DE2512886A1 - Neue ester der theophyllinyl-7- essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents
Neue ester der theophyllinyl-7- essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparateInfo
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-
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Description
"Neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäurc, Vci-i'aliren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ester der Theophyllinyl-7-essigsäure
der nachstehenden Formel I
CH3 -N-CO
O R
I j ^CH2-CO-CH-(CH2) -0-Acyl
OC C-N^ n
CH CH3 -N-C-Ni
(D
in der R V/asserstoff oder die Methylgruppe darsteilt, η eine
ganze Zahl von 1 bis 4 ist und "Acyl" die Reste Nicotinoyl-,
>Met±iy]pyrazol-5-carboyl-, S-n-Butyl-pyridin-Q-carboyl-,
/2-(4'-Chlorphenoxy)-2-merjhyl-propionyl/-, 2-Acetoxybenzoyl-
und Theophyllinyl-7-acetyl- bedeutet.
Diese Ester der Theophyllin-7-essigsäure zeichnen sich durch eine
Vielzahl von wertvollen pharmakologischen und biochemischen Eigen-
609840/1059
2B12886
sch.?ften aus. Insbesondere zeigen sie eine hochsignifikante lipolyseiiemmende
V.'irkung, die im Gegensatz zu den meisten anderen Lipolysehemmern nicht die Erscheinung des Rebound-Effektes provozieren.
Die Tatsache, daß die esterartig gebundenen biologisch aktiven Carbonsäuren im Gegensatz zu ihrer freien Form und ihren
Salzen durch körpereigene Esterasen nur sehr langsam abgespalten werden, verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen einen hervorragenden
substanzeigenen Retardeffekt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
ist dadurch gekennzeichnet, daß man ent"" ί r~
a) einen Halogenalkylessigsäureester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente
in polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid/ bei erhöhten
Temperaturen umsetzt, oder
b) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-6>-hydroxyalkylester in Gegenwart
eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. sekundären oder tertiären Aminen oder Pyridin, in geeigneten Lösungsmitteln,
wie Benzol, bei höherer Temperatur umsetzt, oder
c) Theophyllin-7-methylen-carboylchlorid mit einem &/-Hydroxyalkylester
der zweiten Säurekomponente in geeigneten Kondensationsmitteln, wie z.B. Pyridin, bei Raumtemperatur reagieren läßt,
oder
d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chlormethylester der entsprechenden
zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin,
bei Raumtemperatur umsetzt.
609340/1059
Vorzugsweise wird die Verfahrensvariante (a) derart ausgeführt,
daß man einen Halogenalkyl-theophyllinyl-7-essigsäureester mit
einem Alkalisalz der den Rest "Acyl" in Formel I liefernden zweiten Säurekomponente zur Reaktion bringt.
Die Erfindung betrifft auch Arzneipräparate, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, gegebenenfalls
in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.
Folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
l-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(5-n-butyl-pyridin-2-carboyloxy)-äthan
10,05 g S-n-Butyl-pyridin^-carboylchlorid-hydrochlorid,
l4,ll g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester und
250 ml Benzol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt und innerhalb
zwei Stunden mit 15,8 g Pyridin versetzt. Nach beendeter
Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je
100 ml wässriger NapCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2SO^
getrocknete Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 21,1 g eines rotbraunen Öls. Das
aus Wasser umkristallisierte Produkt ist reinweiß und hat einen Schmelzpunkt von 129°C.
IR (KBr)-P: 1750 und 1728 (Ester)
R 0 °i R
<·. π / ι η f>
9
Elementaranalyse: CH N O
C21H25N5O6 % % % %
ber.: 56,88 5,68 15,79 21,65
gef.: 57,01 5,67 15,64 21,45
l-/fheophyllinyl-7-methylencarboyloxyJ?-2-Z2- (4' -chlorphenoxy) -2-methyl-propionyloxyJ^-äthan
26,2 g Theophyllinyl-7-essigsäure werden in 55 ml 2n KOH gelöst
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der !Rückstand wird in 250 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 27,7 g
/2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-ß-chloräthylester7
6 Stunden unter Rühren auf 1200C erwärmt. Nach beendeter Reaktion
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 150 ml wässriger
NapCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na?S0h getrocknete
Chloroformphase wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 39,4 g eines bräunlichen Öls. Die Verbindung
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält ein leicht gelbes, zähes öl.
IR (Film)-v> : 1736 (Ester)
0/1059
Elementaranalyse
O7 C H Cl N O
ber.: 52,67 4,84 7,4o 11,70 23,39
gef.: 52,62 4,8l 7,26 11,66 23,70
B e I s ρ i e-1 3
^-Zil- (4' -chlorphenoxy) -
2-methyl-propionyloxy_7-methan
6,6 g Theophyllinyl-7-essigsäure, 4,1 g Triäthylamin und 7,3 g
/2-(4*-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-chlormethylester/ werden
in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger NapCO^-Lösung ausgeschüttelt.
Die über Na3SO4 getrocknete Chloroformphase wird am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9,3 g dunkelbraune Kristalle. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt
ist reinweiß und schmilzt bei 107°C.
IR (KBr)V : 1755 (Ester)
Elementaranalyse
7 C H Cl N 0
ber.: 51,68 4,55 7 Sk 12,05 24,09
gef.: 51,43 4,49 7,55 11,92 24,20
609840/1059
Beispiel 4
1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
5β,5 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 32 ml
Pyridin und 500 ml Chloroform werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 42 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid, gelöst in 200 mi
Chloroform und 32 ml Pyridin, versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach beendeter Reaktion wird mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt und die Chloroformphase am Rotationsverdampfer
vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 77,1 g fast weiße Kristalle. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 187 C.
IR (KBr) 9: 1715 und 1740 (Ester)
Elementaranalyse
c17Hl7N5°6
c17Hl7N5°6
ber.: 52,72
gef.: 52,73
gef.: 52,73
H %
4,42 4,52
18,O8 24,78 18,04 24,68
2- (Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-3-(nicotinoyloxy)-propan
15.»03 g Nicotinsäure-2-hydroxy-propylester werden in 100 ml Pyridin
gelöst und unter Rühren tropfenweise innerhalb einer Stunde mit 21,33 g Theophyllinyl-7-methylen-carboylchlorid in 250 ml
Chloroform versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel am Rotationsver- .
dämpfer abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufge-
6098 4 0/1059
nachqereichtI
nommen und 3 mal mit je 100 ml wässriger Na^CO^-Lösung ausgeschüttelt.
Die über KapSOj, getrocknete Chloroformphase vjird am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ?8,1 g
bräunliches Kristallisat. Das aus Essigsäureäthylester umkristailisierte
Produkt schmilzt bei 137°C.
IR (KBrW: 1719 und 1769 (Ester)
| Elementaranalyse | ber.: | 53 | C % |
H % |
17 | N % |
0 % |
92 |
| cl8Hi9N5°6 | gef. : | 53 | ,86 | 4,77 | 17 | ,45 | 23, | 91 |
| ,83 | 4,88 | ,36 | 23, | |||||
1-(Theophylllnyl-7-methylencarboyloxy)-2-(3-methy1-pyrazol-5-ca.rboyloxy) -äthan
3,15 g 3-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure werden in 25 ml In KOH
gelöst und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 6,0 g
Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-chloräthylester 8 Stunden, unter Rühren
auf 135°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Chloroform aufgenommen und 3 mal mit je 50 ml wässriger Na^CO^-Lösung
ausgeschüttelt. Die über NapSOh getrocknete Chloroformphase wird
am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,4 g gelbbraunen Schaum. Das aus V/asser urnkristallisierte Produkt
ist reinweiß und schmilzt bei 153/154°C.
6098 ΑΠ /1Π59
IR (KBr) χ?: 174O und 1720 (Ester)
Elementaranalyse
Cl6Hl8N6°6 CHNO
ber.: 49,23 4,65 21,53 24,59
gef.: 49,05 4,71 21,33 .24,58
2-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-l-(2-acetoxybenzoyloxy)-äthan
25,4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester, 32 ml
Pyridin und 250 ml Benzol werden unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 20 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 200 ml Benzol versetzt
und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand
in 250 ml Chloroform aufgenommen, 3 mal mit je 100 ml wässriger
Na2C0,z-Lösung ausgeschüttelt. Die über Na2SOh getrocknete
Chloroformphase wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 32,8 g eines rotbraunen zähen Öls. Nach säulenchromatographischer
Reinigung werden 23,7 g eines öligen Reinproduktes erhalten.
IR (FIImW: ■ = 1756, I763 (Esterbanden)
Elementaranalyse
H N 0
| ber.: | 54, | 05 | 4, | 54 | 12, | 61 | 28, | 80 |
| gef.: | 54, | 11 | 4, | 45 | 12, | 58 | 28, | 91 |
6098 40/1059
Beispiel 8
l-(Theophyllinyl-7-niethylencarbQyloxy)-2-(2-acetoxyben2oyloxy)-äthan
25*4 g Theophyllinyl-7-essigsäure-ß-hydroxyäthylester,
20,0 g 2-Acetoxybenzoylchlorid, 20 g Triäthylamin und 600 ml
Methylenchlorid werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach beendeter Reaktion wird 3 mal· mit je 250 ml gesättigter
NaHCO^-Lösung ausgeschüttelt. Die über Ka2SO^ getrocknete Methylenchloridphase
wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält JJ,5 g eines rötlichen Öls. Das aus Essigsäureäthylester
kristallisierte Produkt ist rosafarben und schmilzt bei ll4 bis 119°C.
Elementaranalyse:
C20H20N4O8 CHNO
ber.: 5^,O4 h,5^ 12,6l 28,80
53,96 4,51 12,4l 28,72
609840/1059
Λθ
Beispiel 9
l-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-4-(nicotinoyloxy)-butan
l'8,8g Butan-(1) -/theophyllinyl-(7) -methylencarboylox^/- (4) -öl,
25 ml Pyridin und 36O ml Methylenchlorid werden unter Rühren innerhalb
einer Stunde mit 21 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid gelöst in 25 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid - versetzt
und 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird 3 mal mit je 250 ml Na2CO,-Lösung ausgeschüttelt. Die
über NapSOj, getrocknete Methylenchloridphase wird am Rotationsverdampfer
vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 30,1 g eines gelblichen Öls, das durch Ansäuern mit alkoholischer Naphthalin-l,5-disulfonsäure
in das Salz übergeführt wird. Das aus Akohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 148 bis 150°C.
Elementaranalyse: CHNO
c19H21lll5 6
ber.: 5^,96 5,05 16,85 23,12^
gef.: 54,88 5,06 16,7^ 23,08
6 0 9 %h0/1059
Die günstigen pharmakologischen und biochemischen Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden am Beispiel des 1-(Theophyllinyl-7-methylencarboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthans
(Beispiel 4) geschildert.
Diese Verbindung wurde im- Tierversuch an Ratten auf Beeinflussung
der Fettstoffwechselparameter FFS (freie Fettsäuren), TG (Triglyceride) und Serumcholesterin untersucht. Es wurden sowohl
Dosis-Wirkungs- als auch Zeit-Wirkungsuntersuchungen durchgeführt.
V/ie aus den beiliegenden Tabellen I bis III zu ersehen ist, werden
die FFS durch Dosen bis zu 50 mg/kg signifikant gesenkt.
Serum-Triglyceride und das Serum-Cholesterin werden ebenfalls in signifikanter Weise erniedrigt (^00 mg/kg) (vgl. Tabellen IV
und V), das Serum-Cholesterin allerdings nur kurzfristig ( eine Stunde) (vgl. Tabelle VI).
Die interessantesten Ergebnisse wurden bei der Untersuchung der Zeit-Wirkungsverhältnisse im Vergleich mit äquimolekularen Dosen
Nicotinsäure erhalten (vgl. Tabellen VII und VIII und Fig. l). Hierbei zeigte sich, daß der bekannte "Rebound-Effekt" der Nicotinsäure
auf die FFS nach äquimolekularen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
innerhalb einer Beobachtungszeit von 8 Stunden nicht auftritt. Nach Applikation der reinen Säure findet dagegen
bereits von der zweiten Stunde an ein ständiger Anstieg der
6 0 9 8 4 0/1059
FFS statt (vgl. Fig. l). Darüber hinaus zeigen die FFS-Werte
nach Gabe der Verbindung der Erfindung zwischen der vierten und fünften Stunde einen nochmaligen erheblichen Abfall unter die
Ausgangswerte. Da die Serum-Triglyceride in weitern Maße von der FFS-Konzentration im Plasma abhängen, ist zu vermuten, daß auch die TG durch diesen Ester langfristig gesenkt werden.
nach Gabe der Verbindung der Erfindung zwischen der vierten und fünften Stunde einen nochmaligen erheblichen Abfall unter die
Ausgangswerte. Da die Serum-Triglyceride in weitern Maße von der FFS-Konzentration im Plasma abhängen, ist zu vermuten, daß auch die TG durch diesen Ester langfristig gesenkt werden.
6098 4 0/1059
-JH-
Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
50 mg/kg p.o., 1 Stunde vor Töten
Freie Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | pral/ml | KONTROLLE |
| 1 2 3 4 5 h |
190 200 225 I85 205 201 |
0,89 0,80 0,96 0,90 1,02 0,91 |
(gereinigtes Polyäthy lenoxid MG= ca. 400) |
| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 fi10 |
205 220 210 200 I85 I80 I6O 195 155 . 200 191 |
0,69 0,84 0,56 0,48 0,59 0,87 1,06 0,4l 0,53 0,62 0,67 |
1-(Theophyllinyl-7-me- thylen-carboyloxy)-2- (nicotinoyloxy)-äthan 50 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten P^O,01 |
609840/1059
Tabelle II
Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
100 mg/kg p.o., 1 Std. vor Töten
Freie Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | pval/ml | KONTROLLE |
| 1 | 190 | 1,06 - | (gereinigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400) |
| 2 | l8o | 1,18 | |
| 3 4 |
175 155 |
1,05 . 1,23 |
|
| 175 | 1,13 | ||
| 1 | 210 | 0,51 | |
| 2 | i6o | 0,64 | l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan |
| 3 | 210 | 0,59 | 100 mg/kg p.o. |
| 4 5 |
i8o 170 |
0,51 0,62 |
1 Std. vor Töten |
| VO | 190 | 0,53 | |
| 7 | i8o | 0,46 | ρ < 0,001 |
| 8 | 210 | 0,46 | |
| 9 | 185 | 0,89 | |
| 188 | 0,58 | ||
609840/1059
251288b
Tabelle III
Ratten &, 24 Stunden nüchtern, Xthernarkose, Herzpunktion
l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
200 mg/kg p.o., 1 Std. vor Töten
Freie Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | yuval/ml | Kontrolle |
| 1 | 230 | 0,85 | (gei&nigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400) |
| 2 | 235 | 1,00 | |
| 3 | 220 | 0,89 | |
| 4 5 |
220 210 |
0,95 0,8i |
|
| h | 223 | 0,90 | |
| 1 | 225 | 0,46 | |
| 2 | 200 | 0,53 | 1-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- athan 200 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten p<0,001 |
| 3 | 230 | 0,47 | |
| 4 | 230 | 0,51 | |
| 5 6 7 8 9 |
210 230 220 235 210 |
0,47 0,47 0,56 O,4o 0,64 |
|
| 10 | 235 | 0,44 | |
| nl0 | 223 | 0,50 | |
609840/ 1 (159
Tabelle IV
(Methode: Boehringer Testbesteck) Ratten ö, YJ Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg per os, 1 Std»vor Töten
| Serum- Triglyceride |
Tier-Mr. | Gewicht/g | mg % | KONTROLLE | 30,1 |
| 1 | 260 | 84,5 | (gereinigtes Poly äthylenoxid |
48,7 | |
| 2 | 230 | 57,3 | MG = ca. 400) | 54,0 | |
| 3 | 260 | 78,8 | |||
| 4 | 260 | 83,1 | |||
| 5 6 |
270 160 |
67,3 38,7 |
|||
| 7 | 240 | 106,0 | |||
| 8 | 220 | 68,7 | |||
| 9 | 280 | 90,2 | l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan |
||
| 10 | 240 | 71,6 | 300 mg/kg per os 1 Std. vor Töten |
||
| 5IO | 242 | 74,6 | P<0,05 | ||
| 1 | 250 | 40,1 | |||
| 2 3 4 |
240 26O 240 |
55,8 55,8 48,7 |
|||
| 5 6 |
230 200 |
50,1 85,9 |
|||
| 7 | 230 | 54,4 | |||
| 8 | 230 | 70,2 | |||
| 9 : | 240 | ||||
| 10 j | 240 ! | ||||
| fi10 | 236 ' | ||||
609840/1059
Tabelle V Serum-Cholesterin-Bestimmung
25128Bb
(Enzymatischer Farbtest)
Ratten ο, 17 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
300 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten
| Cholesterin | Tier-Nr. | Gewicht/g | mg % | KONTROLLE | 61,62 |
| 1 | 175 | 65,55 | (gereinigtes Poly äthylenoxid MG = ca. 400, |
46,80 | |
| 2 | 185 | 62,93 | 1 Std. vor Töten) | ||
| 3 | 190 | 52,44 | |||
| 4 | 175 | 64,24 | |||
|
5
6 |
180 170 |
49,82 " 65,55 |
|||
| 7 | 185 | 77,35 | |||
| 8 | 160 | 72,11 | |||
| 9 · | I65 | 66,86 | |||
| 10 | 155 | 76,04 | |||
| . 5IO | 164 | 65,29 | l-(Theophyllinyl-7- me thylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg |
||
| 1 | 175 | p.o. 1 Std. vor Töten | |||
| 2 | 160 | 38,02 | p<0,001 | ||
| 3 | 160 | 43,26 | |||
|
4
5 6 |
175 130 l4o |
47,20 | |||
| 7 | 190 | 52,44 41,95 39,33 |
|||
| 8 | 175 | 41,95 | |||
| 9 | 175 | 45,89 | |||
| 10 | 180 | 56,37 | |||
| 5IO | 166 | ||||
609840/1059
Ratten ο, 5 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
300 mg/kg ρ.ο.£ 3 Std. vor Töten
Cholesterin
| Tier-Nr. | Gewicht/g | mg % | KONTROLLE | i |
| 1 | 245 | 68,22 | 3 Std. vor Töten | |
| 2 | 230 | 58,88. | (Methylcellulose) | |
| 3 | 240 | 63,55 | ||
| 4 | 225 | 55,14 ' | ||
| 5 | 205 | 69,16 | ||
| 6 | 220 | 56,07 | ||
| 7 | 220 | 72,90 | ||
| 8 | 240 | 71,03 | ||
| 9 | 230 | 61,68 | ||
| 10 | 210 | 69,16 | ||
| 5IO | 227 | 64,58 | l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)-2- (nicotinoyloxy)-äthan 300 mg/kg p.o. |
|
| 1 | 235 | 3 Std. vor Töten | ||
| 2 | 220 | 48,58 | P > 0,05 | |
| 3 | 200 | 60,74 | ||
| 4 5 6 |
23Ο 205 240 |
67,28 | ||
| 7 | 23Ο | 64,48 63,54 63,54 |
||
| 8 | 210 | 57,00 | ||
| 9 | 190 | 53,26 | ||
| 10 | I90 | 60,74 | ||
| 5IO | 215 : | 53,26 | ||
| 59,24 : | ||||
609840/1059
T a b e 1 1 e VII 251288$
Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
Nicotinsäure 95,4 mg/kg 1, 2, 3 und 5 Std. vor Töten
(95,4 mg/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg !-(Theophyllinyl-7-methylen-carnoyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan)
| Freie Fettsäuren |
Tier-Nr. | Gewicht/g | uval/ml | KONTROLLE | 1 |
| 1 | 190 | 1,10 | (Me thy !.cellulose) | ||
| 2 | 195 | 1,16 | |||
| 3 | 205 | 0,95 | |||
| 4 | 225 | 1,17 | |||
| 5 | • 210 | 1,17 | |||
| 6 | 195 | 0,90 | |||
| 7 | 205 | 1,07 | |||
| 8 | 210 | 1,21 | |||
| 9 | 200 | 1,31 | |||
| 10 | 200 | 1,07 | Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten |
||
| H10 | 204 | 1,11 | |||
| 1 | 250 | 0,51 | ρ < 0,001 | ||
| 2 | 245 | 0,42 | |||
| 3 | 260 | 0,79 | |||
| 4 5 6 |
225 255 205 |
0,64 0,48 0,43 |
|||
| 7 | 200 | o,4i | |||
| 8 | 175 | 0,4l | |||
| 9 | 220 | ~ r.R | |||
| 204 | 0,52 | ||||
ZO
251288$
Fortsetzung Tabelle VII Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
Nicotinsäure 95,4 mg/kg 1, 2, 3 und 5 Std. vor Töten
(95,4 rag/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan)
Freie Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | ^val/ml | Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o. |
| 1 | 195 | 0,58 | 2 Std. vor Töten |
| 2 | l60 | 0,64 | ρ < 0,001 |
| 3 | 180 | 0,41 | |
| ■ 4 5 |
175 l80 |
0,75 0,44 |
|
| 6 | l60 | 0,52 | |
| 7 | 165 | 0,59 | |
| 8 | 170 | o,4i | |
| 9 | 185 | 0,42 | |
| 10 | 190 | 0,50 | Nicotinsäure 95,4 mg/kg p.o. |
| H10 | 176 | 0,50 | 3 Std. vor Töten |
| 1 | 185 | 0,48 | ρ < 0,001 |
| 2 | 190 | 0,69 | |
| 3 4 |
185 170 |
0,67 0,54 |
|
| 5 | 200 | 0,66 | |
| 6 | • I85 | 0,57 | |
| 7 | I90 | 0,52 | |
| 8 | 215 | 0,42 | |
| 9 | 205 | 0,75 | |
| 10 | 210 | 0,75' | |
| fi10 | I94 | 0,61 | |
609840/ 1059
25128Bb
Fortsetzung Tabelle VII
Ratten ο, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
Nicotinsäure 95,4 rag/kg 1, 2, 3 und 5 3to. vor Töten
mg/kg Nicotinsäure = äquimol. 300 mg/kg !-(Theophyllinyl-7-inethylen-carboyloxy
)-2- (nicotinoyloxy) -äthan)
Freie Fettsäuren
| fier-Nr. | Gewicht/g | uval/ml | Nicotinsäure |
| 1 | 165 | 0,37 | 95,4 mg/kg p.o. |
| 2 | 165 | 0,65 | 5 Std. vor Töten |
| 3 | 190 | 1,54 | P >0,05 |
| 4 | 205 | 1,21 | |
| 5 | 190 | 1,29 | |
| 6 | 195 | 0,72 | |
| 7 | 205 | 0,69 | |
| 8 | 170 | 1,13 | |
| 9 | i6o | 1,13 | |
| 10 | l60 | 1,02 | |
| 5IO | i8i | 0,98 | |
609840/1059
-JLZ-
. Tabelle VIII 25128
Ratten O, 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
1-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor_Tö'ten
Freie Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | uval/ml | KONTROLLE | i |
| 1 | 250 | 0,78 | (Methylcellulose) | |
| 2 | 250 | 0,85 | ||
| 3 | 260 | 0,81 | ||
| 4 | 260 | 0,91 | ||
| 5 | 300 | 0,93 | ||
| 6 | 26O | 0,9^ | ||
| 7 | 260 | 1,10 | ||
| 8 | 230 | 1,03 | ||
| 9 | 270 | 0,96 | ||
| 10 | 250 | 1,06 | ||
| 11 | 207 | 0,83 | ||
| 12 | 190 | 1,16 | ||
| 13 ■ | 220 | 1,10 | ||
| 14 | 193 | 0,85 | ||
| 15 | I82 | 1,24 | ||
| 16 | 225 | 0,90 | ||
| 17 | 215 | 0,83 | ||
| 18 | 210 | 1,06 | ||
| 19 | 265 | 1,27 | ||
| 20 | 220 | 1,20 | ||
| fi20 | 236 | 0,99 | ||
609840/ 1 059
Fortsetzung Tabelle VIII
Ratten ο , 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion l-(Theophyllinyl-7-methylen-earboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor Töten
Freie
Fettsäuren
Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | ^ival/ml | 1-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(hicotinoyloxy)- äthan |
| 1 | 270 | 0,53 | 300 mg/kg p.o. 1 Std. vor Töten |
| 2 | 280 | 0,48 " | ρ < 0,001 |
| 3 4 5 |
250 23Ο 240 |
0,50 0,44 0,67 |
|
| 6 7 |
28Ο 230 |
0,62 0,57 |
|
| VO 00 | 250 28Ο |
0,86 0,47 |
|
| 10 Π10 |
250 256 |
0,47 0,56 |
|
| 1 | 240 | 0,46 | |
| 2 | 230 | 0,78 | l-(Theophyllinyl-7- methylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg p.o. 2 Std. vor Töten |
| 3 | 250 | 0,48 | ρ < 0,001 |
| 4 5 6 7 8 9 |
250 240 220 250 240 28Ο |
0,70 0,43 0,53 0,7^ 0,64 0,47 |
|
| 10 | 26Ο | 0,48 | |
| 5IO | 246* | 0,57 | |
6098ΑΠ/1059
JtH
- 22 -
Portsetzung Tabelle VIII
Ratten ο , 24 Stunden nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion
l-(Theophyllinyl-7-methylen-carboyloxy)-2-(nicotinoyloxy)-äthan
300 mg/kg p.o., 1, 2, 3, 4 Std. vor Töten
Freie
Fettsäuren
Fettsäuren
| Tier-Nr. | Gewicht/g | uval/ml | 1-(Theophyllinyl-7-methy- len-carboyloxy)-2-(nico tinoyloxy ) -äthan 300 rag/kg p.o. 3 Std. vor Töten |
! |
| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5IO |
192 190 208 188 220 210 195 200 195 215 201 |
0,50 0,66 0,51 0,41 • 0,57 0,64 0,6l 1,30 0,98 0,69 |
ρ <. 0,01 | |
| 1 2 3 4 5 β 7 8 9 10 Ao |
l60 155 150 150 175 175 . 185 150 160 145 161 |
0,47 0,48 1,01 0,76 0,96 0,42 1,24 0,83 0,57 0,55 0,73 |
||
| l-(Theophyllinyl-7- me thylen-carboyloxy)- 2-(nicotinoyloxy)- äthan 300 mg/kg p.o. 4 Std. vor Töten |
||||
| P < 0,05 |
609840/ 1059
Claims (1)
- 2512386JNAP a t e η t a ns ρ r ü c h eEster der Theophyllinyl-7-essigsäure der allgemeinen Formel IO R
H3C-N-C=O (j ιI I .CH2-C-O-CH-(CH2)n-O-Acyl O=C C-<fI Il >n (Din der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und "Acyl" die Reste Nicotinoyl-, J5-Methylpyrazol-5-oarboyl-, 5-n-Butyl-pyridin-2-carboyl-, /2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionyl7-, 2-Acetoxybenzoyl- und Theophyllinyl-7-acetylbedeutet.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entwedera) einen Halogenalkylessigsäureester der einen Säurekomponente mit dem Alkalisalz der entsprechenden zweiten Säurekomponente in polaren Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen umsetzt, oderb) das Chlorid der entsprechenden zweiten Säurekomponente mit dem Theophyllinyl-7-essigsäure-W-hydroxyalkylester in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oderc) Theophyllinyl-7-methylen-carboylchlorid mit einem ω-Hydroxyalkylester der zweiten Säurekomponente in Kondensationsmitteln bei Raumtemperatur reagieren läßt, oder609840/1059d) Theophyllinyl-7-essigsäure mit dem Chlormethylester der entsprechenden zweiten Säurekomponente in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei Raumtemperatur umsetzt.j5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensvariante (a) als polares Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den Verfahrensvarianten (b), (c) und (d) als Kondensationsmittel Pyridin oder ein Amin, insbesondere Triäthylamin, verwendet.5. Arzneipräparate, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff, gegebenenfalls im Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und Hilfsstoffen.609840/ 1059
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