DE2539824A1 - Pharmazeutische zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitungInfo
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Classifications
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Description
ftf 5K. Dn.-c^I B^, wolf» 2 5 3 9 87 4
23. OKt. 1975
unsere Nr. 20 121
6. D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
Pharmazeutische Zubereitung -
KLe Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die einen Aldosteroninhibitor des steroidischen Spirolactontyps der folgenden
Formel enthalten:
609812/0995
worin die C- und D-RLnge zum steroidischen Perhydrocyclopentanophenanthrenringsystem
gehören.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verwendung dieser Zubereitungen bei der Krebsbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Zellneubildungen des malignen.
Typs.
Zur Behandlung von Tumoren eignen sich Adriamycin und Daunorubycin, wie jedoch aus der Literaturstelle von Adamson,
"Cancer Cheaotherapy Reports, Part 1, Vol. 58, No., 3, May/1
June 1974n zu entnehmen ist, besitzen diese Mittel eine Reihe
von Nachteilen. Hierzu gehört, daß sie dazu neigen, schwere irreversible und unerwünschte Wirkungen auf den Herzmuskel
hervorzurufen. Diese Herzmyopathy ergibt in vielen Fällen irreversible Blutstauungsherzfehler. Von Olson, Le Say und
Munroe, "Proc. Am. Assoc. Cancer Res., Ij^, 103 (1974) an
Kaninchen durchgeführte Versuche zeigen, daß Adriamycin seine schädigenden Wirkungen durch Störung des Elektrolytgleichgewichts
hervorrufen kann |, wobei sich die Membrandurchlässigkeit ändert und sich charakteristische mikroskopische
Schaden wie die Myocytolyse, Ödeme und Fibrösen entwickeln.
Nach Untersuchungen von Rosenoff, Brooks, Bostick, De Vita und Young, "Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 15, 38
(1974)" kann angenommen werden, daß die durch Adriamycin hervorgerufene Herzmyopathy mit der verminderten Desoxyribonucleinsäuresynthese
im Herzen im Zusammenhang steht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Aldosteronantagonisten, insbesondere solche der obengenannten steroiden
Spirolactonstruktur, die durch die obengenannten Antikrebsmittel
hervorgerufenen Nebenwirkungen am Herzen verhindern können, Hierdurch wird es möglich, die durch Anwendung
höherer Dosen der Antikrebsmittel erzielten besonderen Vorteile zu erhalten und damit deren Anwendbarkeit zu verbessern.
Die auf diesem Wege erzielten Hauptvorteile sind eine Verlängerung des Lebens der entsprechenden Tiere und
eine Verbesserung des Krankheitszustandes.
60981 2/0995
2539874
Erfindungsgemäß geeignete spezifische Beispiele von Aldosteronantagonisten sind Aldactone^, [Spirolacton,
3-(3-Oxo-7«-acetylthio-17ß-hydroxy-androst-i».-en-1 7«r-yD-propionsäure-jC-lactonj
, Soldactone^ [_Kaliumcanreonatf
Kalium-3- (3-oxo-17ß-hydroxy-androsta-Jf, 6-dien-17*-yl)-propanoatj
, Canrenon|3-(3-Oxo-17ß-hydroxyandrosta-i|.,6-dien-17^-yl)-propionsäure-y-lacton]
, Canrenosäure[3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-androsta-if,6-dien-17«(-yl
^propionsäure] , 3-(3-Oxo-17ß-hydroxyestr-4-en-17«-yl)-propionsäure-^-lacton,
3-(3-Oxo-i 7ß-hydroxyandrost-if-en-17«c«yl)-propionsäure-i-Iacton
und Kaliua^-Oxo-^-fluoro-lißj^ßdihydroxy-17s(-pregn-if-en-21
-carboxylat.
Aus der obengenannten und folgenden Beschreibung ist ersichtlich, daß nicht nur die Spirolactone, sondern auch
deren entsprechende Hydroxysäuren und Ammonium- und Alkalisalze und Erdalkalisalze erfindungsgemäß verwendbar
sind.
Die erfindungsgemäßen Spirolactone und die entsprechenden Hydroxysäuren, Ammonium-, Alkali- und Erdalkalisalze werden
in Mengen eingesetzt, mit denen der gewünschte Erfolg erzielt wird, d.h., daß die Menge die unerwünschten Herzgiftwirkungen der erfindungsgemäßen Antikrebsmittel hemmt
und nicht deren Antitumorwirkung beeinträchtigt. Erfindungsgemäß eignet sich eine tägliche Gesamtdosis im Bereich von etwa 25 bis 1 000 mg Aldosteroninhibitor· Besonders wird eine Tagesdosis von 150 bis 600 mg bevorzugt·
Die Aldosteroninhibitoren können oral oder parenteral, d.h., intravenös verabreicht werden. Dies ist von deren
Löslichkeit in wäßrigen Systemen abhängig. So werden die Iiactone vorzugsweise oral verabreicht, während die Hydroxysäuren
und deren Salze wegen ihrer größeren Wasserlöslichkeit entweder oral oder parenteral verabreicht werden können.
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Die Antikrebsmittel werden vorzugsweise in einer angemessenen
Zeit nach dem Vorverabreichen der Aldosteroninhibitoren intravenös
verabreicht. Bann werden der Aldosteroninhibitor und das Antikrebsmittel während der Behandlungszeit gemeinsam
verabreicht. Die Verabreichung des Aldosteroninhibitors
wird noch eine kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung mit dem Antikrebsmittel fortgesetzt. So wird beispielsweise
B
Aldacton 72 Stunden mit der angegebenen Dosierung oral verabreicht und anschließend mit der Adriamycintherapie begonnen. Adriamycin wird einmal alle drei Wochen in einer Menge von 0,7 mg/kg Körpergewicht gegeben, bis eine Gesamtdosis von etwa 550 mg/m Körperoberfläche erreicht ist. Während dieser Zeit der Behandlung wird Aldactone in der angegebenen Menge, vorzugsweise im Bereich von etwa 150 bis 600 mg, oral verabreicht. Die letztere Behandlung wird dann noch weitere 72 Stunden fortgesetzt, damit die Herzgiftwirkungen der Antikrebsmittel sicher gehemmt werden.
Aldacton 72 Stunden mit der angegebenen Dosierung oral verabreicht und anschließend mit der Adriamycintherapie begonnen. Adriamycin wird einmal alle drei Wochen in einer Menge von 0,7 mg/kg Körpergewicht gegeben, bis eine Gesamtdosis von etwa 550 mg/m Körperoberfläche erreicht ist. Während dieser Zeit der Behandlung wird Aldactone in der angegebenen Menge, vorzugsweise im Bereich von etwa 150 bis 600 mg, oral verabreicht. Die letztere Behandlung wird dann noch weitere 72 Stunden fortgesetzt, damit die Herzgiftwirkungen der Antikrebsmittel sicher gehemmt werden.
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Claims (2)
1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß
sie neben einea geeigneten pharmazeutischen Träger eine
Menge eines Aldosteroninhibitors enthält, die ausreicht,
die Herzgift wirkung eines AntikrebBiaittels zu heaaen und
dessen erwünschte Antituinorwirkung nicht wesentlich beeinträchtigt.
2. Phanaazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß neben einess geeigneten pharmazeutischen Träger als Aldosteroninhibitor 3-(3-O2X>-7i¥-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-if-en-l
7-yl)-propionsäurelacton eingesetzt wird und dessen Menge so bemessen ist, daß die
herztozischen Wirkungen-von Adriamycin gehemmt werden, "
während die erwünschten Antitumorwirkungön dieser Substanz
nicht wesentlich beeinträchtigt werden»
Für a.D. $arle & Co
(Dr.H.J^olff) Rechtsanwalt
609812/0995
Applications Claiming Priority (1)
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| DE2539824A1 true DE2539824A1 (de) | 1976-03-18 |
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ID=24004825
Family Applications (1)
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| US5529992A (en) * | 1992-04-21 | 1996-06-25 | Curators Of The University Of Missouri | Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors |
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1975
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