DE2524284A1

DE2524284A1 - Adenosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2524284A1
Application number: DE19752524284
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Med Dietmann; Wolfgang Dr Rer Nat Kampe; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Kurt Dr Ing Stach; Max Dr Rer Nat Thiel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-12-21
Filing date: 1975-04-17
Publication date: 1976-10-28

Description

Ausscheidung aus und Zusatz zur Anmeldung Aktenzeichen P 16 70 175.0-S4 Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 16 70 175.0-44 sind Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I in in welcher Y Halogen oder eine Hydroxygruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A- einen-gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls-durcn eine Sydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Allylrest oder einen Cyclopropylrest, X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff-bzw. Schwefelatom und B Wasserstoff oder einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, EIyæroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist, bedeuten, Verfahren zur Herstellung dersehlben, sowie Arzneimittel mit Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer der genannten Verbindungen und Trägerstoffen.
Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I, in welcher B einen Trifluormethyl-phenyl- oder einen 5-Chlor-2-methyl-phenyl-Rest bedeutet, interessante Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I''' in welcher Y Halogen oder eine Hydroxygruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Alkylrest oder einen Cyclopropylrest, X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff-bzw. Schwefelatom und Beinen Trifluormethyl-phenyl- oder einen 5-Chlor-2-methyl-phenyl-Rest bedeuten, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer der genannten Verbindungen und Trägerstoffen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen 1' erfolgt nach den in der Hauptanmeldung ausführlich beschriebenen Methoden.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
(Die Symbole "L" und "D" sollen im Rahmen dieser Anmeldung das links- bzw. rechtsdrehende Isomere kennzeichnen, ohne eine Aussage über die absolute Konfiguration zu machen).
B e i s p i e 1 1 N(6)-(2-Trifluormethylbenzyl)-2-chlor-adenosin 6,8 g Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 4,0 g 2-Trifluormethylbenzylamin und 3,0 g Triäthylamin werden in 50 ml Isopropanol zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther und Wasser aufgenommen und die Ätherphase noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml ammoniak-gesättigtem Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol urtikristallisiert. Man erhält N(6)- (2-Trifluormethylbenzyl)-2-chlor-adenosin in einer Ausbeute von 39 % d.Th., Schmp. 92 - 950C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen: a) N (6) - (2-Trifluormethylbenzyl) -2-hydroxy-adenosin aus 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2-Trifluormethylbenzylamin. Ausbeute: 34 % d.Th., Schmp. 172 -1750C b) N (6) - (5-Cblor-2-methylbenzyl) -2-hydroxy-adenosin aus 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 5-Chlor-2-methylbenzylamin. Ausbeute: 29 % d.Th., Schmp. 177 - 179 C.
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der neuen Verbindungen wurden folgende Vergleichsversuche mit den nachstehend aufgeführten Substanzen durchgeführt: Beispiel Nr.
1 = N (6)-(2-Trifluormethylbenzyl)-2-chlor-adenosin a) = N (6)-(2-Trifluormethylbenzyl)-2-hydroxy-adenosin b) = N (6) - (5-Chlor-2-methylbenzyl) -2-hydroxy-adenosin Vergleichssubstanz: A = 2,6-Bis-[bis-(ß-hydroxyäthyl)-amino]-4,8-dipiperidinopyrimindo[5,4-d]pyrimidin (= Dipyridamol = Persantin) B = N(6)-Benzyl-adenosin Zvgl. US-Patent Nr. 2,881,164 -Adenosin führt während intravenöser Zufuhr bei Säugetieren und Menschen zu einer Gefäßerweiterung. Speziell am Coronargefäßsystem kommt es infolge dieser Vasodilatation zu einer starken Durchblutungszunahme (BERNE, BLACKMON and GARDNER, J.clin.Invest. 36, 13.01 [1957]). Durch die schnelle Desaminierung des Adenosins ist diese Wirkung äußerst flüchtig.
N6-substituierte Derivate des Adenosins sind ebenfalls starke Coronarvasodilatatoren mit hoher Spezifität, aber im Gegensatz zu Adenosin mit einer langen Wirkungsdauer.
Eine Mehrdurchblutung des Coronarsystems führt - vorausgesetzt, daß keine beträchtlichen Veränderungen des myokardialen Sauerstoffverbrauchs eintreten - zu einer reziproken Verminderung der coronaren arteriovenösen Sauerstoffdifferenz. Diese Verminderung der Sauerstoffextraktion bedeutet ein Mehrangebot an Sauerstoff, also eine Verbesserung der Sauerstoffver-, sorgung des Myokards, die letztlich ein erklärtes therapeutisches Ziel aller Coronardilatatoren ist.
Für eine übersichtliche Bewertung der Untersuchungsergebnisse wurde in der Tabelle I die jeweilige Verminderung der coronaren arteriovenösen Sauerstoffdifferenz in Volum-% gegenüber dem Ausgangswert angegeben, und zwar zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung. Je größer dieser Wert ist, umso stärker wurde das coronare Sauerstoffangebot verbessert.
Bei der Beurteilung der Wirkung ist zudem die Dosierung zu berücksichtgen. Wegen der sehr stark unterschiedlichen Steilheit der Dosiswirkungskurve bei Adenosin-Derivaten ist der absolute Meßwert der Verminderung der AV-Differenz in der Tabelle weniger entscheidend, als sein Verhältnis zur durchweg niedrigeren Dosierung der eigenen Verfahrensprodukte insbesondere gegenüber der Vergleichsverbindung P (Dipyridamol) Die Untersuchungen wurden an 28 wachen Hunden im Gewicht zwischen 12 und 16 kg durchgeführt. Den Tiernn-waren in Anlehnung an die Methode von RAYFORD, HUVOS and GREGG. Proc.
Soc. exp. Biol. Med. 113, 876 (1963) operativ Katheaer in den Sinus coronarius, die Aorta und die V. cava implantiert worden. Damit war es möglich, durch Blutentnahmen die coronare arteriovenöse Sättigunasdifferenz fotometrisch (nach BRINK1AN, Arch.Chir.Neer. 1, 177 [1949]) zu bestimmen und unter Berücksichtigung der aktuellen Hämoglobin-Werte in Volum-% umzurechnen. Die Verbindungen wurden mit der jeweiligen Gewichtsmenge in 1 ml einer 5%igen Lösung von flüssigem Polyäthylenoxid, Mol. Gew. ca. 400 in 5,5%iger wäßriger Glukose intravenös appliziert.
T a b e l l e I Substanz Dosis Verminderung der coronaren (Beispiel Nr.) (mg/kg i.v.) O2-Ausschöpfung in Vol.-% gegenüber den Kontrollen bei max. Wirkung 1 0,4 7,5 a) 0,4 6,9 b) 0,1 9,7 A 0,5 5,6 B 0,4 2,5 Von den oben genannten Substanzen wurde außerdem der "therapeutische Index" bestimmt. Hierzu wurde in üblicher Weise die toxische Dosis LD50 an der Maus sowie die "therapeutische Dosis" -am Hund bestimmt; im letzteren Falle handelt es sich um diejenige Dosierung, die zu einer Verminderung der coronaren O2-Ausschöpfung von 6 % gegenüber den Kontrollen bei maximaler Wirkung erforderlich ist. In der folgenden Tabelle II sind diese Werte so?ie der daraus errechnete "therapeutische Index" und das Verhältnis der therapeutischen Indices zusammengestellt.

T a b e l l e II

Substanz Therapentische Dosis Toxische Dosis Therapeutischer Verhältnis der

(Beispiel-Nr.) (ED-6 Vol. %) LD50 Maus Index therapeutischen

Rund wach mg/kg i.v. Verhältnis von Indices von

(mg/kg i.v.) LD50: ED-6 Vol.% Substanz : A

A 0,8 150,0 188 1,0

B 1,1 232,0 212 1,1

1 0,15 72,0 469 2,5

a) 0,20 87,0 430 2,3

b) 0,15 105,0 715 3,8

Wie aus den Tabellen ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich bessere coronardilatorische Wirkung als das Handelsprodukt A und die Vergleichsverbindung B.

Zudem ist eine deutliche Überlegenheit sowohl gegenüber A und B bei der Bestimmung des sogenann'en therapeutischen Index festzustellen.

Claims

Patentansprüche

1. Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I in welcher Y Halogen oder eine Hydroxygruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A A einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Alkylrest oder einen Cyclopropylrest, X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff-bzw. Schwefelatom und Beinen Trifluormethyl-phenyl- oder einen 5-Chlor-2-methyl-phenyl-Rest bedeuten

2. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel 1''' in welcher Y -Halogen oder eine Hydroxygruppe, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, A einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Alkylrest oder einen Cyclopropylrest, X X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff-bzw. Schwefelatom und B'' einen Trifluormethyl-phenyl- oder einen s-Chlor-2-methyl-phenyl-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Purinriboside der allgemeinen Formel II''' in veloher Y die oben angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder'eine reaktive Mercaptogruppierung ist, mit Aminen der sllgemeinen Formel III''' in welcher R. A. X und B" die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei man gewdnschtenfalls die Hydroxyl-Gruppen des Rbose-Restes intermediär durch nach erfolgter Kondensation leicht abspaltbare Gruppen blockiert.

Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemaß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.