DE1212542B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Diaethylacetale von Xanthinderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Diäthylacetale von Xanthinderivaten Es ist bekannt, daß Theophyllin und Theobromin eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzen. Dieses ist ein erheblicher Nachteil für die praktische Anwendung dieser therapeutisch wichtigen Verbindungen, und es sind zahlreiche Vorschläge gemacht worden, durch Verwendung von Lösungsvermittlern diesen Nachteil auszugleichen. Die Anwendbarkeit dieser Methoden ist begrenzt, weil sich im allgemeinen pharmakologische Nebenwirkungen der eingesetzten Lösungsvermittler nicht ausschließen lassen und damit die pharmakologische Wirksamkeit des Wirkstoffgemisches in unerwünschter Weise verändert wird.
• Die Erfindung-betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Theophyllins und Theobromins, die überraschenderweise eine hohe Wasserlöslichkeit zeigen.
• Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Theophyllin- bzw. Theobrominkalium mit p-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal zu den Diäthylacetalen des 3-Theophyllino- bzw. 3-Theobrominopropionaldehyds umsetzt.
• Die gute Wasserlöslichkeit der neuen Verbindungen war insbesondere auf Grund des bekannten Standes der Technik überraschend. So ist z. B. das nahe verwandte 1,3-Diäthylxanthinacetaldehyddiä-thylacetal aus der schweizerischen Patentschrift 325 292 bekannt.
• Die Angaben in dieser Patentschrift lassen erkennen, daß dieses Acetal-in Wasser oder sogar in wäßriger Lauge oder Säure praktisch unlöslich ist. Es war nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Diäthylacetale des Theophyllino- bzw. Theobrominopropibnäldehyds demgegenüber ein völlig verändertes Lösungsverhalten zeigen.
• Die Löslichkeit des 3-Theophyilinopropionaldehyddiäthylacetals in Wasser beträgt 25°/o und die des 3 -Theobrominopropionaldehyddiäthylacetals 500/,.
• Qualitative und quantitative Vergleichsversuche zwischen beispielsweise dem Theophyllin und dem 3 -Theophyllinopropionaldehyddiäthylacetal haben -gezeigt, daß sich die Wirkungen des unsubstituierten Xanthins und des neuen Xanthinderivates in etwa entsprechen. So wirkt die neue Tlieophyllinverbindung ebenso blutdrucksenkend und coronarerweiternd wie die natürliche Purinverbindung. Wenn man bedenkt, welche Anstrengungen unternommen werden, um Theophyllin auch nur mit einigermaßen neutraler Reaktion durch Lösungsvermittler in Lösung zu bringen, dann wird ersichtlich, welche pharmakologische Bedeutung den neuen Stoffen zukommt.
• Nachfolgend wird der Nachweis überlegener Eigenschaften hinsichtlich blutdrucksenkender und coronarerweiternder Wirkung unter Berücksichtigung der Toxizitäten derbeanspruchten Verbindungen auch gegenüber zwei der besten bekannten gut wasserlöslichen Theophyllin- bzw. Theobrominverbindungen geführt. Hierbei sind die Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen Vergleicbsuntersuchungen über die beanspruchten Verbindungen I = 3-Theophyllinopropionaldehyddiäthylacetal und II = 3-Theobrominopropionaldehyddiäthylacetal gegenüber Oxyäthyltheophyllin und Oxyäthyltheobromin angegeben.
• 1. Coronardurchblutung Die Herzwirkungen der Verbindungen wurden in Anlehnung an die Methode von L a n g e n d o r f f ()>Pflügers Archiv«, Bd. 61, 1895, S. 219) in der heute international gültigen Form durchgeführt.
• Dabei wurde der Coronardurchfluß, die Kontraktionsamplitude, die Herzfrequenz und die Wirkungsdauer nach Injektion von jeweils 10y bis 2560y/Herz der zu untersuchenden Verbindungen gemessen.
• Toxizität Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter (»Proc. Soc. Exper.
• Biol. and Med.«, Bd. 57, 1944, S. 261) ermittelt.
• Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.
• Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden TabelIe zusammengestellt:-

  Maximal wirkung auf das Langendorff-Herz

  des Meerschweinchens Akute Toxizität Therapeutische

  Substanz Dosis Coronar- Ampli- Fre- . Maus LD 50 4'p. Freite

  mg/In- durchfluß - -tude quenz - Wirkdauer -

  jektion - O/o - -- % - °/° Minuten mg/kg

  Verbindung 1 .. .. 2,56 : +214 A - +19 w +5 9 556 3475

  Oxyäthyltheophyllin 2,56 +87 +29 +13 2 418 162

  Verbindung H 0,64 +144 -8+20 +15 4 788 1231

  Oxyäthyltheobromin . . . . . 2,56 +143 +35 +22 3 544 213

  Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindung 1 bei gleicher Dosierung den Coronardurchfluß etwa um das 2½fache gegenüber der bekannten Theophyllinverbindung erhöht. Gleichzeitig konnte die Wirkungsdauer um das 4V2fache gesteigert werden.
• Auch die Toxizitätswerte liegen günstiger als bei der Vergleichssubstanz. Unter Berücksichtigung von gleichwirksamen Dosen konnte die therapeutische Breite um das 21fache verbessert werden. Während bei Oxyäthyltheophyllin in der gleichen Dosierung wie bei 1 eine Zunahme der Herzfrequenz um 13-0/ö resultierte, blieb sie bei I mit 50/o praktisch unbeeinflußt. Hieraus geht neben der - Verbesserung der Coronardurchblutung und der Verbesserung der Verträglichkeit auch eine Zunahme der therapeutischen Breite hervor.
• Die Verbindung II bewirkte eine Steigerung des Coronardurchflusses um den gleichen Betrag wie bei einer 4fach höheren Dosierung der vergleichsweise herangezogenen Substanz Oxyäthyltheobromin. Hieraus geht die überlegene Wirkung von II hinsichtlich des Coronardurchflusses hervor. Mit dieser wesentlich niedrigeren Dosierung von II gegenüber Oxyäthyltheobromin konnte die gleiche Wirkungsdauer erzielt werden. Die Toxizität von II lag wesentlich günstiger als die der entsprechenden Theophyllinverbindung Oxyäthyltheobromin. Neben der überlegenen Wirkung ergibt sich unter Berücksichtigung der Toxizität und gleichwirksamer Dosen eine Verbesserung der therapeutischen Breite um das Sfache. Das Verfahrensprodukt II weist darüber hinaus weniger unerwünschte Nebenwirkungen (Zunahme der Herzfrequenz) auf.
• Beispiel 1 54,75 g Theophyllinkalium werden zusammen mit 62,5 g ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal, 175 com Wasser und 350 ccm Methylalkohol 5 Stunden lang im Autoklav bei 110 bis 120°C geschüttelt. Nun wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und- der Rückstand nach Zugeben. von Wasser mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung nimmt man in Äther auf, filtriert und destilliert den Äther ab. Das zurückbleibende rohe Diäthylacetal des ß-Theophyllinopropionaldehyds wird aus Petrolbenzin umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 63 bis 64,5°C. Ausbeute 31 g.
• Beispiel 2 Analog kann das 3-Theobrominopropionaldehyddiäthylacetal hergestellt und aus Cyclohexan umkristallisiert werden. Ausgehend von 54,75 g Theobromiukalium, konnten 18 g reines 3-Theobrominopropionaldehyddiäthylacetal mit dem Schmelzpunkt 81 bis 84°C erhalten werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Diäthylacetale von Xanthinderivaten, d a d u r c h gek e n n z e i-c h ne t, daß man in an sich bekannter Weise Theophyllin- bzw. Theobromin-. kalium mit ß-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal zu den Diäthylacetalen des 3-Theophyllino- bzw.

   3-Theobrominopropionaldehyds umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: »Arzneimittelforschung«, Bd. 6, 1956, S. 457 bis 459.