DE2539014B2

DE2539014B2 - Verfahren zur Herstellung von Humulonen und dabei gebildete Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2539014B2
Application number: DE2539014A
Authority: DE
Inventors: Trudi Winterthur Sigg-Gruetter; Jost Dr. Uster Wild
Original assignee: L Givaudan and Co SA
Current assignee: Givaudan SA
Priority date: 1974-09-09
Filing date: 1975-09-02
Publication date: 1979-08-09
Also published as: SE419751B; IT1041923B; DK401075A; CS195298B2; HU174740B; DD121926A5; DE2539014C3; FR2330676B1; JPS5163157A; PL99232B1; SE7809599L; BR7505665A; FR2291192B1; AR209451A1; CA1052821A; ZA755160B; SU588913A3; DE2539014A1; FR2291192A1; FR2330676A1

Description

worin R einen Ci _6-Alkylrest bedeutet.

(III)

worin R einen Cr-e-Alkylrest darstellt, durch 20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Oxydation einer Verbindung der allgemeinen For- von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

25

(ID

HO

(D

worin R einen Ci_6-Alkylrest darstellt, durch Oxydation

worin R die obige Bedeutung besitzt, mit elementa- einer Verbindung der allgemeinen Formel rem Sauerstoff, dadurch gekennzeichnet,
daß man

a) die Oxydation entweder in Gegenwart eines durch Wasserstoff aktivierten Palladium-Aktivkohle-Katalysators durchführt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel

OH

45

(III)

(II)

HO

50

worin R obige Bedeutung besitzt mit elementarem Sauerstoff gemäß den vorstehenden Ansprüchen Sie betrifft auch die dabei gebildeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

OH

in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, anschließend mit einem gegenüber Sauerstoff, dem Ausgangs- und Endprodukt inerten Reduk- M) tionsmittel, wie Dimethylsulfid, Natriumjodid oder einem Trialkylphosphit, reduziert oder b) die Oxydation und Reduktion gleichzeitig in Gegenwart eines Trialkylphosphits, einer Base und eines aprotischen polaren Lösungsmittels <>5 durchführt, wobei sowohl Oxydation als auch Reduktion bei Temperaturen zwischen 0° und - 50°C durchgeführt werden.

(III)

worin R die obige Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung der bekannten Bitterstoffe der Formel

O O

(IV)

in welche sie durch Isomerisierung auf bestimmte Art übergeführt werden können.

Die Verbindungen IV sind in der Genußmittelindustrie, ζ. B. in der Bierbrauerei, von Bedeutung. So wird beispielsweise bei der Bierherstellung das im Hopfen vorkommende Humulon (Verbindung I mit R = Isobutyl) während des Kochens der Würze mit Hopfen in Isohumulon (Verbindung IV mit R = lsobutyl) übergeführt, wodurch dem Bier der angenehm bittere Geschmack verliehen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt erstmals, die Verbindungen I, und damit auch die Verbindungen IV, in guter Ausbeute herzustellen, was bisher nicht möglich war(Riedl,Chem. Berichte 85,692-710,1952).

Beispiele für Ci_₆-Alkylreste sind außer dem oben genannten Isobutylrest: Methyl, Isopropyl (Verbindung I = Cohumulon), sek.-Butyl (Verbindung I = Adhumulon), Äthyl (Verbindung I = Posthumulon), Isoamyl (Verbindung I = Prehumulon).

Die Verbindungen der Formel III sind neu.

Als Basen werden vorzugsweise sehr starke Basen verwendet, z. B. Alkalimetallalkoholate von niederen tertiären Alkanolen, z. B. Kalium-t-butylat. Aber auch Alkalimetalihydroxyde, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, können Verwendung finden. Die Base wird vorzugsweise im Überschuß, ζ. B. mindestens 2fachem Überschuß eingesetzt.

Die Natur des polaren aprotischen Lösungsmittels ist nicht kritisch, und die Auswahl wird praktisch nur dadurch eingeschränkt, daß der Erstarrungspunkt unter den relativ tiefen Reaktionstemperaturen liegen muß. In Frage kommen beispielsweise Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Di-niederalkoxyniederalkane, wie Dimethoxyäthan; Amine, wie Di-niederalkylamine, z. B. Dimethylamin; Nitrile, wie Acetonitril; Amide, wie N₁N-Diniederalkylamide von niederen aliphatischen Carbonsäuren, ζ. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und Phosphorsäurederivate, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Das Arbeiten in wasserfreiem Milieu zeitigt zwar bessere Ausbeuten, doch beeinträchtigen geringe Mengen, d. h. wenige Prozent Wasser, die Ausbeuten nicht wesentlich.

Für die Reduktion der Verbindung der Formel 111 in die Verbindung der Formel I werden mit Vorteil Reduktionsmittel verwendet, die folgenden Anforderungen genügen:

1) Sie sollen unter den Reaktionsbedingungen nicht durch Sauerstoff oxydiert werden.

2) Sie sollen unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung der Formel III so schnell reduzieren, daß diese nicht mit Verbindungen der Formel II oder I in Reaktion treten kann, was zu Ausbeute-Verlusten führen würde.

Als Reduktionsmittel eignen sich insbesondere Tri-niedere-Alkylphosphite, z. B. Triäthylphosphit, Trimethylphosphit oder Tributylphosphit

ίο Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Oxydation der Verbindung II und Reduktion des Hydroperoxyds der Formel III in ein und demselben Arbeitsgang ohne Isolierung des Hydroperoxyds der Formel III durchgeführt, d. h. das Reduktionsmittel wird dem Reaktionsgemisch ganz oder teilweise schon zu Beginn zugegeben. Das Reduktionsmitte! kann z. B. in dem Maße, wie die Ausgangsverbindung der Formel II verbraucht und entsprechend das Hydroperoxyd der Formel IH gebildet wird, zugegeben werden. Der Verbrauch an Ausgangsverbindung der Formel II kann beispielsweise chromatographisch, z. B. gaschromatographisch, verfolgt werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zum Reaktionsgemisch ein Alkohol, z. B. ein niederes Alkanol zugegeben. Bevorzugte Alkohole sind sekundäre, oder insbesondere tertiäre Alkohole. Beispiele sind 2-Propanol, 2-Methyl-2-butanol, t-Butanol.

Die Reaktionsdauer kann einige Minuten bis mehrere Stunden, z. B. 10 Stunden betragen. Der Reaktionsverlauf kann analytisch, z. B. dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.
Die Isolierung der erhaltenen Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Extraktion des mit einer Mineralsäure, z. B. verdünnter Salz- oder Schwefelsäure verdünnten Reaktionsgemisches mittels eines organischen Lösungsmittels, wie

eines Äthers.

Falls die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der Formel I anschließend zu einer Verbindung der Formel IV isomerisiert werden soll, ist eine Isolierung nicht notwendig, da das Reaktionsgemisch direkt der Isomerisierungsreaktion unterworfen werden kann.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

In einen Sulfierkolben, der mit Rührer, Gaseinleitungsrohr und Thermometer versehen ist, werden unter Stickstoffatmosphäre 6,64 g Desoxy-cohumulon (Verbindung II mit R = Isopropyl), 5,6 g Kalium-t-butylat, 3,65 g Triäthylphosphit, 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 20 ml t-Butano! gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf —30° C abgekühlt und anstelle von Stickstoff Sauerstoff eingeleitet. Nach dreistündigem Rühren ist gemäß dünnschichtchromatographischer Analyse kein

to Desoxycohumulon mehr vorhanden. Anstelle von Sauerstoff wird nun wieder Stickstoff eingeleitet, und es werden zum Reaktionsgemisch vorsichtig 100 ml 2 η Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit 500 ml Äthyläther extrahiert. Die vereinig-

ten Ätherextrakte werden viermal mit je 250 ml Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30° eingeengt. Man erhält 8,92 g Rohprodukt, das gemäß chromatographi-

5 6

scher Analyse 6,4 g Cohumulon enthält Bei den Nr. 1 ist das obige Beispiel 1 mit in die tabellarische

Nebenprodukten handelt es sich praktisch ausschließ- Aufstellung aufgenommen worden. Die Menge an

lieh um Triäthylphosphat, das durch Destillation bei Ausgangsstoffen der Formel II beträgt durchwegs

75°/0,01 mm Hg abgetrennt werden kann. IQmMoI, mit Ausnahme des Beispiels 1, bei dem die

In den folgenden Tabellen finden sich die wichtigsten 5 Menge an Ausgangsstoff der Formel Il 2OmMoI

Daten von 24 weiteren Ausführungsbeispielen. Unter beträgt

Beispiele 1-25

Nr. Verbd.II Oxyda-„ tions-

mittel

Base

Lösungsmittel

Reduk- Alkohol T

tionsmittel C]

Dauer Roh- Verbd.1 Bemerk, produkt

Ih] [g] [g]

1	!-C₃H₇	O₂
2	i-C₃H₇	O₂
3	J-C₃H₇	O₂
4	J-C₃H₇	O₂
5	!-C₃H₇	O₂
6	J-C₃H₇	O₂
7	1-C₃H₇	O₂
8	i-C₃H₇	Luft
9	J-C₃H₇	O₂
10	i-C₃H₇	O₂
11	i-C,H₇	O₂
12	i-C₃H₇	O₂
13	J-C₃H₇	O₂
14	i-C₃H₇	O₂
15	i-C₃H₇	O₂
16	1-GiH₇	O₂
17	i-C₃H₇	O₂
18	i-C₃H₇	O₂
19	i-C₃H₇	O₂
20	J-C₃H₇	O₂
21	J-C₃H₇	O₂
22	i-C₃H₇	O₂
23	i-C₃H₇	O₂
24	i-C₄H₉	O₂

CH₃

O₂

K-tbutylat

K-tbutylat K-tbutylat

K-tbutylat

KOH

K-tbutylat

K-tbutylat K-tbutylat

K-tbutylat

K-tbutyiat

K-tbutylat

K-t-

butylat

K-tbutylat

K-t-

butylat

KOH

KOH KOH

K-t-

butylat

K-t-

butylat

K-t-

butylal

Dimethylformamid

Dimethoxyäthan

Tetrahydrofuran

Dimethylformamid

Hexamethyl-

phosphor-

säuretriamid

Acetonitril

Dimethylformamid

Dimethylamin

Dimethylformamid

Dimethylformamid Dimethylsu!^roxid

Dimethylformamid Dimethylformamid

Dimethylformamid

Dimethylacetamid

Dimethylformamid

Triäthylphosphit

Triäthylphosphit Triäthylphosphit

Triäthylphosphit

Trimethylphosphit

Triäthylphosphit Triäthylphosphit

Triäthylphosphit

Triäthylphosphit Triäthylphosphit

Triäthylphosphit

Triäthyi phosphit

Triäthylphosphit

Triäthyiphosphit

t-Butanol -30

t-Butanol O

t-Butanol -30

t-Butanol -25

8,92

1,25 4,22

3 6,5

t-Butanol -30

t-Bütanol -25 -30

t-Butanol -25 -30

t-Butanol -25 -35

Äthanol -30

2-Pro- -25 panol -30

t-Butanol -28 t-Butanol -50

-30

2-Methyl- -25 2-butanol -30

t-Butanol -15 t-Butanol -25

-30

t-Butanol -20

t-Butanol -5 O

t-Butanol -40 -50 -25 -30

-10 -5

t-Butanol -30 t-Butanol -30 t-Butanol -30

5,5 1,5

6 1,25

2 1

0,5

5,5

1 0,5

0,5

2,5

3,9

5,55

4,68

2,65 4,72

4,75

5	4,66
7	4,17
6,75	4,53
3	3,7

4,24 4,39

4,53 4,77

4,59 4,9

4,25

4,75 4,7

4,15 4,36 4,1 4

6,4 2,31 2,65 2,66

2,89 2,89

1,6

2,76 1,01

2,39 2,54

2,19 2,17

2,72 2,6

2,7 2,6

2 3,27

3,41 3,27

2,75 3,29 3,4 2,4

Extraktion mit H₂SO₄

+ ImI H₂O

Beispiel 26

Darstellung und Charakterisierung
der Verbindung der Formel III (R = i - C₃H₇)

Es werden 3 g Desoxy-cohumulon in 700 ml Hexan gelöst, mit 1 g 10% Pd auf Aktivkohle — aktiviert durch Wasserstoffbehandlung — versetzt und bei — 20⁰C innerhalb von 8 Stunden mit Luft-Sauerstoff oxydiert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat am Hochvakuum (0,03 mm Hg) bei maximal — 20° auf ca. 50 ml eingeengt. Diese Lösung wird bei —18° auf Kieselsäuregel (vorgewaschen mit Methanol-konz. Salzsäure = 9 : 1) mit Pentan-Äther = 1 :! Chromatographien. Zuerst eluiert Desoxy-cohumulon, hierauf Cohumulon und schließlich das Hydroperoxyd der Formel III. Aus den Dünnschichtchromatogrammen (Kieselsäuregel auf Glas, gewaschen mit Methanol-konz. Salzsäure = 9 : 1,

Laufmittel: Hexan-Äther= 1 :1 + 1% (V/V) Eisessig) der einzelnen Fraktionen ergibt sich folgendes Bild:

Rf-Wert

FeCI₃-Reaktion

Desoxy-cohumulon 0,55 schwarz

Cohumulon 0,42 blau

Hydroperoxyd der 0,24 violett
ίο Formel III

Die das Hydroperoxyd der Formel III enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, bei —20° im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Deutero-Aceton \^ri aufgenommen. Aus dem NM.R-Spektrum dieser Lösung (60MHz, -20°, TMS [Tetramethylsilan] als int. Standard) können folgende Angaben über die chemischen Verschiebungen im Vergleich zu Cohumulon gemacht werden:

OH
OOH

E--

A 0,95—1,37 ppm. m

B 3,92 ppm, m. 1 = 6,5 Hz

C 3,15 ppm. d, I = 7 Hz

D 5,18ppm.t. I = 7 Hz

E 1,45—1,85 ppm, m

F 2.52 ppm. d, I = 8 Hz

G 4.87 ppm. t, I = 8 Hz

Massenspektrum:

Hydroperoxyd
(Formel III;R = Isopropyl)

m/e: 364 (3%); 296 (49%); 253 (31%); 181 (28%); 71 (40%); 69 (99%); 67 (18%); 59 (15%); 55 (16%); 53 (19%);43(89%);41 (100%).

Cohumulon:

m/e: 348 (2%); 280 (11%); 224 (10%); 181 (9%); 69 (100%):53(14%);41 (51%).

Beispiel 27

Die gemäß Beispiel 26 hergestellte Lösung des Hydroperoxyds der Formel III wird im Hochvakuum bei -20° eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml Benzol aufgenommen. Je 1 ml dieser Lösung wird mit folgenden Reagentien geschüttelt:

a) DimethylsulficLO^ml

b) Trimethylphosphit, 0,5 ml

c) 0,2 g Natriumjodid + 03 ml Essigsäure
+3 ml Wasser.

Durch Dünnschicht-Chromatographie der benzolischen Lösungen kann gezeigt werden, daß in allen Fällen das Hydroperoxyd der Formel III praktisch

A' 0,95—1,30 ppm, m
B' 3,77 ppm, m
C 3,09 ppm, d. 1 = 7 Hz .
D' 5,17 ppm, t, I = 7 Hz
E' 1,45—1,85 ppm, m
F' 2.57 ppm, d, I = 8 Hz
G' 5,04 ppm, t, I = 8 Hz

quantitativ zu Cohumulon reduziert wird. Im Fall c) kann ferner die Bildung von elementarem Iod 4) festgestellt werden.

Beispiel 28

Das im Beispiel 26 beschriebene Verfahren wird mit Desoxyhumulon als Ausgangsmaterial (II, R = i-Bu) wiederholt. Die erhaltene Verbindung III mit R = Isobutyl zeigt eine violette Eisen(III)-chlorid-Reaktion und folgende massenspektroskopische Daten:

m/e: 378 (M⁺), 310,253,85,69,57

Durch Reduktion dieses Hydroperoxids der Formel III mit R = Isobutyl mit Dimethylsulfid in Benzol entsteht Humulon (Formel I; R = Isobutyl).

Beispiel 29

Das im Beispiel 26 beschriebene Verfahren wird mit Desoxymethyl-humulon (Formel II, R = CHs) wiederholt Die Verbindung der Formel HI mit R=CH3 wird wie dort beschrieben durch präparative Säulenchromatographie gereinigt und massenspektroskopisch untersucht, wobei sich folgende Werte ergeben:

m/e: 336 (M +), 268,253,69,43

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

(D

10

2. Verbindungen der Formel OH