DE2509481B2

DE2509481B2 - Verfahren zur herstellung von n- acetylsalicylamid

Info

Publication number: DE2509481B2
Application number: DE19752509481
Authority: DE
Inventors: Hans Dr 5090 Leverkusen; Pütter Rolf Dr 4000 Düsseldorf Trautwein
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1975-03-05
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1977-07-21
Also published as: DE2509481A1; DE2509481C3

Description

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Die vorüegendc Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung des bekannten gnalgetisch wirksamen N-Acetylsalicylamids.

Aus dem Stand der Technik sind mehrere Vcrfahfen zur Herstellung das N-Acetylsalicylamids bekannt. Nach der DT-PS 177054 wird das N-Acetylsalicylamid erhalten durch Umsetzung von Salicylamid mit Acetanhydrid in Essigsäure. Das so erhaltene Produkt ist stark verunreinigt und erreicht erst nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 143-144° C, wobei die Kristalle eine leicht gräuliche Farbe besitzen.

In der BE-PS 505023 wird die Herstellung von N-Acetylsalicylamid durch Umsetzung von Salicylamid 4<> und Acetanhydrid in Aceton bei Anwesenheit von Natriumbicarbonat beschrieben. Die Ausbeute des nicht umkristallisierten Produktes, das bei 145° C schmilzt, beträgt nur 85% der Theorie.

Ein weiteres HersteHungsbeispiel ist beschrieben in J. Chem. Soc. London 89, S. 1334 (1906). Nach diesem Verfahren wird Salicylamid und Acetylchlorid umgesetzt. Man erhält hierbei ein Rohprodukt mit dem Schmelzpunkt 139-140° C in einer Ausbeute von 85% der Theorie. 5<>

In der BE-PS 496438 wird ein Herstellungsverfahren beschrieben, nach welchem Salicylamid und Acetylchlorid in Eisessig umgesetzt werden. Dieses Ver- . fahren ergibt eine Ausbeute von 85 % der Theorie und liefert ein Produkt mit dem Schmelzounkt von 145° C.

Die Nachteile dieser, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren liegen einerseits in der geringen Ausbeute an Endprodukt und andererseits in der mangelnden Reinheit des entstehenden Wirkstoffs. Als Reinheitskriterien dienen die Farbe und der Schmelzpunkt des erhaltenen Wirkstoffs. Ein Nachteil dieser bekannten Herstellungsverfahren liegt außerdem darin, daß die Reaktionen in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Es wurde nun gefunden, daß man das bekannte N-Aeeiylesüeylamkl durch Umsetzen von Salicylamid mit Acetanhydrid vorteilhaft erhält, wenn man die

55 Umsetzung in wäßriger Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0 und 50" C durchführt, wobei man durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge einen pH-Bereich zwischen 9 und 12,8 aufrechterhält und anschließend das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit anorganischen Säuren ausfällt.

Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von 5 bis 25° C und in einem pH-Bereich zwischen 9,5 und 11,5.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in wäßrig-alkalischem Milieu ausschließlich N-Acetylsalicylamid entsteht. Nach dem Stand der Technik hätte man erwarten müssen, daß sich unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen neben N-Acetylsalicylamid noch O-Acetylsalicylamid, O,N-Diacetylsalicylamid und Ο,Ν,Ν-Triacetylsalicylamid bildet. In J. Chem. Soc. London 87, S. 1217-1218 (1905) wird die Umsetzung von Salicylamid mit Benzoylchloridin wäßriger Natronlauge beschrieben. Hierbei entstehen neben N-Benzoylsalicylamid als weitere Reaktionsprodukte erhebliche Mengen O.N-Dibenzoylsa licylamid, O.N.N-Tribcnzoylsalicylamid und O-Benzoylsalicylamiü

Nach dt- «)ΐ PS 177 054 ist bekannt, daß N-Acetylsalicylamid in essigsaurer wäßriger Losung nur schwierig 11· rgestelit werden kann, während die entsprech <-nilc Umsetzung in Eisessig bei Abwesenheit von Wasser befriedigende Ergebnisse liefert. Die literaturbekannte Unbeständigkeit des N-Acetylsalicylamids in alkalischer wäßriger Lösung unterstreicht den Oberraschungseffekt des erfindungsgemäßen Vc,;ahrens.

Aus dem Stand der Technik und aufgrund der Tatsache, daß eine technische Herstellung von N-Acetylsalicylamid durch Umsetzung von Salicylamid mit Acetylchlorid oder \cetanhydrid in wäßriger alkalischer Lösung bisher nicht bekanntgeworden ist, war es für den Fachmann nicht naheliegend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das N-Acetylsalicylamid in so hohen Ausbeuten und so großer Reinheit erhalten wird.

Der Stand der Technik stellt somit ein Vorurteil dar, das durch die Lehre der vorliegenden Erfindung überwunden wird. Dieses Vorurteil wird verstärkt durch die Ergebnisse eigener Untersuchungen, in denen die Umsetzung von Salicylamid und Acetylchlorid in wäßriger Natronlauge nur zu einem sehr stark verunreinigten N-Salicylamid führt, das als Verunreinigung noch große Mengen Salicylamid enthält. Ebenso ergab die Umsetzung von Salicylamid und Benzoylchlorid in wäßriger Natronlauge neben geringen Mengen N-Benzoylsalicylamid und Ο,Ν-Dibenzoylsalicylamid hauptsächlich O-Benzoylsalicylamid.

Die Verwendung des N-Acetyisaiicyiamids als Analgetikum erfordert hohe Ansprüche im Hinblick auf die Reinheit des Endproduktes.

Gleichzeitig ist ein wirtschaftliches Verfahren erwünscht, das heißt ein Verfahren, welches ohne umfangreiche nachträgliche Reinigung einen, für pharmazeutische Zwecke verwendbaren Wirkstoff liefert. Eine gleichzeitige Steigerung der Ausbeute erhöht die Fortschrittlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die Reinheit des erfindungsgemäß erhaltenen N-Acetyisalicylamids ist ersichtlich aus dem Schmelzpunkt der erfindungsgemäß erhaltenen Kristalle nach Absaugen der angesäuerten Lösung und Waschen mit

Wasser, welcher bei 146-147° C liegt (Vergleich mit einer aus Alkohol umkristallisiertcn Probe: F ~ 146,5-147" C).

Als weitere Rcinheitskontrolle wird dünnschichtchromatographisch der Gehalt an Verunreinigungen wie folgt ermittelt:
DC-Analyse:

< 0,1% O-Acetylsalicylamid

< 0,1% Salicylamid

< 0,1% Diacetylsalicylamid
0,1 % Acetylsalicylsäure

< 0,1 % Salicylsäure

Beim Ansäuern der Reaktionsmischung mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Schwefelsäure oder Salzsäure sollte die Temperatur nicht über 60° C, vorzugsweise nicht über 50° C ansteigen.

Die Ausgangsstoffe werden in etwa molaren Mengen miteinander umgesetzt, wobei zweckmäßigerweise ein geringer Überschuß von Acetanhydrid eingesetzt werden kann.

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Herstellungsbeispiel

274 g Salicylamid werden bei 20° C langsam in 1000 ml Wasser verrührt. Anschließend werden 820 ml 10%ige Natronlauge zugetropft, wobei die Lösung awf5^p C abgekühlt wird und einen pH-Wert von 12,8 erreicht. Dann wird ein Gemisch von 224 g Acetanhydrid und 870 ml 10%iger Natronlauge so eingetropft, daß ein Temperaturbereich von 5-10° C und ein pH-Bereich von 10,3 bis 11,4 gehalten wird. Nach ca. 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch für 15 Minuten auf 40° C erwärmt, wobei sich das gebildete N atriumsalz wieder auflöst Anschließend werden 370 ml 37%ige Salzsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 50° C gehalten wird, und noch ca. 15 Minuten bei 50° C und pH 1 gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden schnell filtriert und dreimal mit je 800 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 340g (94% der Theorie) N-Acetylsalicylamid vom ' Schmelzpunkt 146-147° C.

Claims

Patentansprüche:

S, Verfahren zur Herstellung von N-Äeetylsalicylamid durch Umsetzen von Salicylamid mit Acetanhydrid,dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung in wäßriger Natronlauge bei Temperaturen zwischen 0 und 50" C durchführt, wobei man durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge einen pH-Bereich zwischen 9 und 12,0 aufrechterhält und anschließend das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit anorganischen Säuren ausfällt,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 5-25° C durchführt und den pH-Bereich der Reaktionslösung zwischen 9,5 und 11,5 hält.