese aus wirtschaftlichen Gründen nur auf den Laboratoriumsmassstab
begrenzt bleiben; ausserdem sind die Ausbeuten gering.
Es ist auch bekannt, Epichlorhydrin als Ausgangsmaterial zu verwenden. Dabei wird so vorgegangen, dass Epichlorhydrin
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zunächst mit Trimethylaminhydrcchlorid umgesetzt, das Umsetzungsprodukt mit NaCN in das Carnitinnitrilchlorid
übergeführt und dieses zum Carnitin hydrolysiert wird (US-Patent 3,135,788). Bei diesem Verfahren werden die
Produkte aller Zwischen stuf er. isoliert. Die Ausbeute beträgt
ca. 74 %.
Es ist auch schon vorgeschlagen worden, y-Chloracetes^ig
säureanilid ruit Trimethylaiuin in organischen Lösungsmitteln,
z.B. Aethanol, zum J^Trimethylammoniumacetessigsäureanilidchlorid
umzusetzen, dieses zum^-Trimethylammonium-^-hydroxy-buttersäureanilidchlorid
zu hydrieren und letzteres mittels wässriger Salzsäure ins Carnitinhydrochlorid überzuführen.
Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, dass man von^-Chloracetessigsäureanilid ausgehen muss, das in
einer Vorstufe aus y'-Chloracetessigsäurechlorid hergestellt
werden muss. Setzt man bei diesem Verfahren anstelle von i"-Chloracetessigsäureanilid /'-Chloracetessigester ein, so
entsteht ein Gemisch von verschiedenen Produkten, hauptsächlich Trimethylaminhydrochlorid und Succinylobernsteinsäureester.
Es wurde nun gefunden, dass man Carnitin in sehr guter Ausbeute aus !"-Halogenacetessigester erhalten kann, wenn
man das Ausgangsprodukt enolisiert.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man J^-Halogenacetessigester mit Alkalialkoholaten,in
einem Ueberschuss über die stöchiometrische Menge, in Alko-
, , . /etwa o
hol bex Temperaturen von/ 0 bis -40 C umsetzt, mit Trimethyl-
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etwa
amin bei Temperaturen von/10 bis 50 C behandelt, das entstandene
(3-Carbalkoxy-2-oxopropyl) trimethyl ammoniumchlorid
hydriert und den Carnitinester mittels wässriger Sa]^sä^rc ir das Carnitinbydrochlorid überführt.
Zweckmässigerweise verwendet man pro ^-Halogenacetessigester
j,l bis 2,0 Aequivalente Älkalialkoholat.
Das Trimethylamin wird vorzugsweise im Ueberschuss, zweckmässig
im Ueberschuss von 1 bis 10, vorzugsweise 1, 5 bis 2,5 Aeguivalenten verwendet. Nach der Umsetzung wird zweckmässig
das überschüssige Trimethylamin abdestilliert. Dabei fällt bereits ein Teil Kochsalz aus. Anschliessend wird vorzugsweise
gasförmiger Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert der Lösung von 7 bis 5 eingeleitet, wobei das Kochsalz fast
quantitativ ausfällt und abfiltriert werden kann.
Die Hydrierung kann entweder in alkoholischer Lösung oder in Wasser durchgeführt werden.
Im ersten Fall wird die Hydrierung zweckmässig katalytisch durchgeführt, vorzugsweise mit Wasserstoff und Platin auf
Aktivkohle, Nickel (Raneynickel) oder Ruthenium auf Aktivkohle . Die zweckmässig zur Anwendung kommenden
Temperaturen für die Hydrierung
liegen bei 0 bis 70 C, wobei bei Verwendung von Pt und Ru die Temperaturen vorzugsweise bei 0 bis
30 C, bei Verwendung von Ni bei 40 bis 70 C liegen. Für die Hydrierung verwendet man H_-Drücke von bis über 100 at. Vorzugsweise
werden Drücke von 2 bis 50 at angewendet.
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Im zweiten Fall wird der Alkohol entfernt und die Hydrierung in Wasser bei einem pH-Wert von 4 bis 8, einer Temperatur
von 0 bis 30 C und einem H2-Druck von bis 100 at, vorzugsweise von 2 bis 20 at durchgeführt.
Als Jf-Halogenacetessigester kommen zweckmässig der ^-Chlorodery-Bromester
in Frage. Die Esterkomponente enthält vorzugsweise 1 bis 4.C-ALome; so kommen zweckmässig der
Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylester zur Anwendung.
Als Alkoholate kommen zweckmässig Alkalialkoholate, vorzugsweise Na-Alkoholat, z.B. Natriumäthylat, zur Anwendung.
Selbstverständlich können auch andere Alkohole, wie Methanol, Isopropanol, Propanol, Butanol usw., zur Anwendung
kommen.
In einem 1-Liter-Schmizo-Doppelwandkolben mit Abflussrohr,
versehen mit Tropftrichter, Rührer und Thermometer, wurden 873 ml einer 1,260 molaren Natriumalkoholatlösung (1,1O Mol)
unter Feuchtigkeitsausschluss vorgelegt und auf -25 C gekühlt. 166,42 g ^-Chloracetessigester wurden mit 200 ml
absolutem Alkohol verdünnt und unter gutem Rühren in dünnem Strahl bei -25 bis -20 C zufliessen gelassen. Um die Temperatur
unter genauer Kontrolle zu haben, wurde der Doppelwandkolben an einen Kryomaten angeschlossen.
In einem 2-Liter-DreihalSkolben wurden 545,6 g Trimethyl-
amin (TMA) in Aethanol vorgelegt und die hellgelbe Enolat-
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lösung rasch zugegeben. Mit einem Warmwasserbad wurde das
Gemisch auf 50 C erwärmt. Zur Entfernung des überschüssigen TMA wurde am Rotavapor etwa 1 Liter Aethanol abgesogen.
Mit Salzsäuregas wurde das heterogene Reaktionsgemisch auf pH 5 «=· · o'j cn teilt. In das Reaktionsgemisch wurden 10 bis
20 g CeIite eingerührt und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotavapor eingeengt, wobei (3-C;=.rLüthovy-2 -oxopropyl) Hitrimetuyj.ammoniumchlorid aus der alkoholischen Lösung zu kristallisieren begann. Das Kristallisat wurde abgenutscht und der Celite ausgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und weiteres (3-Carbäthoxy-2-oxopropyl)mtrimethylammoniumchlorid mit Aceton ausgefällt. Diese verschiedenen Fraktionen
wiesen Schmelzpunkte zwischen 165 bis 170 C auf. 191,2 g
dieses Rohproduktes entsprachen einer Ausbeute von 85,5 %.
Gemisch auf 50 C erwärmt. Zur Entfernung des überschüssigen TMA wurde am Rotavapor etwa 1 Liter Aethanol abgesogen.
Mit Salzsäuregas wurde das heterogene Reaktionsgemisch auf pH 5 «=· · o'j cn teilt. In das Reaktionsgemisch wurden 10 bis
20 g CeIite eingerührt und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotavapor eingeengt, wobei (3-C;=.rLüthovy-2 -oxopropyl) Hitrimetuyj.ammoniumchlorid aus der alkoholischen Lösung zu kristallisieren begann. Das Kristallisat wurde abgenutscht und der Celite ausgewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und weiteres (3-Carbäthoxy-2-oxopropyl)mtrimethylammoniumchlorid mit Aceton ausgefällt. Diese verschiedenen Fraktionen
wiesen Schmelzpunkte zwischen 165 bis 170 C auf. 191,2 g
dieses Rohproduktes entsprachen einer Ausbeute von 85,5 %.
In einem Laborautoklaven wurden 10,0 g (3-Carbäthoxy-2-oxopropyl)-trimethylammoniumchlorid,
150 ml absolutes Methanol und 2,0 g Platin auf Aktivkohle eingefüllt, mit
Stickstoff und anschliessend mit Wasserstoff gespült und
dann während 14,5 Stunden bei 40 at, 40 C (UmI auf the rmostat) und einer Rührgeschwindigkeit von 750 UpM hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 4 χ 20 ml Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotavapor eingedampft. Anschliessend wurde mit wässriger Salzsäure versetzt, 4 Std. am Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft und der
Rückstand während 14 Std. am Hochvakuum bei 60 C getrocknet. Danach wurde mit 30 ml Aethanol/Isopropanol (1:1) versetzt
Stickstoff und anschliessend mit Wasserstoff gespült und
dann während 14,5 Stunden bei 40 at, 40 C (UmI auf the rmostat) und einer Rührgeschwindigkeit von 750 UpM hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 4 χ 20 ml Methanol gewaschen und das Filtrat am Rotavapor eingedampft. Anschliessend wurde mit wässriger Salzsäure versetzt, 4 Std. am Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft und der
Rückstand während 14 Std. am Hochvakuum bei 60 C getrocknet. Danach wurde mit 30 ml Aethanol/Isopropanol (1:1) versetzt
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und gefiltert und das Filtrat eingedampft. Das kristalline Carnitinhydrochlorid wurde während 5 Stunden im Hochvakuum
bei 45° C getrocknet. Es resultierte Carnitinhydrochlorid ■in einer Ausbeute von 85,9 %t bezogen auf V^-Chloracetessigester.
- Ansprüche -
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Claims (6)
- - 7 Patentansprücheη J Verfahren zur Herstellung von Carnitin in Form des Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, dass man Y^-HaIogenacetessigester mit Alkalialkoholat, im Überschuss über die stöchiometrische Menge, in Alkohol bei Temperaturen von etwa O bis -40° C umsetzt, mit Trimethylamin bei Temperaturen von etwa 10 bis 50° C behandelt, das entstehende (3-Carbalk-oxy-2-oxopropyl)-trimethylammoniumchlorid hydriert und den Carnitinester mittels wässriger Salzsäure zum Carnitinhydrochlorid hydrolysiert.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro V'-'-Halogenacetessigester 1,1 bis 2,0 Aequivalente Alkalialkoholat verwendet.
- 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Trimethylamin in Mengen von etwa 1,5 bis 2,5 Aequivalenten anwendet und das überschüssige Trimethylamin vor der Hydrierung abdestilliert.
- 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Hydrierung gasförmigen Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 8 einleitet.6098 15/1322
- 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Alkohol mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle bei Temperaturen von etwa 0 bis 70° C und mit einem Hp-Druck von etwa 2 bis 50 at durchführt.
- 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Wasser bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 8 mit Wasserstoff und Platin auf Aktivkohle bei Temperaturen von etwa 0 bis 30° C und einem Hp-Druck von etwa 2 bis 20 at durchführt.Der Patentanwalt609815/1322
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