DE2508136A1 - Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue steroide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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M/16 022 ν ; '
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Via Turati; 30- s
20121 Mailand/iTALIEN
Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von
Steroiden mit guter anti-inflammatorischer Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und- pharmazeutische Mittel, die
diese Verbindungen enthalten.
Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer
und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt und
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einige von ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorische
Aktivität. Leider v/eisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise
den Mineralhaushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören; sie können beispielsweise
den Kalium- und/oder Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale Funktion beeinträchtigen.
Demgemäß muß ihre Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide, die eine sehr gute anti-inflammatorische Aktivität besitzen,
welche vorzugsweise höher ist als die der meisten oder aller bekannten Steroide und die sehr niedrige oder keine Nebeneffekte
aufweisen, vorzugsweise bei einer Messung in absoluten Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in
Form des therapeutischen Verhältnisses, d.h. des Verhältnisses der aktiven Dosis, die zur Erreichung der gewünschten
anti-inflammatorischen Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die zu unerwünschten Nebeneffekten führt.
.Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß 2-Brom-6ß-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dione
eine hohe anti-inflammatorische Aktivität besitzen und gleichzeitig vollständig die unerwünschten'
Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen vermeiden
oder mindestens auf ein Mimimum bringen. Die bevorzugten neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine
Formel
— 2 —
c η η ο /. /. / 1 Π ft ft
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(a)
worin X für Br, Cl oder OQ steht; .
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt; R1 für OQ steht;
für OQ steht;
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt; R1 für OQ steht;
für OQ steht;
Rj für H, aOQ, aCH, oder BCH^ steht;
und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin
die Gruppen OQ in den 16- und 17-Stellungen oder in den 17-
und 21-Stellungen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches
Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können,
und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q für einen PoIycarbonsäure-
oder einen anorganischen Säurerest steht... Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich und sind vorzugsweise
mit einem Alkalimetallion, beispielsweise Natrium-oder
Kalium gebildet. Die Ester enthalten vorzugsweise eine aliphatische,
arylaliphatische Gruppe, eine cycloaliphatische Gruppe oder eine Arylgruppe. Die Gruppe OQ des Restes R-^
kann auch ein Alkylorthoester sein.
Zu typischen Bedeutungsmöglichkeiten für aliphatische Reste, die als veresternder Rest in einer Diearbonsäureacylgruppe
brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt
ist Alkyl mit einem Gehalt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische
Reste sind Cycloalkylreste, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome
enthalten, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl. Typische arylaliphatische Reste sind Phenylalkylreste, worin
beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl. Zu typischen Arylresten gehören diejenigen,
die einen Phenylring enthalten, beispielsweise unsubstituiertes
Phenyl.
Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure oder einer Carbonsäure,
einschließlich aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, arylaliphatischer und heterocyclischer Carbonsäuren,
einschließlich Carbonsäuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren, sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören
Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, Capronsäure, Crotonsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure, Undecansäure,
Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
Carbaminsäure, Glycin, Alkoxycarbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäuren, Cyclohexylessigsäure, Cyclone
xylbutter säuren, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furan-2-carbonsaure, Nikotinsäure
und Isonikotinsäure.
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Zu bevorzugten Sulfonsäuren gehören Methansulfonsäure und
Toluolsulfonsäure.
Zu besonders bevorzugten Acylresten gehören diejenigen, die sich von Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure,
ß-Phenylpr op ionsäure, ct-Phenylpr op ionsäure, Valeriansäure
und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.
Es ist oft bevorzugt, daß im Rest R1 die Gruppe Q wie oben"
beschrieben für eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da
21-Ester besonders gute biologische Aktivität aufweisen. Es ist oft bevorzugt, daß wenn X für OQ steht, die Gruppe Q
Wasserstoff bedeutet.
Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17- oder 17,21-Stellungen gebildet
werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise um Acetonide oder um 17,21-Methyl endioxyderivate. Zu geeigneten
cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet^
werden können, gehören das 17,21 Methylorthoacetat, das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat
und das 17,21-Methylorthoyalerat.
Zu einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbin- ·
duren gehören diejenigen, in denen R, für H oder aOQ, insbesondere
für OH steht. Zu einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, worin
R-z für α-Oder ß-Methyl, am bevorzugtesten für α-Methyl',■
steht.
Es ist oft bevorzugt, daß Y für Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen und somit stellen bei einigen bevorzugten
erf indungs gemäßen Verbindungen die Gruppen X und *Y beide
Halogen dar, wobei üblicherweise beide für Chlor oder beide für Brom stehen. Jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, daß
Y für Halogen steht und X die Gruppe OQ, vorzugsweise OH, darstellt. Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Y sind
Brom und insbesondere Fluor. Somit sind insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die 9-α-Halogen(insbesondere Fluor)-11-ß-hydroxyverbindungen.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Pregna-1,4-•dien-3,20-dionverbindungen
bereits bekannt. Es ist auch bekannt, einige 2-Bromsteroide herzustellen. Darüberhinaus ist
es wohl bekannt, 6a-Fluorsteroide darzustellen. Es gibt einige Hinweise auf die Herstellung von 6ß-Fluorsteroiden
in der Literatur, jedoch wurde gemäß dem Stand der Technik allgemein angenommen, daß 6ß-Fluorsteroide in pharmazeutischer
Hinsicht den 6cc-Fluorsterqiden unterlegen sind. Die
Kombination von 2-Brom mit 6ß-Fluor in Pregna-1,4-dien-3,20~ dionen erscheint neu und ergibt eine gute anti-inflammatorische
Aktivität mit geringen oder vernachläßigbaren Nebeneffekten,
wie eingangs ausgeführt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, eine gute
anti-inflammatorische Aktivität. Diese Aktivität kann bei üblichen Verabreichungsmethoden, beispielsweise topischer
und systemischer Verabreichung, zum Zuge kommen. Einige Verbindungen
ergeben bei. topischer Verabreichung die besten Ergebnisse, wogegen andere die besten Ergebnisse bei systemischer
Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme, wie dies bevorzugt ist, ergeben. Aufgrund der den bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität können niedrigere Dosen verwendet werden als dies bei
bekannten anti-inflammatorischen Steroiden der Fall ist;
selbst bei üblichen Dosen weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich geringere und im allgemeinen
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gar keine Nebeneffekte im Vergleich mit bekannten anti-inflammatorischen
Steroiden auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung
einer großen Vielzahl inflammatorischer Erkrankungen, beispielsweise bei der Behandlung inflammatorischer Zustände
der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und
anderen allergischen Reaktionen und sie besitzen auch wertvolle antirheumatoide, antiarthritische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bestehen aus
einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche therapeutisch annehmbare und wirksame Konzentration
an Verbindung kann im Mittel gebraucht werden. Es kann jedes
geeignete Mittel hergestellt werden, abhängig von der gewählten Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören
Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixiere für oralen Gebrauch, flüssige Formen der zur Herstellung
injizierbarer Mittel aus natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen gebrauchte Typen und topische
Mittel, beispielsweise in Form von Salben, Cremes und Lotionen.
Die Mittel können auch mitwirkende Antibiotika, Germicide
oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte Kombination ergeben.
Die lokale anti-inflammatorisehe Aktivität wurde bei Ratten
durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet
bestimmt.
Alle neuen erfindungs gemäßen Verbindungen zeigen· eine be-
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trächtliche anti-inflaminator is ehe Aktivität ohne unerwünschte
Nebeneffekte auf den Thymus und auf die Zunahme des Körpergewichts,
selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40/Ug/ Pellet).
Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das.Baumwall-Pellet
induzierte Granulom bei Dosen von nur 0,002 - 0,1 /Ug/Pellet, wogegen Fluocinolon-16,i7-acetonid dieselbe
Wirkung bei einer Dosis von 0,5 bis 2/ug/Pellet hervorruft. Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind bei Dosen im Bereich
von 0,1 bis 2 /Ug/Pellet aktiv, wogegen ß-Methason-17-valerat
bei einer Dosis von 5 bis 20/Ug/Pellet wirksam ist. Einige andere erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine
Aktivität bei Dosen, die höher, als 2 /Ug/Pellet liegen. Hydrocortisonacetat zeigt dieselbe Aktivität bei ungefähr
100 bis 200/Ug/Pellet.
Die systemische anti-inflammatorische Aktivität wurde bei
Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulom-Te st bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage
lang verabreicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Wirksamkeit bei Dosen, die im Bereich von 0,01 bis 0,1
mg/kg Gewicht liegen. Unter denselben experimentellen Bedingungen zeigt ß-Methason (Alkohol oder Phosphat) eine Wirksamkeit
bei Dosen von ungefähr 0,05 bis 0,1 mg/kg Gewicht, wogegen Hydrocortisonacetat und Methylprednisolon bei Dosen
wirksam sind, die im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Gewicht . liegen. Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen
bei diesem Test keine inhibierende Wirkung auf das Adrenalgewicht und eine thymolyfische oder körpergewichtreduzierende
Aktivität, die geringer ist als diejenige, welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden ausgeübt
wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch zahlreiche
Verfahren hergestellt v/erden; hierzu gehören die folgenden:
1. Verbindungen, worin R1 und R2 die zuvor genannten Bedeutungen
besitzen und R, für Wasserstoff.oder für α-oder ß-Methyl
oder aOQ (vorzugsweise OH) steht und worin X für OQ (vorzugsweise OH) steht und Y die Bedeutung Brom besitzt,
können hergestellt werden, indem man die entsprechende 9,11-ungesättigte Verbindung in einem organischen
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, tert.-Butyl-' alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert.-Amylalkohol oder
dergleichen löst und diese bei Raumtemperatur mit einem Hypobromigesäure-freisetzenden Mittel, zu denen N-Bromacetamid,
N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin
oder dergleichen .gehören, in Gegenwart einer Säure, wie Perchlorsäure, verdünnter Schwefelsäure und . ·
dergleichen, umsetzt. Normalerweise wird die Bromierung bei Raumtemperatur, zwischen 15 und 300C, durchgeführt.
Die Reaktionszeit kann zwischen ungefähr 5 Min. und 1 Std. variieren.
Am Ende der gewünschten Reaktion wird die überschüssige hypobromige Säure durch Zugabe von Sulfiten oder Hydrogensulfiten
zerstört, wobei üblicherweise Natriumsulfit eingesetzt wird. Die erhaltene Verbindung kann aus der
Reaktionsmischung durch Zugabe eines Überschusses von
Wasser und Extrahieren des Produkts mit organischen Lösungsmitteln,
oder durch Gewinnen der ausgefällten Verbindung durch Filtrieren, gewonnen werden.
2. Verbindungen, in denen R1 und R2 die obigen Bedeutungen
besitzen, R, Wasserstoff oder α- oder ß-Methy1 oder aOQ
(vorzugsweise OH) darstellt und X. und Y beide für Brom oder beide für Chlor stehen, können hergestellt werden,
indem man die entsprechende 9,11-ungesättigte· Verbindung
Il - 9 -
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mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt.
Zu geeigneten Mitteln gehören N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid,
N-Chlorphthalimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid
oder dergleichen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel,
wie niedrigen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, Diäthylessigsäure, Propionsäure
oder Buttersäure, oder in Ätherlösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran oder.Dioxan, oder in Halogenlösungsmitteln,
beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 500C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, in Gegenwart
von Halogenanionen, wie Chlor oder Brom in Form der entsprechenden Alkalihalogenide, vorzugsweise Kaliumoder
Lithiumchlorid, durchgeführt.
3. Verbindungen, in denen R^ und R2 die obigen. Bedeutungen
besitzen, R, Wasserstoff oder α- oder ß-Methyl oder aOQ
(vorzugsweise OH) darstellt, X für OQ, vorzugsweise OH, steht und Y Halogen (vorzugsweise F und Cl) bedeutet,
können hergestellt werden, indem man das entsprechende 9,11-Epoxyd (beispielsweise hergestellt durch Dehydro- ·
bromierung der 9-Brom-ii-hydroxyverbindung, die wie oben
beschrieben herges-tellt wurde, mit einer Alkalicarbonatlösung)
mit Halogenwasserstoff, nämlich HF oder HCl, umsetzt. Dieses kann in situ hergestellt werden, wird jedoch
vorzugsweise als wäßrige Lösung eingeführt. Das Steroid wird zuerst in einem organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und dergleichen, gelöst. Die Halogenierungsreaktion findet bei Raumtemperatur
statt, wird jedoch vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen, wie 0 bis -80°C,unter fortgesetztem Rühren,
- 10 c π ο ο /. /. / mfift
durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung in Wasser gegossen und mit verdünnter Base, wie
verdünntem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Bicarbonat, v/ie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder
dergleichen, neutralisiert. Die Reaktionsmischung wird dann auf übliche Weise, beispielsweise mit Methylenchlorid,
extrahiert und die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisation oder Chromatographie in gereinigter
Form gewonnen.
4. Verbindungen, worin R1, X und Y alle die für Formel A
angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R2 und R,
beide für OH stehen, werden hergestellt, indem man die entsprechende 16,17-ungesättigte Verbindung oxidiert.
Alle Oxidationsmittel, von denen bekannt ist, daß sie eine Doppelbindung bei einem Steroid oxidieren können,
um eine Dihydroxyverbindung zu bilden, können verwendet werden, beispielsweise Kaliumpermanganat. Die Reaktion
wird vorzugsweise in einer sauren, wäßrigen organischen Lösung, wie beispielsweise in Eisessig oder in Ameisensäure
in wäßrigem Aceton bei einer Temperatur von -20 bis +500C durchgeführt. Die Reaktion kann beendet werden, indem
man ein Reduktionsmittel, wie Natriumsulfit, zusetzt. '.
5. Jede erfindungsgemäße Verbindung, in der irgendeine oder alle Gruppen X, R1, R^ oder R, für 00 stehen, worin Q
die Bedeutung H besitzt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Q für Acyl
steht, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie
Chlorwasserstoffsäure, oder unter alkalischen Bedingungen,
beispielsweise in Gegenwart eines Alkalis, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem
wäßrigen, organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmit-
- 11 -
tel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, bei einer
Temperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise unter Rückfluß,
durchgeführt werden.
Acetate in 11-Position sind üblicherweise gegenüber einer
Hydrolyse extrem widerstandsfähig.
Jede erfindungsgemäße Verbindung, worin eine oder mehr der Gruppen X, R1, Rp und R, für OQ stehen, worin Q
einen Acylrest darstellt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Q für Wasserstoff
steht, verestert. Die Veresterung kann durch Reaktion mit dem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid
in Pyridin oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem basischen Lösungsmittel,
durchgeführt werden. Die Reaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0
bis 1OO°C, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt.
Dieses Verfahren arbeitet am besten bei den 16- oder 21-Positionen,
wobei die Hydroxygruppe in den 11- und 17-Positionen während der Reaktion üblicherweise unverändert
bleibt. Die 17- und 11-Positionen erfordern Säure anhydride
mit Mineralsäuren als Katalysatoren. . ·
Die 17-Monoester werden durch Hydrolyse cyclischer 17,21-Alkylorthoester
durch eine Mineralsäure oder durch eine organische Säure hergestellt.
Die cyclischen 17,21-Alkylorthoester stellt man aus den entsprechenden
17,21-Dihydroxyverbindungen durch eine Austauschreaktion
mit Trimethylorthoestern in Gegenwart eines Säurekatalysators her. Die ortho-Veresterungsstufen werden
bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 1300C und
vorzugsweise bei ungefähr 100 bis 110°C während einer Zeit von 4 bis 24 Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen
Orthoester werden dann mit einer Mineralsäure oder mit einer
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organischen Säure hydrolysiert, wobei man die 17-Monoester erhält.
Die cyclischen 16,17-Alylorthoester werden auch aus den
entsprechenden Diolen mit Trimethylorthoesetern in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt.
Die Orthoveresterungsstufe wird bei einer Temperatur im
Bereich von 200C bis 300C wäh
1 bis 2 Stunden durchgeführt.
1 bis 2 Stunden durchgeführt.
Bereich von 200C bis 300C während eines Zeitraumes von
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen OQ in den 16-
und 17-Positionen oder in den 17- und 21-Positionen für
ein cyclisches Acetal oder ein cyclisches Ketal steht, können hergestellt werden, indem man eine Suspension oder
eine Lösung der entsprechenden Diole in dem gewünschten Aldehyd oder Keton (oder einem organischen Lösungsmittel,
wenn der Aldehyd oder das Keton ein Feststoff ist) mit einem Säurekatalysator (beispielsweise Perchlorsäure,
p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure) behandelt,
die Säure neutralisiert und das gebildete cyclische Acetal- oder Ketalderivat gewinnt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 150C bis 6O0C durchgeführt, Sie ist
üblicherweise innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 1 Stunde bis 18 Stunden beendet.
Die 17,21-oyclischen Acetale und Ketale werden durch
eine Säure-katalysierte Austauschreaktion zwischen den entsprechenden Diolen und den niedrigen Alkylacetalen
von aliphatischen, cycloaliphatischen oder arylaliphati-.sehen Aldehyden oder Ketonen ,hergestellt.
mittel bei Temperaturen von 20 bis 10O0C, vorzugsweise
Die Reaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von
unter Rückfluß, ausgeführt.
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Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der 16,17-Dihydroxyverbindung
oben beschriebene 16,17-ungesättigte Verbindung
kanh durch Dehydratisieren der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung,
worin FU für H steht, hergestellt -werden, so daß bei allen oben beschriebenen Verfahren angenommen v/erden
kann, daß sie von der 9,11-ungesättigten Verbindung, worin FU für Wasserstoff oder Methyl steht, ausgehen. In
Fig. 1 wird ein geeignetes Reaktionsschema zur Herstellung dieser Verbindungen, die die Formel VIII aufweisen, ausgehend
von der bekannten Verbindung I, gezeigt.
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cnQRiA/1068
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FIGUR 1
CH2OAc
CH2OAc
HO
AcO
r-nnO/ / /1HCQ
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Nachfolgend wird eine geeignete Weise zur Ausführung des ReaktionsSchemas in Figur 1 beschrieben. Hierbei wird das
bekannte Ausgangsmaterial Ha^a^i-Trihydroxy-pregn^-en-3,20-dion-21-acetat
(I) oder sein bekanntes 16a- oder 16ß-r Methylanaloges zuerst ketalisiert, wobei das 3-Ketal (II)
erhalten wird. Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
oder Pyridinhydrochlorid ist das bevorzugte Ketalisierungsmittel. Die Bildung des Ketals ist begleitet von
einer Wanderung der Doppelbindung von der 4,5-zur 5r6-Position.
.
Die Epoxydierung der 5(6)-Doppelbindung der Verbindung II
mit einer Persäure (Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure oder andere bekannte Epoxydierungsmittel) führt zum entsprechenden
5a,6ß-Epoxyd (III). Bei dieser Epoxydierungsreaktion
wird eine Mischung der a~ und der ß-Epoxyde gebildet
und die Mischung kann durch Kristallisation aufgetrennt werden. Das a-Epoxyd III wird in der nächsten Stufe eingesetzt,
bei der es sich um eine Epoxydöffnungsreaktion handelt,
worin das 11a,i7a,21-Trihydroxy-3,3-äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on-21-acetat
(III) mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt wird, wobei das entsprechende 6ß-Fluor-5a,11
α,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV)
gebildet wird.
Die gepufferte Bromierung der Verbindung IV stoppt beim 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11 α,17α,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(V).
Zugabe von Methansulfonylchlorid zur Verbindung V liefert das 2oc-Brom-6ß-f luor-fja, 11α,ΐ7α,21 - te trahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat
(VI).
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π η Q Q /. /.
Behandlung des Mesylats VI mit Acetanhydrid und Perchlorsäure
führt zum 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxypregnan-35,20-dion-11-mesylat-5,i7,21-triacetat
(VII), das durch Bromierung in Essigsäure, die Kalium- oder Natriumacetat als Base enthält, in das 2,2-Dibrom.-6ß-fluor-
diacetat (VII bis) überführt wird.
Die Verbindung bestimmter Metallhalogenide, insbesondere von Lithiumchlorid und -bromid in heißem Dimethylformamid "
ist insbesondere wirksam bei der Dehydrobromierung der
Verbindung(VII bis) zum entsprechenden Trien VIII, nämlich
dem 2-Brom-6ß-flüor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat.
Andere Amidlösungsmittel, wie Dirnethylacetamid und N-Formylpiperidin, können anstelle
des Dime thylf ormamids verwendet werden. Eine Modifikation umfaßt die Verwendung eines Überschusses an Lithiumcarbonat
in Dimethylformamid.
,Eine besonders wichtige Stufe bei diesem Schema ist die
Bildung der Verbindung der Formel V. Demgemäß besteht ein weiteres Merkmal der Erfindung in der Bromierung von Verbindungen
der Formel IV, sowie der 11- und/oder 17-Ester
und/oder 21-Hydroxyderivate, wobei die entsprechenden 2a-Bromverbindungen
gebildet werden. Die Einführung der 2a-Bromverbindung bei dieser Stufe scheint die Konfiguration
der 6ß-Fluorgruppe zu fixieren, so daß sie während der nachfolgenden Reaktionen im Steroidmolekül stabil ist.
Verbindungen der Formel V, sowie die 11- und/oder 17-Ester und/oder 21-Hydroxyanaloga sind-neue Verbindungen; dies
gilt auch für die Verbindungen der Formeln II bis VIII einschließlich.
Im Reaktionsschema gemäß Figur 2 sind bequeme We'ge zur Durch
führung der oben ausgeführten Verfahren 1 bis 7 aufgezeigt:
^ s*. ^s *-\ ß t t A C\ C>
(X
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4»
FIGUR 2
CH2OAc
CH2OAc
CHoOAc
wenn XI IU=H
HO
CHoB-M
I 2 1 ■ /H4
- 18 -
Die Reaktion der Verbindung VIII mit hypobromiger Säure führt zur entsprechenden 9a-Bromverbindung IX. Wenn diese
9a-Bromverbindung mit Kaliumcarbonat in Aceton umgesetzt •wird, erhält man die 9ß,11ß-0xidoverbindung X. Die Reaktion
der zuletzt genannten Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure führt zum 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7oc,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(XI, R1 = R2 =»
OCOCH-z), das bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien
Alkohol XIa (XI, R1 = R2 = OH) überführt wird. Auf gleiche
Weise führt die Reaktion der Verbindung X mit Chlorwasserstoffsäure zum 11-Hydroxy-9a-chloranalogen. Diese Reaktion
mit der Chlorwasserstoffsäure ist besonders bequem, wenn R, für Methyl steht.
Es wird angenommen, daß das in 6ß-Position der Verbindung XI (R1 a R2 = OCOCH,) befindliche Fluoratom auf der Grundlage
der nachfolgenden Beobachtung in einer stabilen Konfiguration vorliegt. Versuche zur Isomerisierung des 2-Brom-6ß,
9a-di-fluor-11a,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetats
(XI, R1 = R2 - OCOCH,) mit trockener Chlorwasserstoff
säure in Chloroform bei O0C während 2 Stunden
ändern nicht die optische Rotationsdisperionskurve des Rohprodukts. Umkristallisation liefert reines Produkt, das in
jeder Hinsicht mit der Ausgangsprobe XI (R1 =» R2 = OCOCH,)
identisch ist.
Reaktion der Verbindung X mit Chlorwasserstoffsäure liefert das 2-Brom-6ß-fluor-9a-chlor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(XIII).
Das Trien VIII wird mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, wobei
man das 2-Brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-i7a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(XII, R1 => R2 =
OCOCH,) erhält, das bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol XIIa (XII, R1 « R2 = OH) überführt wird.
- 19 -
Auf gleiche Weise kann das Trien VIII mit N-Bromsuccinimid
umgesetzt werden, wobei man die entsprechende 9a,11ß-Dibromverbindung
XII, insbesondere wenn R, für Methyl steht, erhält.
Wenn die Verbindung XI (worin R1 = R2 = OCOCH5 und R5 = H)
mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt wird, erhält man das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,21-dihydroxypregna-1,4,16-trien-21-acetat
(XI bis, R1 = OCOCH3). Die
Verbindung XI bis (R1 = OCOCH3) wird dann mit Kaliumper- ■
manganat oxidiert, wobei das entsprechende 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,16a,17
a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XVII, R1 = OCOCH3) erhalten wird, das bei der
Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol XVIIa (XVII, R1 = OH) überführt wird.
Die Veresterung der Hydroxyl funktion in der 21-Position wird
auf bequeme Weise mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid,
wie Acetanhydrid oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen SäureChlorid, wie Essigsäurechlorid, in Gegenwart
von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt. Die I7a-Ester werden durch Behandeln der entsprechenden
17a,21-Diole mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegenwart eines Säurekatalysators, gefolgt von saurer
Hydrolyse des erhaltenen 17a,21-0rthoesters (einer Mischung von zwei epimeren Orthoestern) erhalten.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position kann
ebenfalls durch Umesterung der entsprechenden I7a-Ester erfolgen. . ·· ■
Die Behandlung der entsprechenden I7cc,21-Diole mit 2,2-Dimethoxypropan
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure führt zu
den 17,21-Acetoniden.
- 20 -
cfiQfi/,ί / 1 0 R 8
ΊΑ
Die Behandlung der Verbindungen XVII mit Aceton und Perchlorsäure
führt zu den 16,17-Acetoniden XVIII.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 16-Position der
Verbindungen XVII "wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel
dient, durchgeführt.
Nachfolgend werden besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt und aus Gründen der Einfachheit
werden am besagten Ort und in den Beispielen nach den Verbindungsnamen Nummern genannt, die der jeweiligen Nummer
der Formel in den Figuren entsprechen. Im Hinblick auf die große Zahl der für die Formel XI erforderlichen Subskripte
werden zwei Nomenklatursysterne verwendet. Die Verbindungen,
in denen R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht, werden
unter bezug auf die in Fig. 1 und 2 erscheinenden Formelnumerierungen
numeriert. Die Verbindungen, worin IU für α- oder ß-Methyl stehen, weisen ein verschiedenes Numerierungssystem
auf, worin 10 der Formel IX entspricht, 11 der Formel X entspricht und 12 den Formeln XI, XII und XIII
entspricht:
2,9a-Dibrom-6ß-fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(IX)
2-Brom-6ß,9oc-dif luor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,2-1-diacetat
(Xl)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß-17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-acetonid
' (XIb)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
' (XIc)
- 21 -
5098iU/1 068
2-Brom-6ßt9oc-difluor-11ß, 17α, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(XId)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 β,17α,21 - tr ihydr oxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat
(XIe)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
(XIf)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 17a, 21 - tr ihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butylacetat
(XIg)
2-Br om-6ß, 9a-dif luor-11ß,17α,21 -trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21-önanthat
(XIh)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
· (XIi)
2-Brom-6ß-9a-dif luor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(XI 1)
2-Brom-6ß,9a-dif luor-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-i7-valerat-21-acetat
(XIm)
2-Brom-6ß, 9a-difluor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat
(XIn)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat-21-valerat
(XIo)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-,
3,20-dion-17-prop ionat (XIp )
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 β, 17α, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(XIq)
2-Brom-6ß-f luor-9a, 11 ß-dichlor-17a, 21 -dihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
· (XII)
2-Brom-6ß-fluor-9a, 11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,2O-dion
(XIIa)
- 22 -
5 09844/1068
i3
m/16 022 2508136
2-Brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17 α,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat
(XIIb)
2-Brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XIIc)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XVII)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XVIIa)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetat
(XVIII)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat
(XIX)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid
(XIXa)
2-Brom-6ß-flüor-9a-chlor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(XXIII)
16a-Methyl-2,9a-dibrom-6ß-fluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (1Oa)
16ß-Methyl-2,9a-dit>rom-6ß-fluor-11 β,17α,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(TOb)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif luor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(12a)
16ß-Me thyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12b)
16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a-chlor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0"2c)
16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a-chlor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12d)
16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat . (12e)
- 23 cnQR L A/1068
16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12f)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
. (12S)
16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h)
1βα-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(12i)
16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-.
pregna-1,4-dien-3,20-dion (12a)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
· (12k)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11β,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(12 1)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(12m)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11β,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(12n)
16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(12 o)
16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(12p)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-valerat
(12q)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat
.(12r)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-va3erat
(12s)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11 β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat
(12t)
~ 24 -
is
16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-i7<x,21-dihydroxypregna-1
^-dien^^O-dion-^-acetat (12u)
16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1
^-dien-S^O-dion-^-acetat . (12v)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß-17a-21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-acetonid
(12w)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21
-acetonid (12z).
16a-Me thyl-2-brom-6ß, 9a-dif luor-11 β, 17α, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat
(12aa)
16ß-Me thyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11 jß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valeratv
(12ab)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
(12ac)
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
. (12ad)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
(12ae).
16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
.(12af)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-propionat
(12ag)
16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11β,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-benzoat
(12ah)
Die für topische Verabreichung besonders bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit den Nummern XI und XId, e, f, i,
m, ρ und q und die Verbindungen 12k, i und o. Verbindungen, die für eine systemische Verabreichung besonders geeignet
sind und die auch für eine topische und systemische Verab-
- 25 -
reichung sich eignen, besitzen die Nummern XIa, c und e und
XIX und 12g und k, und Verbindung XIn ist ebenfalls für eine systemische Verabreichung sehr geeignet. Besonders bevorzugte
erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die Nummern XI und XIa.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert:
B e i s ρ i e 1
Eine Mischling von 8 g 11a,i7a,21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(I), 200 ml Benzol, 80 ml Äthylenglykol und 4,8 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren 8 Std. in einer
Wasserabtrennvorrichtung^ am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung
der Reaktion werden 200 ml einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt. Die Mischung wird weiter konzentriert, bis Kristalle auftreten und dann in kaltes
Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Kristallisation des Rückstands aus Chloroform und Äthyläther ergibt 6 g 11a,17a,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat.(II).
IR-Spektrum (KBr): 3565, 3540, 3450 (breit), 1755, 1730, 1220 cm*1.
Analyse
| • | 66, | C | 8, | H | |
| ber.: | 67, | 94 | 8, | 09 | |
| gef.: | 07 | 15 | |||
- 26 -
ι- η η r>
/ / / 1 η C Q
Beispiel 2
Eine Lösung von 8g Permonophthalsäure in 60 ml Äther wird
im Verlauf von 1,5 Std. zu einer Lösung von 6 g 11α,17α,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21
-acetat (II) in 200 ml Chloroform bei -300C zugegeben. Nachdem man 3 Std.
bei -300C hält, wird die organische Phase mit einer 5 %igen
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu
einem Rückstand eingedampft, der bei der Kristallisation . aus Methanol 4,5 g 11a,17a,21-Trihydro:xy-3,3-äthylen-dioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on-21-acetat
(III) ergibt.
IR-Spektrum (KBr): 3585, 3540, 3485 (breit), 176O, 1732,
123O cm**1.
Analyse C H 0o: 25 36 8
C H
ber.: 64,63 7,81
gef.: 64,78 7,82
4,5 g 11ά,17α,21-.Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5α,6α-oxidopregnan-20-on-21-acetat
(III) werden im Verlauf von ungefähr 1,5 Std. unter Rühren zu 45 ml einer auf -65°C gekühlten
70 %igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 0,5 Std. bei -6O0C gerührt und dann in 650 ml Wasser gegossen. Man
löst den Feststoff in 400 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, bis., sie
säurefrei ist und wäscht sie dann mit Wasser neutral und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Entfernen des
Lösungsmittels liefert ein rohes Produkt mit Schmelzpunkt 198 bis 2010C.
- 27 -
M/16 022 ™
Eine Kristallisation aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther
liefert 3 g Gß
3,20-dion-21-acetat (IV) mit Schmelzpunkt 205 bis 207°C
[a]D + 36° (C 1,0 in Dioxan)
λ max (Methano1) 290 nyu (£ 104)
IR-Spektrum (KBr): 3610, 3II0 (breit), 17I5, 1730, 1705,
1230 cm-1. Analyse C H FO :
23 33 7 C H F
ber.: 62,71 7,55 1,31 % gef.: 62,83 7,52 1,15 %
Wenn das rohe Produkt durch Säulenchromatographie mit FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1:50)
mit Chloroform/Methanol (99:1) als Eluiermittel gereinigt wird, wird das 6ß-Fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(IV) durch den Schmelzpunkt von 223 bis 2240C charakterisiert.
/\max (Methanol) 290 nyu (e 97)
+ 51° (C 1,0 in Chloroform).
Eine Mischung von 2 g Natriumacetat und 10 g 6ß-Fluor-5a,
11 a, 17a, 21 -tetrahydrbxy-pregnan-.3,20-dion-21 -acetat (IV)
gelöst in 100 ml Dioxan wird bei 25 bis 300C gerührt, während
eine Lösung von 4 g Brom in 50 ml Dioxan tropfenweise im Verlauf von ungefähr 2 bis 3 -Min. zugesetzt wird. Nach
Beendigung der Zugabe des Broms wird die Reaktionsmischung in 1500 ml einer kalten, wäßrigen 5 %igen Natriumchloridlösung
gegossen.
Nach 1-stündigem Rühren werden 8,5 g eines weißen kristalli-
50984 4-/1068
nen Produkts durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Kristallisation aus Aceton/Methanol/Chloroform (1:10:20) ergibt ungefähr 6 g 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11g,i7a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(V), das durch den Schmelzpunkt von 139 "bis 14O0C (Zersetzung) charakterisiert
ist.
[cc]D + 49° (C 1,0 in Dioxan)
λ max (Methano1) 288 m/u (£ 12Z0;
IR-Spektrum (KBr): 3530, 3^30, 3250 (breit), 176Ο, 1720,
1220 cm-1.
Analyse Cg-jH^y
C H Br F
ber.: 53,18 6,20 15,38 3,65 %
gef.: 52,93 6,36 15,59 3,44 %
Eine Lösung von 10g 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21~tetra-!
hydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V) in 50 ml Pyridin
wird bei -50C gerührt, während man tropfenweise 8 g '
Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Min. zugibt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1,5 Std.
gerührt, während man die Temperatur bei ungefähr O0C hält,
und dann in 400 ml kaltes Wasser und 200 ml Dichloräthan gegossen. Die Mischung wird mit einer 4n Schwefelsäurelösung
auf einen pH von 3,5 angesäuert und 1 Std. gerührt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei man 9 g 2ct-Brom-6ß-fluor-5a,11
α,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat
(VI) erhält. Kristallisation aus Benzol ergibt
- 29 -
c η ο ß /. /. / 1 fl R 8
M/.16 022
einen weißen Feststoff, der durch einen Schmelzpunkt von
122 Ms 123°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[a]D + 47° (C 1,0 in Dioxan);
(Äthanol) 288 m/u (£ 119);
IR-Spektrum (KBr): 3560, 3520 (breit), 1730 (breit), 1330,
1230, 1170 cm"1.
Analyse CpI1H-X110
^4 y C H Br F
| ber.: | •48 | ,24 | 5 | ,73 | 13, | 37 | 3 | ,17 | 5, | 36 |
| gef.: | 48 | ,44 | 5 | ,60 | 13, | 52 | 3 | ,06 | 5, | 45 |
Beispiel 6
10 g 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-H-mesylat-21-acetat
(VI) werden zu einer Lösung von 75 ml Acetanhydrid und 0,5 ml 70 ?6iger Perchlorsäure
in 450 ml Äthylacetat zugegeben.
Die Mischung wird 0,5 Std. bei 300C gehalten und anschliessend
mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die Äthylacetatlösung wird, nachdem sie über Natriumsulfat wasserfrei gemacht wurde, unter Vakuum zur
Trockene eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Methanol ergibt ungefähr
9 g 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,i7oc,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17»21-triacetat
(VII), das durch einen Schmelzpunkt von 131 bis 132°C (Zersetzung)
charakterisiert ist.
[a]D -11,7° (C 1,0 in Chloroform);
]m!SV (Methanol) 285 m/U (£ 104);
- 30 -
t; η Q fi i i / 1 Π fi f!
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 1740 (breit), 1370, 1230 (breit), 1170 cm"1
NMR-Spektrum: (CDCl3 - TMS) Hz bei 6OmHz 355, 307 (Dublett
von Tripletts, 4, C-6 H) 304-290 (m, 2, C-2H und C-11 H)
300, 284, 278, 262 (Dublett von Dubletts, 2, -CH2OAc) 224,
210 (d, 1, C-4 Ha) 184 (S, 3 OSO2CH3) 124 (S, 6 2pAc)
120 (S, 3, OAc) 94, 90 (d, 3, 19 CH3, durch 6ßF aufgespalten)
48 (S, 3, 18 CH3).
Analyse C28H381
C H Br
ber.: 49,31J 5,62 11,72 2,79 4,70 %
gef.: 49,13 5,43 12,03 2,65 4,57 %
Beispiel 7
6,8 g 2a-Brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,i7,21-triacetat
(VII) werden in 330 ml wasserfreier Essigsäure bei 9O0C auf dem Dampfbad
gelöst. Eine Lösung von 15,3 g (bei 1OO°C getrocknet) Natriumacetat in 60 ml Essigsäure wird bei 90°C zugegeben,
unmittelbar gefolgt von 1,75 g Brom in 25 ml Essigsäure, das auf einmal zugegeben wird. Man erhitzt bei 90°C
weiterhin, bis die Bromfarbe verschwunden ist (ungefähr insgesamt 3 Min.). Die Lösung wird dann so schnell wie
möglich auf Raumtemperatur gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Feststoff sammelt man durch Filtrieren,
wäscht ihn gründlich mit Wasser und trocknet ihn auf ein konstantes Gewicht, wobei man ungefähr 6,5 g Verbindung
Vllbis (2,2-Dibrom-6ß-fluor-11 α, 17 cc, 21 - tr ihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-dlacetat)
erhält.
Kristallisation aus Methanol ergibt einen weißen Feststoff, der durch einen Schmelzpunkt von 140 bis 1420C
(Zersetzung) charakterisiert ist.
λ moV (Methanol) 242 bis 243 m7u (E 10 000);
- 31 -
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 1745, 1730, l697, 1625, 1340, 1230, 1170 cm-1,
[a] -18° (C 1,0 in Chloroform);
NMR-Spektrum (CDCl3 - TMS): Hz bei 60 mHz 362, 358 (d, 1, C-4H)
328, 278 (Dublett von Tripletts, 1, C-6 H) 320-290 (m, 1, C-Il H) 302, 286, 280, 26*1 (Dublett von Dublette, 2, -CH2OAc)
228, 212, 204, 188 (Dublett von Dubletts, 2, C-I Ha und Hß) 190 (S, 3, -OSO2CH5) 130 (S, 3, OAc) 128 (S, 3, OAc) 108, 104
(d, 3, 19 CH , aufgespalten durch 6ßF) 52 (S, 3, l8 CH5).
Analyse C2^H,2g
C H Br F S
ber.: 44,58 4,75 22,82 2,71 4,58 %
gef.: 44,63 4,81 22,69 2,84 4,38 %
Beispiel 8
7 g ^^
3,20-dion-11-mesylat-i7,21-diacetat (Vllbis) werden unter
Rühren bei 1OO°C in einer Portion zu einer Mischung von
70 ml Dimethylformamid, 14 g Lithiumcarbonat und 7 g Lithiumbromid zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter Stickstoff 0,5 Std. bei 1300C am Rückfluß
gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton ergibt 4,8 g 2-Brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(VIII), das durch den Schmelzpunkt von 270 bis 2710C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[a]D -88,5° (C 1,0 in Chloroform);
(Methanol) 246 bis 247 m,u (£ 12 750);
- 32 -
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 17^0 (breit), 1675, 1645, 1600, 123O cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3 - TMS): Hz bei 60 mHz 452 (S, 1, C-I H)
.—* - 376, 372 (d, 1, C-i H) 342-332 (m, 1, C-Il H) 331J, 286 (Dub-.
lett von Tripletts, 1, C-6 H) 302, 284, 280, 262 (Dublett von
Dubletts, 2 CH2OAc) 130 (S, 3, OAc) 123 (S, 3, OAc) 94, 92
(d, 3, 19 CH, aufgespalten durch 6ßP) 45 (S, 3, 18 CH,).
Analyse C__H2gBrP0g:
C H Br P
ber.: 57,37 5,39 15,27 3,63 % gef.: 57,53 5,61 15,03 3,71 %'
Beispiel 9
7»1 g 1 ^-Dibrom-S^-dimethyl-hydantoin v/erden in der Dunkelheit
bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 0,5 Std. zu einer Suspension von 10 g 2-Brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(VIII) in 200 ml Tetrahydrofuran und 1 g 70 %iger Perchlorsäure in 10 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird
die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Min. hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst.
Nach weiteren 2 Std. wird eine 10 %ige wäßrige Natriumsulfitlösung unter Rühren zugegeben, bis Kaliumjodid-Stärkepapier
nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes Wasser gegossen. Das Produkt (IX)
wird abfiltriert und für die nachfolgende Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.
Analytisch reines 2,9a-Dibrom-6ß-fluor-11ß,i7a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(IX) erhält man durch zusätzliche Kristallisation aus Aceton/Hexan. Es wird
im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Schmelzpunkt =»
208 bis 2100C (Zersetzung).
[a]D -18,2° (C 1,0 in Chloroform);
M/16 022 &
(Methanol) 248 m,u (£10 250);
IR-Spektrum .(KBr): 3520, 1755, 171JO, 1710, 1675, 1640, I605,
1230 cm-1.
Analyse CH _
C H Br P
ber.: 48,Hl .4,71 25,76 3,06 %
gef.: 48,74 4,65 25,60 3,31 %
Beispiel 10
40 ml einer wäßrigen, 14 ^igen Kai iumcarbonatlö sung wird im
Verlauf von 20 Min. bei 20°C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (IX) 2,9a-Dibrom-6ß-f luor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(in Beispiel 9 aus .10 g Produkt VIII erhalten) in 200 ml Aceton zugesetzt. Die Lösung wird 4 Std. gerührt.
Man gibt unter Rühren Eiswasser zu, worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt. Das Produkt, 2-Brom-6ß-fluor-I7a,21-dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1t4-dien-3t20-dion-17,21-diacetat
(X) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch den Schmelzpunkt von 241 bis 242°C
(Zersetzung) charakterisiert, der durch Kristallisation aus Benzol/Cyclohexan auf 248 bis 249°C erhöht wird.
[cc]D -88,4° (C 0,5 in Chloroform);
IR-Spektrum (KBr): 1755, 1740 (breit), 1670, 1640, l600,
1230 (breit)cm-1.
Analyse C91-H nBrF07:
25 28 7 CH Br F
ber.: 55,67 5,23 l4,8l 3,52 % gef.: 55,80 5,15 14,72 3,45 %
- 34 -
Beispiel 11 .
100 ml einer 70 %lgen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung
werden in einem mit einem elektromagnetischen Rührer versehenen Polyäthylenkolben auf -1O°C gekühlt. Im Verlauf
von 15 Min. werden unter Rühren 10 g 2-Brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxy-9ß-11ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(X) zugesetzt. Nach 0,5 Std. wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der
Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei
man ungefähr 9,5 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7ct,21-trihydroxy-pregna-1
^-dien^^O-dion-^^i-diacetat (XI)
(R1 = R2 = OCOCH3) erhält.
Kristallisation aus Benzol ergibt 7 g reines Produkt, das
gemäß TLC (Dünnschichtchromatographie) auf Silikagel (6:3:2 CHCl,:Aceton:Cyclohexan) homogen ist. Schmelzpunkt «
290 bis 2920C (Zersetzung).
[a]D -36° (C 1,0 in Chloroform);
A max (Methano1) 246· m/u (£ 12 500);
IR-Spektrum (KBr): 3520, 1758, 1733, 1705, 1680, I65O, 16IO,
1235 cm"1.
NMR-Spektrum (Dimethyl-dg-sulfoxyd-TMS): Hz bei 60 mHz
(S, 1, C-I H) 393, 389 (d, 1, C-4 H) 350, 300 (Dublett von Tripletts,
1, C-6 H) 31Il, 335 (d, 1, C-Il OH) 289 (S, 2, CH^OAc)
270-2^0 (m, 1, C-Il H) 127 (S, 3, OAc) 122 (S, 3, OAc) 99,
(d, 3, 19 CH3, aufgespalten durch 6ßP) 56 (S, 3, 18 CHj).
M.S. (70 e.V., Ionenquellentemperatur 2100C, direkte Probeeinführung),
Ionen bei m/e 558/560 (M+, C25H29BrF3O7), 5^0/512,
538/540, 518/520, 498/5OO, 483/485, 478/480, 458/460, 397/399,
- 35 -
M/16 022
377/379, 359/361, 357/359, 339/341, 317/319, 315/317, 299/301,
278, 217/219, 212/214, 199/201, I65, 147, 139, 121, 109," 101,
91, 79, 73 (Basispeak), 69, 60, 55.
Analyse C^H^BrF O7:
C H F Br
ber.: 53,67 5,22 6,79 14,28 %
gef.:. 53,27 . 5,22 . 6,80 14,32 %
Eine Suspension von 10 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21
-diacetat (XI) (R1 = R2 = OCOCH3) in 200 ml einer 1 %igen, methanolischen
Kaliumhydroxydlösung wird 3 Std. unter Stickstoff bei 00C
gerührt.
Zugabe von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 7 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11
ß, 17a, 21-trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 = OH).
Schmelzpunkt = 223 bis 2270C (Zersetzung), der durch
Kristallisation aus Dichloräthan auf 228 bis 23O0C angehoben
wird.
[a]D -5,6° (C 1,0 inDioxan);
>moV (Methanol) 246 m/u (£ 11 700)
*νmax /
*νmax /
IR-Spektrum (KBr): 3430 (breit), 1715, 1670, 1645, 1600 cm"1.
NMR-Spektrum (Dirnethyl-dg-sulfoxyd-TMS): Hz bei 60 mHz 470
(S, 1, C-I H) 392, 388 (d, 1, C-4 H) 348, 298 (Dublett von Tripletts, 1, C-6 H) 327, 322 (d, 1, C-Il OH) 316 (S, 1, C-17
OH) 280, 276, 270, 266, 261, 257, 250, 246 (Octuplett, das durch Deuteriumaustausch zu einem Quartett wird,2, COCHpOH) 99,
96 (d, 3, 19 CH5, gespalten durch 6ßF) 48 (S, 3, "18 CH
- 36 -
M/16 022 jγ
M.S. (70 e.V., Ionenquellentemperatur 21O0C, direkte Probeneinführung):
Ionen bei m/e 474/476 (M+, c 2iH25BrF2°5) ^56/458,
444/446, 427/429, 4l4/4l6, 394/396, 379/381, 359/361, 317/319, 315/317, 219/221, 217/219 (Basispeak), 212/214, 199/201, 139,
109, 95, 67, 55.
Analyse C2iH25BrF2°5:
C H Br F
ber.: 53,06 5,30 l6,8l 7,99 % gef.: 53,15 5,30 16,73 8,05 % '
Beispiel . 13
Zu einer Lösung von 10 g 2-Brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(VIII) und 40 g Lithiumchlorid in 200 ml Eisessig gibt man bei 200C
unter Rühren 5 g N-Chlorsuccinimid. Die Mischung wird bei
200C gehalten und gerührt, während man 10 ml einer 12 ?6igen
Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Min. tropfenweise zugibt. Nach
3,5 Std. wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g reines Produkt, 2-Brom-6ß-fluor-9oc, 11 ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(XII) (R1 = R2 «
OCOCH3) mit Schmelzpunkt 244 bis 246°C (Zersetzung) erhält.
'
[<x]D -2,5° (C 1,0 in Chloroform);
IR-Spektrum (KBr): 1753, 1740, 1072, 1645, 1602, 1230 6m"1.
NMR-Spektrum (Dimethyl-dg-sulfoxyd TMS): Hz bei 60 mHz 465
(S, 1, C-IH) 394, 390 (d, 1, C-4 H) 350, 3OO.(Dublett von
Tripletts, 1, C-S H) 320-305 (m, 1, C-Il'H) 289 (S, 2, CH2OAc)
127 (S, 3, OAc) 122 (S, 3, OAc) 110, 106 (d, 3, \S CH3, aufgespalten
durch 6ßF) 6l (S, 3, l8 CH3). .
- 37 -
509844/1068
| 50 | C | 4 | H | |
| ber.: | 50 | ,27 | 4 | ,72 |
| gef.: | ,55 | ,81 | ||
V QV (Methanol) 245 bis 246 m/U (£ 12 280);
Analyse c 25H28BrC12FO6:
F Cl Br
3,18 11,87 13,38 % 3,25 12,05 13,67 %
Beispiel 14
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Bei- spiel
12.wird das 2-Brom-6ß-fIuor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1^-dien^^O-dion-^^i-diacetät
(XII) (R1 = R2 = OCOCH,) in 2-Brom-6ß-fluor-9ct,11ß-dichlor-I7a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
XIIa (XII, R1 = R2 = OH) mit Schmelzpunkt 185 bis 1870C (Zersetzung)
überführt.
Amax (Methano1) 2Ζ^ηιμ (E 12 000);
[a]D +34° (C 0,7 in Chloroform);
IR-Spektrum (KBr): 3^50 (breit), 1715, 1675, 1645, l6O5 cm"1.
Analyse C0-H011BrCl0PO11:
C H P Cl Br
ber.: 49,43 4,74 3,72 13,90 ' 15,66.5?
gef.: 49,78 4,76 3,70 14,07 15,75 %
Beispiel 15
Eine Mischung von 7 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(XI) (R1 =» R2 β OCOCH^), 70 ml Dimethylformamid und 3,5 g
wasserfreies Kaliumacetat wird 0,5 Std. unter Stickstoff bei 120°C am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung
wird dann gekühlt und in kaltes Wasser gegossen*. Den Nie-
- 38 509844/1068
M/16 022 ,a
derschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan ergibt 5 g 2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 21 -dihydroxy-pre gna-1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat
(Xlbis) (R1 = OCOCH3), das durch den
Schmelzpunkt von 257 bis 2580C (Zersetzung) charakterisiert
wird.
[a]D -24° (C 1,0 in Chloroform)J
IR-Spektrum (KBr): 3520, 1730, 168O, 1640, ΐβΟΟ, 1588, 1220 cm"
lav (Methanol) 242 bis 243 myu (C 21 500);
Analyse C23H2
| 55 | C | 5 | H | 16 | Br | 7 | F | % | |
| ber.: | 55 | ,32 | 4 | ,04 | 16 | ,00 | 7 | ,61 | % |
| gef.: | ,21 | ,89 | ,25 | .49 | |||||
Beispiel 16
Eine Lösung von 3,5 g Kaliumpermanganat in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird in einer Portion bei -50C zu einer Lösung
von 5 g 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß, 21 -dihydroxy-pregna-1,4,16
trien-3,20-dion-21-acetat (Xlbis) (R1 = OCOCH3) in 150 ml
Aceton und 1,7 ml Ameisensäure zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 5 Min. bei -5°C gerührt und anschließend
werden 50 ml einer wäßrigen, 10 %igen p Lösung zugegeben. Die Mischung wird durch "Celite" (Handelsbezeichnung)
filtriert und das blaßgelbe FiItrat wird im
, Vakuum konzentriert und in kaltes Wasser gegossen.
■; Der Feststoff wird abfiltriert und man erhält nach Kristallisation
aus Aceton/Hexan 4,5 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16ct,i7a,21
-te trahydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21 -
- 39 -
acetat (XVII) (R-, =» OCOCH3), das durch einen Schmelzpunkt
von 225 bis 227°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[a] -16° (C 1,0 in Dioxan);
\ (Methanol) 245 Ms 246 m/U (£ 12 000);
/ν max /
IR-Spektrum (KBr): 34110 (breit), 1745, 1732, I672, 16^5,
1605, 1230 cm"1·
NMR-Spektrum (Dimethyl-dg-sulfoxyd-TMS) : Hz bei 60 mHz 472
(S, 1, C-I H) 392, 388 (d, 1, C-4 H) 348, 298 (Dublett von
Tripletts, 1, C-6 H) 337, 332 (d, 1, C-Il OH) 328, 323 (d, 1,
C-16 OH) 312, 296, 292, 276 (Dublett von Dubletts, 2, CH2OAc)
29O (S, 1, C-17 OH) 29O-28O (m, 1, C-16 H) -265-240 (m, 1,
C-Il H) 126 (S, 3, OAc) 98, 95 (d, 3, 19 CH3, aufgespalten
durch 6ßF) 52 (S, 3, 18 CH5).
H F Br
Analyse C25H27BrF2O :
| ber.: | .51 | ,79 | 5 | ,10 | 7, | 12 | 14 | ,98 |
| gef.: | 52 | »05 | 5 | ,02 | 7, | 25 | 16 | ,18 |
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 -wird das 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,i6a,i7a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XVII) (R1 = OCOCH3) in 2^Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,i7a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XVIIa) (XVII, R1 = OH) mit Schmelzpunkt 208 bis 2100C (Zersetzung) überführt.
IR-Spektrum (KBr): 3Ί6Ο (breit), 1715, I670, 1645, I605 cm"1
Analyse C_ H BrF3O6:
0 C H Br F
ber.: 51,33 5,13 16,26 7,37 % gef.: 51,51 5,10 16,15 J,8l %
- 40 -
cnoö/. /. /Iflfifi
[aJD -30° (C 1,0 in Dioxan);
Xrn^ (Methanol) 246 bis 247 m/U (£11 400).
* ^* πιει χ /
Beispiel 18 '..·'·
Eine Lösung von 5 g 2-Brom-6ß,9oc-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 = OH)
in 10 ml Dimethylformamid und 37 ml 2,2-Dlmethoxypropan wird 6 Std. bei 1150C mit 0,025 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in eine wäßrige 10 %±ge
Natriumbicarbonatlösung und Chloroform gegossen. Die Chloroformlösung
wird dann mit "Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation
aus Aceton 4 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1f4-dien-3,20-dion-i7,21-acetonid
(XIb), das durch einen Schmelzpunkt von 230 bis 2310C (Zersetzung) charakterisiert
ist, ergibt.
[a]D -1° (C 1,0 in Chloroform);
λ max (Methanol) 245 bis 246 ΐημ (£ 12 100);
IR-Spektrum (KBr): 31I1IO (breit), 1720, 1670, 1645, I6OO cm"1.
Analyse C311H2925
C H Br
| ber.: | 55 | ,93 | 5 | ,67 | 15, | 50 | 7, | 37 |
| gef.: | 56 | ,07 | 5 | ,72 | 15, | 37 | 7, | 50 |
- 41 -
S098U/1068
Beispiel 19
2,5 ml 70 %iger Perchlorsäure -werden unter Rühren bei 15°C
zu einer Suspension von 10 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i6a,
17a,21-tetrahydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XVII) (R1 = OCOCH,) in 400 ml Aceton zugegeben. Die Lösung
wird 50 Min. bei 150C gerührt und 5 g Natriumbicarbonat
werden zugesetzt.
Man rührt die Mischung 10 Min. und filtriert dann. Die
Acetonlösung wird im Vakuum bei 60°C zur Trockene eingedampft. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/leichtem
Petroleum, wobei man 6 g reines 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat-i6,i7-acetonid
(XIX) (R1 =» OCOCH3,
R4 => R5 = CH3) erhält.
[a]D +8° (C 1,0 in Chloroform);
λ max (Methanol) 246 nyu (£ 11 550) ;
IR-Spektrum (KBr): 3560, 3^80, 3^30, 1755, 1730, I67O, 16*15,
16ΟΟ, 1225 -cm-1·
Analyse C26H3137
C H Br
| ber.: | 54 | ,46 | 5, | 45 | 13, | 93 | 6, | 62 | % |
| ge£.: | 54 | ,65 | 5, | 57 | 13, | 85 | öl | 47 | % |
Beispiel 20 .,
5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von
50 ml Pyridin und 10g 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,16a,i7a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XVII) (R1 β OCOCH,) zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Std. bei
Raumtemperatur gehalten und anschließend unter hfeftigern
- 42 K09844/1068
Rühren in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Nach ungefähr 0,5 Std. wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem
Wasser gründlich gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 9,5 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxy-pregna-1
,4-dien-3f20-dion-16,21-diacetat
(XVIII) (R1 = R, = OCOCH3), erhält, das durch
Methanol/Wasser kristallisiert wird.
[a]D -49,4° (C 1,0 in Chloroform);
).mQV (Methanol) 246 m/U (£ 11 900);
IR-Spektrum (KBr): 3570, 3500 (breit), 176O, 1735 (breit),
1670, 1645, 1605, 1240 (breit) cm"1.
Analyse C25H2923
CH Br F
ber.: 52,18 5,08 13,89 6,60 % gef.: 52,07 5,10 14,07 6,70 2
Schmelzpunkt = 238 bis 240°C (Zersetzung).
Beispiel 21
5 g 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 = OH) werden in 50.ini
Pyridin, das 25 ml Acetanhydrid enthält, gelöst und 12 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert
ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 2n HCl, einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na2SO^ und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-21-acetat
(XIc) (XI, R1 = OCOCH3,
- 43 -
cnoRU/1068
R2 = OH), das durch einen Schmelzpunkt von 194 bis 1960C
(Zersetzung) charakterisiert ist, erhält.
[a]D +12° (C 1,0 in Chloroform);
(Methanol) 246 m,u (£ 11 800);
IR-Spektrum (CHCl3): 3620, 3500 (breit), 1745, 1730, 1672,
, I6O5, 1230 (breit) cm"1.
Analyse C23H2726
C H Br F
ber.: 53,39 5,26 15,H1J 7,34 %
gef.: 53,51 5,21 15,70 7,28 %
Beispiel 22
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 » OH)
in 2-Brom-6ß,9oc-difluor-11ß,i7oc,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(XId) (XI, R1 = OCOCH2CH3,
R2 =3 OH) durch Reaktion mit Propionsäureanhydrid überführt.
Schmelzpunkt = 180 bis 1830C (Zersetzung).
[a]D +22° (C 1,0 in Chloroform);
λ max (Methano1) 2^6 m/u (^ 1O 900);
IR-Spektrum (CHCl3): 3610, 3500 (breit), 1740, 1728, 1672,
1645, I605, 1220 cm"1.
Analyse C211H3
| C | ,25 | 5 | H | Br | 04 | 7 | F | % | |
| ber. : | 54 | ,09 | 5 | ,50 | 15, | 92 | 7 | ,15 | % |
| gef. : | 54 | ,60 | 14, | ,05 | |||||
- 44 -
η Q ft A i / 1 0 6 8
M/16 022
Beispiel 23
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion (XIa) (XI, R1 = R2 = OH) in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat
(XIe) (XI, R1 = OCO(CH2)3CH3, R2 = OH)
durch Reaktion mit Valeriananhydrid überführt. Schmelzpunkt = 155 bis 157°C (Zersetzung).
[ocJD +27° (C 1,0 in Chloroform); .
λ max (Metnano1) 2^ m/u (£ 11 600);
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1740., 1720, 1670, 16Ί0, I6OO,
123Ο (breit) cm"1.
Analyse
| C26H33BI>P2°6! . | 55 55 |
C | UlVJl | H |
IH
IH |
Br |
| ber.: gef.: |
,82 ,70 |
!91 | ,28 ,35 |
|||
6,79 % 6,87 %
Beispiel 24
Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß, 9oc-dif luor-11ß#i7a,21 - trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion (XIa) (XI, R1 = R2 = OH)
in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat
(XIf) (XI, R1 = OCOC(CH3)3,
R2 = OH) durch Reaktion mit Pivalinanhydrid überführt.
Schmelzpunkt = 224 bis 2260C (Zersetzung).
[a]D +22° (C 1,0 in Chloroform);
(Methanol) 245 bis 246 m7u (£10 900);
IR-Spektrum (KBr): 3W (breit), 17^0, 1730, 1665, 16Ί0,
I6OO , 1220 cm"1· ·
- 45 -
M/16 022 y^
C H Br P
ber.: 55,82 5,9^ IH,28 6,79 %
gef.: 55,75 5,88 Hi,07 6,65 %
Beispiel 25
3 g 2-Brom-6ß,9ct-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy--pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, it, = R2 = OH) werden in 30 ml
Pyridin, das 1 ml tert.-Butylessigsäurechlorid enthält,
gelöst und 16 Std. bei Raumtemperatur gehalten.
Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit einer
5 5oigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über ,Na2SO. und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21r
trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butylacetat
(XIg) (XI, R1 = OCOCH2C(CH3)3, R2 » OH) erhält. Schmelzpunkt
=198 bis 200°C (Zersetzung).
[ct]D +25° (C 1,0 in Chloroform);
λ mv (Methanol) 245 bis 246 m/U (£ 10 900);
»ν max /
IR-Spektrum (KBr): 3^90 (breit), 1735 (breit), 1670, I6M0,
1600, 123Ο cm»1.
Analyse C27H3536
C- H Br
| ber.: | 56 | ,55 | 6 | ,15 | 13, | 93 | 6, | 62 |
| gef.: | 56 | ,71 | 6 | ,02 | 13, | 85 | 6, | 75 |
- 46 -
509844/1068
M/16 022 t/γ
B e i spiel 26
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 2f
wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 =0H) in 2-Brom-6ß,9adifluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-önanthat
(XIh) (XI, R1 = OCO(CH2)5CH3, R2 = OH) durch
Reaktion mit Önanthsäurechlorid überführt. Schmelzpunkt =
173 bis 1750C (Zersetzung).
[a]D +28° (C 1,0 in Chloroform);
(Methanol) 245 bis 246 m/U (£ 11 500);
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1735 (breit), I670, 1640,
16OO, 123O (breit) cm"1.
Analyse C23H BrF 0g:
C H Br P
ber.: 57,24 6,35 13,60 6,47 %
gef.: 57,31 6,30 13,72 6,29 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß, 17a,21 -trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 =» OH) in 2-Bron
6ß,9a-difluor-11ß,i 7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
(XIi) (XI, R1 = OCOC6H5, R2 = OH) durch
Reaktion mit Benzoeanhydrid überführt. Schmelzpunkt =
209 bis 2100C (Zersetzung).
[a]D +93° (C 1,0 in Chloroform);
λ max (Methanol) 233 bis 234 nyu (^ 22 000);
IR-Spektrum (KBr): 36ΟΟ, 3420 (breit), 1725, 1710, I67O, 16k
1600 cm"1.
- 47 -
i;nqfiH/1flfi8
M/16 022 y^
Analyse C^BrF^: ß r ^ p
ber.: 58,04 5,04 13,79 6,56
gef.: 58,21 4,93 13,68 6,39
Beispiel 28
Eine Mischung von 5 g 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, it, = R2 = OH),
5 ml Methyl-o-valerat und 0,020 g p-Toluolsulfonsä$re in
15 ml Dimethylformamid -werden 4 Std. bei 1150C unter Stickstoff
gehalten. Anschließend wird die Mischung mit Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockene konzentriert.
Reinigung über Säulenchromatographie auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1:30) mit Benzol/
Chloroform (8:2) als Eluiermittel ergibt 3,5 g 2-Brom-6ß,9adifluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(1-methoxy)-n-pentyliden-dioxyverbindung,
die ohne ■weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer wäßrigen
1n Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und auf
einem Wasserbad bei 40 bis 500C erhitzt wird.
Nach vollständiger Lösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert.
Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das so erhaltene 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(XI 1) (XI, R1 = OH, R2 = OCO(CH2)3CH3)
wird aus Aceton/Hexan kristallisiert und durch den Schmelzpunkt von 201 bis 203°C (Zersetzung) charakterisiert.
[oc]D -74° (C 1,0 in Chloroform);
λ max (Methano1) 246 m/u ^ 12
- 48 -
M/16 022 */3
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1730, 1715, I670, 1645,
I6OO cm-1.
Analyse C„,.Η, BrF0O,-:
Analyse C„,.Η, BrF0O,-:
26 33.-..2Λ.. c -H
Br F
ber.: 55,82 5/91» 1*1,28 6,79 %
gef.: 55,91 6,07 1^,27 6,72 %
Beispiel 29
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(XI 1) (XI, R1 = OH, R2 = OCO(CH2UCH5) in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß-17<x,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat
(XIm) (XI, R1 = OCOCH3, R2 = OCO(CH2)3CH3) durch Reaktion
mit Acetanhydrid überführt. Das Produkt wird aus Aceton/ Hexan kristallisiert. Die Kristalle zeigen.bei 1250C eine
Umwandlung der niedrigschmelzenden Form II zur Form I, die bei 173 bis 1750C (Zersetzung) schmilzt.
[a]D -25° (C 1,0 in Chloroform);
Λον (Methanol) .245 bis 246 m7u (£ 11 400);
/v max /
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1735 (breit), 1672, 16H5,
16Ο5, 1230 (breit) cm"1.
Analyse C2QH515BrF2O7:
C H Br F
ber.: 55,91 5,86 13,28 6,32 % gef.: 56,03. 5,91 13,07 6,28 %
- 49 -
S09844/1068
M/16 022
Beispiel 30
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 = OH) durch
Reaktion mit Athylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in 2-Brom-6ß,9oc-difluor-llß,
17a,21~trihydroxy~pregna-1 ^-dien-^^O-dion-^-acetat (XIn)
(XI, R1 β OH, R2 = OCOCH3) überführt. Das Produkt wird aus
Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt » 230 bis 2320C
(Zersetzung).
[a]D -75,8° (C 1,0 in Chloroform);
\QV (Methanol) 245 m,u (£11 700);
IR-Spektrum (KBr): 3500, 3*120, 1730, 1720, 1675,. 16MO, 1610,
1220'cm"1.
Analyse co,H97BrP0O/-:
Analyse co,H97BrP0O/-:
C H Br P
ber.: 53,^0 5,26 15,1I1* 7,31I %
gef.: 53,52 5,32 15,52 7,27 t
Beispiel 31
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7oc,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(XIm) (XI, R1 = OH, R2 = OCOCH3)' in 2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna~1,4-dien-3,20-dion-17-acetat-21
-valerat (XIo) (Xl, R1 = 0C0(CH2I3CH3, R2 = OCOCH3) durch Reaktion
mit VaIe riananhy drid überführt. "Das Produkt wird aus
Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt =159 bis 16O0C
(Zersetzung).
[a]D -37° (C 1,0 in Chloroform).
- 50 -
509BAA/1068
M/16 022
\ „(Methanol) 246 bis 247 m/u (£11 750)
IR-Spektrum (KBr): 3660, 3520, 3380, 1730 (breit), 1675,
. 1640, 1600, 1240 cm"1.
Analyse C28H527
C H Br
| ber. : | 55 | ,91 | 5 | ,86 | 13 | ,28 | 6 | ,32 | % |
| gef. : | 56 | ,07 | 5 | ,73 | 13 | ,21 | 6 | ,55 | |
Beispiel 32
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4~dien-3,2Q-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 =0H)
in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-propionat
(XIp) (XI, R1 » OH, R2 -OCOCH2CH,)
durch Reaktion mit Athylorthopropionat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthopropionats
überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt =215 bis 2170C (Zersetzung).
[aJD -75° (C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methanol) 2^ Ws 246 nyu (£ 12 300).
IR-Spektrum (KBr): 3500, 3^20, 1730, 1712, 1675, 1640, I605,
1200 cm"1.
Analyse C2iJH2gBrP2O6:
C H Br F
ber.: 54,24 5,50 15,04 7,15 %
gef.: 54,20 5,52 14,79. 6,97 %
M/16 022
Beispiel 33
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
28 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydrpxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIa) (XI, R1 = R2 = OH) durch
Reaktion mit Athylorthobenzoat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthobenzoates in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(XIq) (XI, R1 = OH, R2 = OCOC6H5) überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt = 241 bis 2430C (Zersetzung).
[a]D -103° (C 1,0 in Chloroform).
)ηον (Methanol) 234 bis 235 m,u (6 23 500).
IR-Spektrum (KBr): 3520, 31OO, 1730, 1700, 1680, 16*15, I610 cm"1
Analyse C28H2936
C H Br P
ber.: ' 58,04 5,OH 13,79 6,56 %
gef.: 58,12 *J,95 13,62 6,50 %
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIIa) (XII, R1 » R2 = OH) durch
Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse
des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in 2-Brom-6ß-fluor-9a,llßdichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(XIIb) (XII, R1 = OH, R2 = OCOCH3) überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt =193 bis 194°C (Zersetzung).
- 52 - ij-i
c; η Q R u / 1 0 ß ß
M/16 022
λ max (Methanol) 245 iyi (£11 700).
IR-Spektrum (KBr): 3500, 1730 (breit), 1705, 1680, 1650,
1605, 1240 (breit) cm"1.
Analyse C25H2625
C H ■ Br Cl P
ber. : 50,02 Ii,74 14,H7 12,84 3,44
gef..: 50,11 4,82 14,35 13,03 3,32
Beispiel 35
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2~Brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-i7a,21~dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(XIIa) (XII, R1 » R2 = OH) durch
Reaktion mit Acetanhydrid in 2-Brom-6ß~fluor-9a-11ß-dichlor-I7a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XIIc) (XII, R1 = OCOCH3, R2 = OH) überführt.
Das Produkt wird aus Benzol/leichtem Petroleum kristallisiert.
Schmelzpunkt = 202 bis 2040C (Zersetzung).
[a]D +49° (C 1,0 in Chloroform).
(Methanol) 245 m/U (E 11 800).
IR-Spektrum (KBr): 3470, 1750, 173O} I668, 1640, I6OO,
123Ο cm"1.
Analyse C25H3
C . ■ H Br Cl ..P-
ber.: 50,02 . 4,74 14,47 12,84 3,44 %
gef.: 50,21 4,63 14,41 12,79 3,38 %
- 53 -
trnoQ/. /. / 1 Π fi fi
M/16 022 SY
B e i s ρ i e 1 36 .
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 19 wird das 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,16a,i7a,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(XVIIa) (XVII, R1 = OH) in 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i6a,i7a,21-tetrahydroxypregna-1,4~dien-3,20~dion-i6,17-acetonid
(XIXa) (XIX, R1 = OH, R^ = Rc = CH^) überführt und aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 221 bis 223°C (Zersetzung).
[a]Q° +9'(C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methanol) 246 nyu (I 11 950).
IR-Spektrum (KBr): 3500, 3280, 1730, 167Ο, 1645, I6O5 cm"1.
Analyse C2ijH2QBrF206:
C H Br F
ber.: 54,25 5,50 15,04 7,15 % gef.: 54,37 5,42 14,95 7,10 %
Beispiel 37
50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 30 Minuten bei 00C zu einer Suspension von 5 g 2~Brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pre
gna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(X) in 30 ml Aceton zugesetzt.
Die Mischung wird unter Rühren 6 Std. bei O0C gehalten und
anschließend wird das ausgefällte 2-Brom-6ß-fluor-9a-chlor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3t20-dion~'!7,21- '
diacetat (XXIIl) durch Filtrieren gesammelt, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 258 bis 260°C (Zersetzung).
Γα]20 _22° (C 1,0 in Chloroform).
- 54 -
R098AW 1 068
M/16 022
/V, Hl 3. X /
IR-Spektrum (KBr): 3440 (breit), 3350, 1753, 171JO, 1705,
1675, 1645, 16ΟΟ, 1230 cm"1.
Analyse p2Q7
H Br Cl F
ber.: 52,14 5,08 13,88 6,l6 3,30 gef.: 52,34 5,02 13,72 6,22 3,25
Beispiel 58
Eine Mischung von 4,1 g 16a-Methyl-11a,17af21-trihyclroxypregn-4-eh-3,20-dion-21-acetat
(la) (R^ = ocCHj), 110 ml
Benzol, 41 ml Äthylenglykol und 2,45 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren 8 Std. in einer Wasserabscheidungsvorrichtung
am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion -werden 100 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt. Die Mischung wird weiter konzentriert, bis Kristalle auftreten und dann in kaltes Wasser gegossen.
Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Kristallisation des Rückstandes ergibt 3,7 g 16a-Methyl-11
α, 17α, 21 -tr ihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat
(2a) (R, = aCH,), das durch einen Schmelzpunkt
von 214 bis 2160C charakterisiert ist.
[<x]^° +1° (C 1,0 in Chloroform),
λ max (Methanol) 292 nyu (£ 110).
IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1755, 1730, 1230 cm""1.
λ max (Methanol) 292 nyu (£ 110).
IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1755, 1730, 1230 cm""1.
Analyse C2gH,g0 :
C H
ber.: 67,51 8,28 % gef.: 67,68 8,35 Λ
- 55 -
cnqftiA/1068
M/16 022
Beispiel 59
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 38 wird das 16ß-Methyl-11a,i7a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(1b) (R3 = BCH5) in I6ß-Methyl-11a,17a,21-trihydroxy-3,
3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21 -acetat (lib) (R, = ßCH,), das durch einen Schmelzpunkt von 214 bis 2160C
charakterisiert ist, überführt.
ß +36° (C 1,0 in Chloroform).
\ mav (Methanol) 292 m/u (£ 130).
\ mav (Methanol) 292 m/u (£ 130).
/v JQoX /
IR-Spektrum (KBr): 3525 (breit), 1755, 1730, 1230 cm"1.
Analyse C?6H,fi07:
D ' C H
ber.: 67,51 8,28 %
gef.: 67,57 8,15 %
Beispiel 40
Eine Lösung von 21 g Monoperphthalsäure in 120 ml Äther wird
im Verlauf von 1,5 Std. zu einer Lösung von 15 g 16a-Methyl-11
α,17α,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20:-on-21-acetat
(Ha) (R, « aCH,) in 500 ml Chloroform bei -30°C zugegeben.
Nachdem man 3 Std. bei -3O0C halt, wird die organische
Phase mit einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
säurefrei gewaschen. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft,
der durch Kristallisation aus Methanol 12 g 16a-Methyl-11
a,17a,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5a,6a-oxidopregnan-20-on-21-acetat
(lila) (R3 = aCH^), liefert.
IR-Spektrum (KBr): 36OO, 3520, 1755, 1725, 1235 cm"1
Analyse C26H33O8:
ber.: 65,25 8,00 %
gef.: 65,20 7,92 %
- 56 -
M/16 022
Beispiel 41
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 40 wird das 16ß-Methyl-11a,i7a,21-trihydroxy-3,3-äthylendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat
(lib) (R, = ßCH,) in 16ß-Methyl-11
α,17α,21-trihydroxy-3,3-äthylen~dioxy-5a,6<x-oxidopregnan-20-on-21-acetät
(IIIb) (R3 = ßCH^) überführt.
IR-Spektrum (KBr): 3550, 3^50 (breit), 1740, 1728, 1235 cm"1.
Analyse C 26H38°8:
CH-
ber.: 65,25 8,00 %
get.ι 65,37 8,08 %
Beispiel 42
4,5 g 16a-CH5-11a,i7a,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5a,6aoxido-pregnan-20-on-21
-acetat (IHa) (R, = aCH^) werden im
Verlauf von ungefähr 1,5 Std. unter Rühren zu 45 ml einer auf -650C gekühlten 70 ^igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäure
zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 0,5 Std. bei -600C gerührt und dann in 650 ml Wasser gegossen. Den
Feststoff löst man in 400 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, bis sie ,
säurefrei ist und wäscht dann mit Wasser neutral und trocknet schließlich über Natriumsulfat. Entfernen des Lösungsmittels
liefert ein rohes Produkt, das durch eine Kristallisation aus Acetön/Hexan 3,2 g i6a-Methyl-6ß-fluor-5a,11a,17a,
21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IVa) (R5 = CcCH3)
liefert.
Schmelzpunkt =218 bis 2200C.
+21° (C 1,0 in Chloroform).
(Methanol) " 290 nyu (ε 90).
- 57 -
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 3640, 356O5 3450 (breit)., 171IO, 1730,
1710, 1230 cm"1.
Analyse C311H357
CHP
| ber. : | 63, | 42 | 7 | ,76 | 4 | ,18 |
| gef. : | 63, | 50 | 7 | ,65 | 4 | ,15 |
Beispiel 43
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 42 wird das löß-Methyl-iia^ya^i-trihydroxy-jS^
dioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on~21-acetat (Illb) in 16ß-Methyl-6ß-fluor-5a,11 α,17α,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(IVb) (R, = ßCH,) mit Schmelzpunkt 220 bis 222°C überführt.^
>]£u +54° (C 1,0 in Chloroform). .
λ max' (Methanol) 292 nyu (6 98).
IR-Spektrum (KBr): 3640, 3460 (breit), 1750, 1730, 1705,
1235 cm"1.
Analyse Cpj.H-.t-FO.,:
C HF
| ber. : | 63, | 42 | 7 | ,76 | 4 | ,18 |
| gef.: | 63, | 31 | 7 | ,62 | 4 | ,02 |
509844/1068
M/16 022 S3
Beispiel 44
Eine Mischung von 2 g Natriumacetat und 10 g i6.a-Methyl-6ßf
luor-5a, 11 α, 17oc, 21 - te trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21 acetat
(TVa) (R^ = ccCH,) , gelöst in 100 ml Dioxan, wird
bei 25 bis 350 C gerührt/ -während eine Lösung von 4 g Brom
in 50 ml Dioxan tropfenweise im Verlauf von ungefähr 2 bis 3 Min. zugesetzt wird. Nach beendeter Bromzugabe wird die
Reaktionsmischung in 1500 ml einer wäßrigen kalten 5 %igen Natriumchloridlösung gegossen. Nach 1-stündigem Rühren wird
ein weißes kristallines Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; hierbei handelt es sich
um i6a-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat
(Va) (R, = ocCH,). Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt ungefähr 7 g weißen Feststoff
mit Schmelzpunkt 137 "bis 1380C (Zersetzung).
^ +27° (C 1,0 in Dioxan).
Amax (Methano1) 288 m/u (£ 1
IR-Spektrum (KBr): 3640, 3560, 3^70 (breit), 1730 (breit),
123Ο (breit) cm"1.
Analyse C2^H ^
H Br
| ber. : | 54 | ,04 | 6 | ,42 | 14 | ,98 | 3 | ,56 | % |
| gef. : | 54 | ,23 | 6 | ,46 | 14 | ,81 | 3 | ,57 | % |
Beispiel 45
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 44 wird das 16ß-Methyl-6ß-fluor-5cx,11a,i7a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetat
(IVb) (R, = ßCIL) in I6ß-Methyl-2a-brom-6ß-f
luor-5a, 11 α, 17a, 21 -te trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(Vb) (R3 = ßCH,) überführt. ·
- 59 -
r- ^ η O / / / 1 Π C O
M/16 022
λ ™QV (Methanol) 292 m,u (£ 123).
IR-Spektrum (KBr): 3640, 3460, 3420, 1745, 1735 (breit),
1230 cm"1.
n-21-acetat (Va) (R^ = ocCE
Analyse C2l}H ^
C H ' Br P-
ber.: 54,04 6,42 14,98 3,56 %
gef.: 54,25 6,48 14,75 3,48 %
Beispiel 46
Eine Lösung von 10 g .
tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (Va)
in 50 ml Pyridin wird bei -50C gerührt, -während man tropfenweise
8 g Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Min. zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung
1,5 Std. gerührt, wobei man die Temperatur bei ungefähr O0C
hält, anschließend in 400 ml kaltes Wasser und 200 ml Dichloräthan gegossen. Die Mischung wird mit 4n Schwefelsäurelösung
auf pH 3,5 angesäuert und 1 Std. gerührt. Die Dichloräthanschicht
wird abgetrennt, der wäßrige Anteil wird einmal mit 200 ml Dichloräthan extrahiert und die vereinigten
organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum bei 6O0C zur Trockene
konzentriert. Der gelbe ölige Rückstand ergibt durch Kristallisation aus Benzol/Hexan i6oc-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,
11 α, 17a, 21 -tetrahydroxy-pregnan-3 ,.20-dion-i 1 -mesylat-21 acetat
(Via) (R3 =
β +30Q (C 1,0 in Dioxan).
λ max (Methanol) 288 m,u (£ 110).
λ max (Methanol) 288 m,u (£ 110).
- 60 -
c η ο ö /. /. / 1 η c Q
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 3520 (breit), 1730 (breit), 1330, 1230,
1170 cm"1.
Analyse C25H569
C H Br P
| ber. : | 49 | ,10 | 5 | ,93 | 13 | ,07 | 3 | ,11 |
| gef. : | 48 | ,85 | 5 | ,81 | 13 | ,23 | 3 | ,20 |
Beispiel 47
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel wird das i6ß-Methyl-2cc-t)rom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat
(Vb) (R5 = BCH3) in 16ß-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11
a,17a,21-tetrahydro3qr-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat
(VIb) (R3 = BCH3) überführt.
Schmelzpunkt « 148 bis 150°C (Zersetzung).
^ +60° (C 1,0 in Dioxan).
λ max (Methanol) 292 nyu (£99).
λ max (Methanol) 292 nyu (£99).
IR-Spektrum (KBr): 366Ο, 3520 (breit), 3370 (breit),
1725, 1330, 1230, 1170 cm"1.
Analyse CotrH,
C H Br
| ber. : | 49 | ,10 | 5 | ,93 | 13 | ,07 | 3 | ,11 | % |
| gef.: | 49 | ,23 | 5 | ,89 | 13 | ,25 | 2 | ,98 | % |
Beispiel 48
10 g i6a-Methyl-2a-brom-6ß-flu0r~5a,11a,17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-11-mesylat-21~acetat
(Via) (R3 = OcCH3)
werden zu einer Lösung von 75 ml Acetanhydrid und 0,5 ml
70 %iger Perchlorsäure in 450 ml Äthylacetat zugegeben. Die
- 61 -
M/16 022
Mischung wird 0,5 Std. "bei 3O0C gehalten und anschließend
mit einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird, nachdem sie über Natriumsulfat
wasserfrei gemacht wurde, unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Methanol
ergibt ungefähr 9 g 16a-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21
tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat
(Vila) (R, = aCH,), das durch einen Schmelzpunkt von 136 bis
138 C (Zersetzung) charakterisiert ist.
3°
-3° (C 1,0 in Chloroform).
IR-Spektrum (KBr): 17/45 (breit), .1365, 1220 (breit), 1170 cm"1.
Analyse C90H^nBrFO1 S:
C H Br F
| tter.: | 50, | 07 | 5 | ,80 | 11, | 49 | 2 | ,73 |
| gef. : | 50, | 25 | 5 | ,92 | 11, | 35 | 2 | ,66 |
Beispiel 49
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 48 wird das 16ß-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11a, 17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,
20-dion-11-mesylat-21-acetat (VIb) (R3 =
BCH3) in 16ß-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11a,i7a,21-tetrahydroxy
— pregnan-3,20-dion-11-mesyl'at-5,17,21-triacetat
(VIIb) (R3 = BCH5) überführt, das durch einen Schmelzpunkt
von 131 bis 132OC (Zersetzung) charakterisiert ist.
[a]ß° +27° (C 1,0 in Chloroform).
IR-Spektrum (KBr): 1750 (breit), 1370, 1220 (breit), 1170 cm"1,
Analyse
| BrFO,Λ S: | ber. : | 50 | C | 5 | H | 11 | Br | 2 | F | % |
| 11 | gef. : | 50 | ,07 | 5 | ,80 | 11 | ^9 | . 2 | ,73 | % |
| - 62 | ,15 | ,72 | ,55 | ,82 | ||||||
M/16 022
Beispiel 50
6,9 g 16a-Methyl-2a-brom-6ß-fluor-5a,11a,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat
(Vila) (R~ = aCH,) werden in 320 ml wasserfreier Essigsäure
bei 9O0C auf dem Dampfbad gelöst. Eine Lösung von
15 g Natriumacetat (bei 1000C getrocknet) in 60 ml Essigsäure wird bei 900C zugesetzt,.unmittelbar gefolgt von
1,80 g Brom in 25 ml Essigsäure, die auf einmal zugesetzt wird.
Man setzt das Erhitzen auf 900C fort, bis die Bromfarbe
verschwunden ist (insgesamt ungefähr 5 Min.). Die Lösung wird dann so schnell wie möglich auf Raumtemperatur gekühlt
und in kaltes Wasser gegossen. Den Feststoff sammelt man durch Filtrieren, wäscht ihn gründlich mit Wasser und
trocknet auf ein konstantes Gewicht, wobei man ungefähr 7 g 16a-Methyl-2,2-dibrom-6ß-fluor-11a,i7a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-i7,21-diacetat
(Vllbis a) ( ) erhält.
Schmelzpunkt =135 bis 1370C (Zersetzung).
-20° (C 1,0 in Chloroform). (Methanol) 242 bis 243 m/U (£ 10 700)
IR-Spektrum (KBr): 1745, 1730, I698, 1620, 1330, 1220,
I17O cm"1.
Analyse C27H5Br3FO S:
Analyse C27H5Br3FO S:
C H .Br F
ber.: 45,39 4,94 22,37 2,·66
gef.: 45,62 5,05 22,23 2,55
- 63 -
/ λ Λ C O
M/16 022
Beispiel 5I
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
50 wird das leß-Methyl^a-brom-öß-fluor-ilaj^a^i-trihydroxy-pregnan^
,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat
(VIIb)(R, = BCH3) in 16ß-Methyl-2,2-dibrom-6ß-fluor-
^^iil
diacetat (VII bis b) (R3 = BCH3) überführt.
Schmelzpunkt =141 bis 142°C (Zersetzung).
[a]^° +12° (C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methano1) 2^ m/u (ε 1o 600).
IR-Spektrum (KBr): 1745, 1730, I696, 1625",. 1330, 1220,
1170 cm"1.
Analyse C27H35Br2PO S:
C H Br F
ber.: 45,39 4,94 22,37 2,66 gef.: 45,51 4,88 22,48 2,52
Beispiel 52 -
6 g 16a-Methyl-2,2-dibrom-6ß-fluor-11a,i7a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-i7,21-diacetat
(Vllbis a) (R3 = aCH,) werden in einer Portion zu einer Mischung von
60 ml Dimethylformamid, 12 g Lithiumcarbonat und 6 g
Lithiumbromid unter Rühren bei 1000C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird dann unter Stickstoff 0,5 Std. bei 130°C am Rückfluß gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen.
Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan ergibt
3,5 g 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11
)-trlen-3,20-dion-i7,21-diacetat (VIIIa)-(R3 = 16CtCH3)
- 64 -
509844/1068
M/16 022
[cc]qM -84° (C 1,0 in Chloroform).
\mayr (Methanol) 246 bis 247 m/U (£ 12 900).
IR-Spektrum (KBr): 1745, 1730, 1680, I6O5, 1230 cm"1.
Analyse C^H QBrF06:
C H Br
ber.: 58,11 5,63 14,87 3,53 %
gef.: 58,07 5,69 14,79 3,47 %
Beispiel 53
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 52 wird das i6ß-Methyl-2,2 -dibrom-öß-fluor-Ha.iTafSI-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat
(Vllbis b) (R3 = BCH3) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(VIIIb) (R3 = BCH3) überführt.
-66° (C 1,0 in Chloroform).
(Methanol) 246 m7u (£ 12 430).
(Methanol) 246 m7u (£ 12 430).
NMR-Spektrum (CDCl5-TMS) Hz bei .6.0 mHz 454 (S, 1, C-I H) 376,
372 (d, 1, C-4 H) 342, 288 (Dublett von Tripletts, 1, C-6 H), 340-330 (m, 1, C-Il H) 298, 282, 266, 250 (Dublett von Dubletts,
2, CH2OAc) 130 (S, 3, OAc) 126 (S, 3, OAc) 96, 94 (d, 3,
19 CH3, aufgespalten durch 6ßF) 85, 78 (d, 3, C-I6
46 (S, 3, 18 CH3).
Analyse C2gH,og
C" H Br
| ber.: | 58 | ,11 | 5 | ,63 | 14 | ,87 | 3, | 53 |
| gef.: | 58 | ,20 | 5 | ,71 | 14 | ,92 | 3, | 47 |
- 65 -
M/16 022 SC
8,5 g 1,3-Dibrom-5f5-dimethyl-hydantoin werden in den Dunkelheit
bei 150C unter Rühren im Verlauf von 0,5 Std. zu einer Suspension von 11g 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(Villa) (R, = CtCH3) in 250 ml Tetrahydrofuran und 1,1 g
70 %iger Perchlorsäure in 11 ml Wasser zugegeben. Während
der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Min. hat sich das gesamte Ausgangsmaterial
gelöst. Nach weiteren 2 Std. gibt man unter Rühren eine wäßrige, 10 %±ge Natriumsulfitlösung zu, bis Kaliumjodid-Stärkepapier
nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert
und in feuchtem Zustand für die nachfolgende Reaktion verwendet.
Das 16a-Me thyl-2,9a-dibrom-6ß-fluor-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(10a) (R, = orCH,) wird filtriert und für die nachfolgende Reaktion in feuchtem
Zustand verwendet. Analytisch reine Verbindung (10a) erhält man durch Kristallisation aus Aceton/Hexan.
Schmelzpunkt = 205 bis 2070C (Zersetzung).
IR-Spektrum (KBr): 3470, 176O, 1730, I67O, 1640, 1610,
1230 cm"1.
Analyse C ,,,-KL1 Br9FO7:
C H Br F
ber.: 49,23 4,93 25,19 2,99 % gef.: 49,31 5,05 25,35 3,10 %
- 66 -
r- r\ ^ Ct I I /1OCQ
M/16 022
Beispiel 55
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 54 wird das i6ß-Methyl-2-brom-6ß-f luor-17a, 21-dihydroxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(VIIIb) (R3 = BCH3) in 1 eß-Methyl-Z^cc-dibrom-öß-f luor-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1
^-dien-S^O-dion-^^i-diacetat (10b)
3 = ßCH3), das durch einen Schmelzpunkt von 207 bis 2090C
(Zersetzung) charakterisiert ist, überführt.
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 171JO, 1725, 1675, 1645, '
1600, 1235 cm"1.
Analyse C26H31Br2PO7:
C H Br P
ber.: 49,23 4,93 25,19 2,99 %
gef.: 49,37 5,10 24,95 2,91 %
Das Produkt (10b) wird filtriert und in der nachfolgenden
Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.
Beispiel 56
50 ml einer wäßrigen 14 ?6igen Kaliumcarbonatlösung werden
im Verlauf von 20 Min. bei 200C unter Rühren zur Lösung des
feuchten Produkts (10a) (R3 = CtCH3), nämlich dem 16oc-Methyl-2,
9a-dibrom-6ß-f luor-11 ß, 17a, 21 - trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat,
das in Beispiel 54 aus 11 g des
Produkts (Villa) (R3 = CcCH3) erhalten wurde, in 220 ml Aceton
zugegeben. Die Lösung wird 3,5 Std. gerührt. Unter Rühren wird Eiswasser zugegeben, worauf eine schnelle
Kristallisation erfolgt. Das Produkt, i6oc-Methyl-2-brom-6ßf
luor-17a, 21 -dihydroxy-9ß, 11 ß-oxido-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11a) (R3 = CtCH3) wird filtriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet.
- 67 -
1068
ζΡ
Μ/16 022
Schmelzpunkt = 232 bis 234°C (Zersetzung). 2 0 U ö I O O
[α]^° -96° (C 1,0 in Chloroform).
IR-Spektrum (KBr): 1755, 1735, 1675, 1645, 16.10, 1235 cm"1
Analyse C26H30BrFO7:
C H Br F
ber.: 56,43 5,46 14,44 3,43 % gef.: 56,61 5,32 14,27 3,52 %
Beispiel 57
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 56 wird das 16ß-Methyl-2,9a-dibrom-6ß-fluor-11ß,i7cc>21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(10b) (R3 = BCH3) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11b) (R3 = BCH3) überführt.
Schmelzpunkt = 234 bis 235°C (Zersetzung).
Chloroform).
IR-Spektrum (KBr): 1755, 1730, 1675, 1645, 1610, 1240 cm"1.
Analyse C36H 0BrF0?:
C H Br F
ber.: 56,43 5,46 14,44 3,43 %
gef.: 56,29 5,32 14,57 3,37 %
Beispiel 58
50 ml einer 70 %igen wäßrigen Fluorwasserstoffsäurelösung
werden in einem mit einem elektromagnetischen Rührer versehenen Pölyäthylenkolben auf -1O°C gekühlt. Unter Rühren
gibt man im Verlauf von 15 Min. 3,7 g i6a-Methyl-2-brom-6ß-
- 68 -
06B
M/16 022
fluor-17a,21 -dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11a) (R3 =· aCH*) zu. Nach 1,5 Std.
wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit
Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 3,5 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11
ß, 17a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21 diacetat
(12a) (X = OH, Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 « 0CH3)
erhält.
Kristallisation aus Benzol/n-Hexan ergibt 3 g reines Produkt
mit folgenden Kennzeichen:
Schmelzpunkt 288 bis 289°C (Zersetzung).
[<x]j-° -47° (C 1,0 in Chloroform).
1 ™ v (Methanol) 246 mvu (ε 12 100). .
IR-Spektrum (KBr): 35ΟΟ, 176Ο, 1730, 1710, I68O, 1610, I610,
1230 cm""1.
Analyse c η BrF 0 :
C H Br F
ber.: 51,46 5,45 13,93' 6,63 %
gef.: 54,58 5,37 13,80 6,75 %
B e i s ρ i e -1 59
/Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
58 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11b) (R3 = ßCH3) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß-17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12b) (X = OH, Y = F, R1 = R2 = OCOCH5, R3 = ßCH3) überführt.
D -../ Vw .,w M. Chloroform).
- 69 -
M/16 022
λ max (Methanol) 246 nm(<£ 12000)
IR (KBr) 3480, 1755, 1740, 1725, 1678, 1645, 1600, 1235 cm" .
Analyse C26H3127
C H . Br F ber.:. 54,46 5,45 13,93 6,63 % gef.: 54,65 5,38 14,10 6,75 %
- 69 a -
/-.no/ / / 1 Π R
M/16 022 Jj
Beispiel 60 ^ u
50 ml Chlorwasserstoffsäure -werden im Verlauf von 40 Min.
bei 00C zu einer Lösung von 5 g 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-17a,21-dihydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(11a) (R3 = aCH3) in 30 ml Aceton zugegeben.
Unter Rühren wird die Mischung ungefähr 3,5 Std. bei O0C
gehalten und der Niederschlag von 16a-Methyl-2-brom-6ßf
luor-9a-chlor-11ß,17a,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(12c) (X = OH, Y » Cl, R, » aCH3,
ft, = R2 = OCOCH3) wird durch Filtrieren gesammelt, wiederholt
mit Wasser gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 4,9 g). Der Feststoff wird aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 245-2460C (Zersetzung)·
.34° (c 1,0 in Chloroform).
(Methanol) 246 nyu (£12 000).
(Methanol) 246 nyu (£12 000).
IR-Spektrum (KBr): 3*»6O, 1757, 1730, 1710, 1678, 1645, I6O8,
I23O cm"1.
Analyse C26H317
C H Br Cl F
ber.: 52,91I 5,30 13,51I 6,01 3,22
gef.: 53,12 5,37 13,71 6,12 3,11I
Beispiel 61
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 60 wird das i6ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-9ß,11ß~oxido-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(11b) (R3 = ßCH3) in i6ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9archlor-11ß,17a,21.
trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat (12d)
(X = OH, Y = Cl, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = BCH3) überführt,
das durch einen Schmelzpunkt von 250 bis 2510C (Zersetzung)
charakterisiert ist. ·
- 70 -
1 068
M/16 022
[α]2° +2° (c 1,0 Chloroform).
λ max (Methanol) 246 nyu (£ 12 150)
IR-Spektrum (KBr): 3480, 1740 (breit), 1723, 1675, 1645,
I6OO, 1235 cm"1.
Analyse C26H BrClPO17:
H Br Cl
ber.: 52,94 5,30 13,54 6,01 3,22 %
gef.: 52,73 5,32 13,60 6,15 3,31 %
Beispiel 62
Zu einer Lösung von 10g 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-i7a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21
-diacetat (9a) (R3 = CiCH3) und 40 g Lithiumchlorid in 200 ml Eisessig
werden bei 200C unter Rühren 5 g N-Chlorsuccinimid
zugesetzt. Die Mischung wird bei 200C gehalten und gerührt,
während man tropfenweise 10 ml einer 12 ^igen Lösung von
Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Min. zugibt. Nach 3,5 Std. wird die Reaktionsmischung
in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei man 7,5 g reines Produkt 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12e) (X = Y = Cl, R1 = R2 « OCOCH3, R3 =
aCH,) erhält, das durch einen Schmelzpunkt von 253 bis 255°C
(Zersetzung) charakterisiert ist.
ß -10° (C 1,0 in Chloroform),
λ max (Methanol) 245 nyu (8 12 350). IR-Spektrum (KBr): 17H5, 1730, I67O, 1645, I605, 1235 cm"1.
λ max (Methanol) 245 nyu (8 12 350). IR-Spektrum (KBr): 17H5, 1730, I67O, 1645, I605, 1235 cm"1.
I - 71 -
rnofiU/ 1 068
M/16 022
NMR-Spektrum (Dirnethyl-dg-sulfoxyd-TMS): Hz bei 60 mHz 464
(S, l, C-I H) 393, 398 (d, 1, C-I H) 346, 296 (Dubletf von
Tripletts, 1, C-6 H) 318-304 (m, 1, C-Il H) 309, 293, 288,
(Dublett von Dubletts, 2 CH2OAc) 125 (S, 1, OAc) 123 (S, 1,
OAc) 108, 104 (d, 3, 19 Ch3, aufgespalten durch 6ßP) 65 (S, 3,
18 CH3) 58, 51 Cd, 3,
Analyse C2
| 3OBrCl2FO6: | 51 51 |
C | 5 | H | 13 13 |
Br | Cl | 3 3 |
P |
| ber.: gef.: |
,33 ,45 |
,97 ,07 |
,14 ,04 |
11,66 11,81 |
,12 ,19 |
||||
Beispiel 63
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel.
62 wird das loß-Methyl^-br^
pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-i7,21-diacetat (9b)
(R3 β ßCH,) in löß-Methyl-a
I7a,21-dihydroxy-pregna-1 ,^-
(12f) (R1 β R2 - OCOCH3, R3 = ßCH-j, X « Y = Cl) überführt, das durch einen Schmelzpunkt von 224 bis 2260C (Zersetzung) charakterisiert ist.
I7a,21-dihydroxy-pregna-1 ,^-
(12f) (R1 β R2 - OCOCH3, R3 = ßCH-j, X « Y = Cl) überführt, das durch einen Schmelzpunkt von 224 bis 2260C (Zersetzung) charakterisiert ist.
^ +21° (C 1,0 in Chloroform).
IR-Spektrum (KBr): 1750, 1730, 1675,.1645, 1605, 1230 cm"1.
IR-Spektrum (KBr): 1750, 1730, 1675,.1645, 1605, 1230 cm"1.
NMR-Spektrum (Dimethyl-dg-sulfoxyd TMS): Hz bei 60 mHz 465
(S, 1, C-I H) 394, 390 (d, 1, C-4 H) 348, 298 (Dublett von
Tripletts, 1, C-6 H) 320-305 (m, 1, C-Il H) 295, 279, 27.0, 251I
(Dublett von Dubletts, 2, CH2OAc) 126 .(S, 6 2xOAc) IO9, 105
(d, 3, 19. CHL, aufgespalten durch 6ßP) 78, 72 (d, 3, l6 SCH3)
58 (S, 3 18 CH3).
Analyse C ÄH,nBrCInFO^:
26 30 2 6 C H Br - Cl P
ber.: 51,33 4,97 13,14 11,66 3,12 %
gef.: 51,55 4,82 12,98 11,65 3,12 % - 72. -
509844/1068
M/16 022
Beispiel 64
Eine Suspension von 5,2 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12a) (X = OH, Y = F, R3 = aCH3, R1 = R2 =* OCOCH3)
in 120 ml einer 1 %igen methanolischen Kaiiumhydroxydlösung
•wird 3 Std. bei O0C unter Stickstoff gerührt. Zugabe von
kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 4 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12 g) (X » OH, Y « F, R1 =» R2 = OH, R3 =« CcCH3).
[a]^° -24° (C 1,0 in Chloroform).
λ oV (Methanol) 245 bis 246 m,u (£12 250)
'^ max /
IR-Spektrum (KBr): 3460 (breit), 1710, 1665, I64O, 1603 cm"1.
NMR-Spektrum (Dirnethyl-dg-sulfoxyd-TI4S): Hz bei 60 mHz 466,
(S, 1, C-1 H) 388, 384 (d, 1, C-4 H) 345, 295 (Dublett von
Tripletts, 1, C-6 H) 318-314 (d, 1, C-11 OH) 296 (S, 1, C-17
OH) 280-225 (Multiplett, das durch Deuteriumaustausch zu einem Quartett wird, 2, COCH2OH) 96, 94 (d, 3, 19 CH3, durch
gespalten) 54 (S, 3, 18 CH^) 54, 44 (d, 3, C--
Analyse C22H2725
C H Br ' ΐ
ber,: 53,99 5,56 16,33 7,76 $>
gef.: 54,10 5,70 16,41 7,85 i>
- 73 -
5098AA/1068
M/16 022
B e i s ρ i e 1 65
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 64 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12b) (X = OH, Y = F, R1 = R2 = OCOCH3, R3 = BCH3) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7ct,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (X = OH, Y = F, R1 =>
R2 = OH, R3 = BCH3)
überführt.
Schmelzpunkt = 216 bis 217°C (Zersetzung). 1>]q0 +11° (C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methano1) 2^6 m/U (£10 900)
IR-Spektrum (KBr): 3440 (breit), 1715, 1665, 1640, 1600 cm"1,
NMR-Spektrum (Dimethyl-dg-sulfoxyd-^PMS): Hz bei 60 mfiz
(S, 1, C-1 H) 388, 384 (d, 1, C-4 H), 346, 296 (Dublett von
Tripletts, 1, C-6 H) 339-334 (m, 1, C-11 OH) 315 (S, 1, C-17
OH) 280-240 (Multiplett, das durch Deuteriumaustausch zu einem Quartett wird, 2, COCH2OH), 96, 94 (d, 3, 19 CH3,
aufgespalten durch 6ßP) 65, 58 (d, 3, C-16 BCH3) 58 (S, 3,
18 CH3).
Analyse 0οοΗΟ
άά ά' ά ^ C H Br
| ber.: | 53, | 99 | 5, | 56 | 16, | 33 | 7, | 76 |
| gef.: | 53, | 75 | 5, | 45 | 16, | 41 | 7, | 87 |
- 74 -
noo/ / ι λ c\ c ο
M/16 022 O/
Beispiel 66
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 64 wird das i6a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,1Iß-dicnlcr-'i
7a , 21 -dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diace tat
(12e) (R1 = R2 = OCOCH5, R3 = OcCH5, X = Y = Cl) in 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1
,4-dien-3,20-dion (12i) (R1 = R2 = OH, R, = aCH,,
X= Y= Cl) überführt. Das Produkt wird aus Aceton/Hexan
kristallisiert.
Schmelzpunkt =216 bis 2180C.
+21° (C 1,0 in Chloroform).
1605 cm"1
IR-Spektrum (KBr): 3640, 3500, 3400, 1705, 1665, 1642,
Analyse C22
C H Br Cl Έ
ber.: 50,40 4,99 15,24 13,52 3,62
gef.: 50,63 5,12 15,34 13,68 3,61
Beispiel 67
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 66 wird das 16ß-Methyl~2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-I7a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12d) -(R1 = R2 = OCOCH3, R3 = ßCH3, X = Y= Cl) in I6ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxypregna-1,
4-dien-3,20-dion (12j) (R1 = R2 = OH, R3 = ßCH3,
χ ='γ = Cl) überführt.
[α]^° +51° (C 1,0 in Chloroform).
Xmax (Methano1) 2^5 bis 246 m^u (£ 11 500).
IR-Spektrum (KBr): 3600, 3480, 3360, 1710, 1665% 1645,
1610 cm"1.
- 75 -
5098ΛΛ/1068
27
M/16 022 7f
Analyse
| C | 40 35 |
4, 4, |
H | 1 1 |
5 5 |
Br | 1 1 |
2508 | 1 | 36 | |
| C22H26BrCl2FO4: | 50, 50, |
99 81 |
,24 ,20 |
Cl | F | ||||||
| ber.: gef.: |
3,52 3,31 |
3 3 |
,62 ,68 |
||||||||
Beispiel 68
7 g 16a-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxypre
gna-1,4-dien-3,20-dion (12g) (R1 s B2 a OH, R3 = OcCH5,
X = OH, Y β F) v/erden in 70 ml Pyridin, das 35 ml Acetanhydrid
enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 12 Std. gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit
Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 2n HCl, 5 ?6iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen.
Nach dem Trocknen über NapSO, und Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 6,7 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9adifluor-11ß,17a,21
-trihydroxy-pregna-1,4-dien-21-acetat
(12k) (R1 = OCOCH3, R2 =* OH, X = OH, Y = F, R3 = aCH3)
erhält.
Schmelzpunkt = 229 bis 2310C.
[α]20 -6° (C 1,0 in Chloroform)
λ max (Methan°l) 246 m/U (£ 11 300)
IR-Spektrum (KBr): 3520 (breit), 1740, 1720, 1665, 1640,
1605, 1230 cm"1.
Analyse C0 'H00BrF0Or:
^4 ^ ά b C H Br F
| ber.: | 54 | ,25 | 5, | 50 | 15, | 04 | 7, | 15 |
| gef.: | 54 | ,41 | 5, | 60 | ■14, | 95 | 7, | 12 |
- 76 -
M/16 022 y
Beispiel 69
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = ßCH3, X = QH, Y = F) in i6ß-Methyl-2-brom-6ßf9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(12 1) (R1 = OCOCH3, R£ = OH, X = OH, Y = F;
R-, = ßCH,) überführt.
3 3
3 3
Schmelzpunkt = 216 bis 2180C.
q +25° (C 1,0 in Chloroform)
\ m v (Methanol) 245 bis 246 m/u (£. 11 500)
\ m v (Methanol) 245 bis 246 m/u (£. 11 500)
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1745, 1720, 1675, 1645,
1610, 1230 cm"1,
Analyse C24H29BrP2O6:
C H Br Έ
7,15 7,08 $>
| ber.: | 54 | ,25 | 5, | 50 | 15, | 04 |
| gef.: | 54 | ,45 | 5, | 38 | 15, | 11 |
Beispiel 70
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 = R2 = OH,
R, = aCH,, X = OH, Y « F) mit Propionanhydrid in 16a-Me
thyl-2-brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß ,17a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat
(12m) (R1 = OCOCH2CH3,
R2 = OH, R, = aCH3, X = OH, Y =» F) überführt.
] +4 (C 1)0 in Cllloroform) .
Xmax (Methano1) 246 m/U (£ 10 800).
- 77 -
1068
M/16 022
IR-Spektrum (KBr): 3520 (breit), 1740, 1728, 1672,
1645, 1605, 1225 cm"1.
Analyse C25H5126
C H Br
| ber.: | 55, | 05 | 5, | 73 | 14, | 65 | 6 | ,97 |
| gef.: | 55, | 25 | 5, | 62 | 14, | 55 | 7 | ,07 |
Beispiel 71 "
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
68 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17cc,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = BCH3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Propionan-
hydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-21 -prppionat (12n)
OCOCH2CH3, R2 = OH, R3 = BCH3, X = OH, Y = F) überführt.
[α]β° +27° (C 1,0 in Chloroform),
λ max (Methano1) 246 m/U (£ 11 000).
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1745, 1730, 1670, 1645,
1605, 1220 cm"1.
Analyse C25H31BrP2O6:
C H Br . P
| ber.: | 55, | 05 | 5 | ,73 | 14, | 65 | 6, | 97 |
| gef.: | 55, | 10 | 5 | ,72 | 14, | 85 | 7, | 08 |
- 78 -
cnQfiU/1068
M/16 022 80
Beispiel 72
Unter Anwendlang der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
68 wird das lea-Methyl-^-brom-oß-fluor-gajiiß-dichlor-I7a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12i) (Pt, = R2 =
OH, R, = aCH,, X=Y= Cl) in 16a-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,1iß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(12 O)(R1 = OCOCH3, R2 = OH, R3 = aCH3, X=Y= Cl)
überführt. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. Die Kristalle zeigen bei 158°C eine Umwandlung der niedrigschmelzenden Form II in die Form I, die bei 237 bis 2380C
(Zersetzung) schmilzt.
[a]^° +32° (C 1,0 in Chloroform).
X max (Methanol) 246 iyi (£ 11 550).
X max (Methanol) 246 iyi (£ 11 550).
IR-Spektrum (KBr): 3550, 3460, 3340, 1755, 1730, 1673, 1635,
1605, 1230 cm"1.
Analyse C24H2
C H Br Cl I1
ber.: 50,90 4,98 14,11 12,52 3,35 $>
gef.: 51,12 5,05 13,98 12,40 3,28 #
Beispiel 73
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das i6ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12j) (R1 = R2 =» QH, .
R3 = ßCH3, X = Y = Cl) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ßdichlor-17a,21-dihydroxy-pre
gna-1,4-dien~3,20-dion-21-acetat
(12p) (R1 = OCOCH3, R2 = OH, R3 = BCH3, X = Y = Cl)
überführt. /
cc]q° +61° (C 1,0 in Chloroform).
- 79 -
rr.nO/././inR8
Si
M/16 022
A mav (Methanol) 245 bis 246 m>u (8 11 000).
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1750, 1730, 1675, 1645,
1605, 1230 cm"1.
Analyse C24H2825
C H Br Cl P
ber«: 50,90 4,98 14,11 12,52 3,35
gef.z 51,12 4,88 13,95 12,41 3,28
Beispiel 74
Eine Mischling von 5 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,2Ö-dion
(12g) (R1 a R2 = OH, R3 = CcCH3, X = OH, Y = F) und 5 ml Dimethylformamid
wird 4 Std. unter Stickstoff bei 1150C gehalten.
Anschließend wird die Mischung mit Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Reinigung
durch Säulenchromatographie auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1:150) mit Benzol/Chloroform
(1:1) als Eluiermittel, ergibt 4 g 16«-Methyl-2-brom-6ß,9«-difluor-11
ß, 17oc, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(1'-methoxy)-n-pentyliden-dioxy-Verbindung,
die ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3ml einer wäßrigen 1n Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und
auf einem Wasserbad auf 40 bis 50°C erwärmt, werden.
Nach vollständiger Lösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert,
mit Viasser gewaschen und dann getrocknet.
Das so erhaltene 16 oc-Methyl-2-bröm-6ß,9a-dif luor-11ß,i7a,21
trihydroxy-pre gna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (12q)
(2 = H, R1 = OH, R2 = OCO(CH2)3CH3, R3 * H, X = OH, Y = F)
weist folgende Kennzeichen auf:
- 80 -
r- rs r\ O / /
M/16 022
[α]20 -92° (C 1,0 in.Chloroform).
y mQV (Methanol) 246 m/u (£ 12 300). '
/\ max /
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1730, 1715, 1672, 1640,
1605 cm"1.
Analyse C2OEUt-BrF2Og:
C H Br F
ber.: 56,55 6,15 13,93 6,63 # gef.: 56,67 6,05 14,12 6,75 1°
Beispiel 75
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
74 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß-9ct-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R^ = R2 = OH,
R3 = CtCH3, X = OH, Y = F) in 16cc-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11
ß, 17a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(12r) (R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 = 0CH3, X = OH, Y = Z)
überführt.
Schmelzpunkt =212 bis 214°C (Zersetzung).
-91° (C 1,0 in Chloroform). (Methanol) 245 bis 246 m,u (£ 12 100).
IR-Spektrum (KBr): 3450 (breit), 1725, 1710, 1680, I64O,
1610, 1250 cm"1.
Analyse C2-H2gBrF20g:
C H Br F,
| ber.: | 54, | 25 | 5, | 50 | 15 | ,04 | 7, | 15 |
| gef.: | 54, | 48 | 5, | 57 | 15 | ,18 | 7, | 20 |
- 81 -
509844/1068
M/16 022 .
• 26 0 8r3;6
Beispiel 76
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
R = ßCH,, X = OH, Y = F) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11
ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat
(12s) (R1 = OH, R2 = OCO(CH2)3CH3, R5 = BCK,, X = OH,
Y = Z) überführt.
[α]20 ~60° (° 1»° in Chloroform).
\ rr,^v (Methanol) 246 m/U (£ 12 000).
/V. IQaJC / ■ , -
IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1730, 1710, 1675, I64O,
1610 cm"1.
Analyse C27H5CBrP2O6:
C H Br P
| ber.: | 56 | ,55 | 6, | 15 | 13 | ,93 | 6, | 63 |
| gef.: | 56 | ,80 | 6, | 08 | 13 | ,83 | 6, | 75 |
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
74.wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ßt9a-difluor-11ß,17α,2Ϊ-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion (12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) in i6ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7-acetat
(12t) (R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 = BCH3, X = OH, Y = Z)
überführt.
Schmelzpunkt = 227 bis 228°C (Zersetzung). ) „ev (Methanol) 246 m/u (£ 11 100).
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1670, 1642, 1605, 1230 cm""1
- 82 -
M/16 022
Analyse C24H2926
CH Br
| ber.: | 54 | ,25 | 5, | 50 | 15, | 04 | 7 | ,15 |
| gef.: | 53 | ,97 | 5, | 61 | 15, | 24 | 7 | ,27 |
Beispiel 78
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das i6a-Methyl-2-"brom-6ß-fluor-9af.11ß-dichlor-I7a,2i-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12i) (R1 = R2 =
OH, R3 = OcCH3, X = Y= Cl) in i6a-Methyl--2--brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(12u) (R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 = 0CH3, X = Y = Cl)
überführt.
Schmelzpunkt = 245 bis 247°C (Zersetzung).
Ca]ß° -43° (C 1,0 in Chloroform).
λ max <Metllal101) 245 myu (S 11 750).
IR-Spektrum (KBr): 3500, 1720, 1710, 1675, 1640, 1607 cm"1.'
Analyse C071H9PBrCl0I1Of-:
24 28 2 5 C H Br Cl F.
ber.: 50,90 4,98 14,11 12,52 3,35 % gef.; 51,12 5,07 13,97 12,30 3,27 $>
Beispiel 79
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
74 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß-fluor-9a,11ß-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = OH, R2 =
OCOCH3, R3 = ßCH3, X = Y = Cl) in 16ß-Methyl-2-b*rom-6ß-fluor-
- 83 -B098AA/1068
M/16 022 $5
9α,11ß-dichlor-17a,21-dihy<±roxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat
(12v) (R1 = OH, R2 = OCOCH3, R3 « ßCH^, X=Y= Cl)
überführt.
] -12° (C 1,0 in Chloroform).
) mnv (Methanol) 246 m/u (£ 11 600)
/ν max /
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1720, 1710, I67O, 1645,
I6O5 cm"1.
Analyse C242825
C H ' Br 01 P
ber.: 50,90 4,98 14,11 12,52 3,35
gef.: 51,15 5,19 14,05 12,47 3,28
Eine Lösung von 6 g 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 = R2 = OH, R-x = aCHa) in 12 ml Dimethylformamid und
40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 0,030 g p-Toluolsulfonsäure
werden 5 Std. auf 115°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird abgekühlt, in eine wäßrige 10 %±ge Natriumbicarbonatlösung
und Chloroform gegossen. Die Chloroformlösung wird anschließend mit V/asser gewaschen, getrocknet und zu
einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus Aceton/Hexan 5 g 16a-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17#21-acetonit
(12w) ergibt. .
-18° (C 1,0 in Chloroform).
(Methanol) 246 nyu (E 11 950). . IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1725, 1678, 1645, 1605 cm"1
(Methanol) 246 nyu (E 11 950). . IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1725, 1678, 1645, 1605 cm"1
- 84 -
509844/ 1 068
M/16 022
| C25H3 | .,BrF2O5: | C | 72 90 |
5, 6, |
H | 1 1 |
5 5 |
Br | 250 | 81 | 36 | |
| Analyse | ber.: gef.: |
56, 56, |
90 08 |
,09 ,25 |
F | |||||||
| 7, 7, |
18 27 |
$>
1° |
||||||||||
Beispiel 81
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 80 wird das i6ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(12z) überführt.
L-jD +H0 (C 1,0 in Chloroform).
^max(Methanol) 246 m/U (£ 12 000).
IR-Spektrum (KBr): 3475 (breit), 1720, 1675, 1640, 1605 cm"1
Analyse CgCH3125
C H Br
| ber.: | 56, | 92 | VJl | 90 | 15, | 09 | 7, | 18 |
| gef.: | 56, | 91 | .5, | 73 | 14, | 89 | 7, | 12 |
Beispiel 82
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
68 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 =» R2, = OH,
R, = aCH-z, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Valeriananhydrid
in 16a-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat
(12aa) (R1 » οσθ(σΗ2)3
- 85 5098U/1068
Μ/16 022 <J7
R2 = OH, R, = aCH,, X = OH, Y = F) überführt.
[a]20 +10° (C 1,0 in Chloroform).
λ mOv (Methanol) 246 m,u (£. 11 700).
. /V IücljC /
IR-Spektrum (KBr): 3500 (breit), 1740, 1725, 1670, 1640,
1605, 1230 cm"1.
Analyse C27H5526
C H Br
| ber.: | 56, | 55 | 6, | 15 | 13, | 93 | 6 | ,62 |
| gef.: | 56, | 48 | 6, | 21 | H, | 05 | 6 | ,55 |
Beispiel 83
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17at21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
I1II Rx = ßCH,, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Valerianan-
||s hydrid in 16ß-Methyl-2-brom-6ß-9a-difluor-11ß,i7a,21-tri-
i;j; hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (12 ab) (R1 =
J; OCO(CH2)3CH3, R2 = OH, R3 = ßCH3, X = OH, Y - F) überführt.
1; [α]20 +39° (C 1,0 in Chloroform).
;-: λ max (Methanol) 246 m,u (£ 11 800).
|;i IR-Spektrum (KBr): 3520 (breit), 1745, 1730, 1670, 1645,
Analyse
| 1605, | 1230 | C | cm . | H | 13 13 |
Br | vovo | .. |
| V | ,55 ,61 |
15 05 |
,93 ,89 |
P | ||||
| ber.: gef.: |
56, 56, |
6, 6, |
,62 ,70 |
|||||
- 86 ~ £09844/1068
Beispiel 84
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21
trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,2O dion (12g) (R, = R2 » OH,
R, = aCH,, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Pivalinanhydrid
in 16a-Methyl-2-brom-6ßf9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12ac) (R1 =
OCOC(CH5)3> R2 = OH, R3 = aCH^, X = OH, Y = F) überführt.
ß +5° (C 1,0 in Chloroform).
λ moV(Methanol) 245 bis 246 m7u (£ 10 850).
λ moV(Methanol) 245 bis 246 m7u (£ 10 850).
IR-Spektrum (KBr): 3480 (breit), 1740, 173Ό, 1670, 1645
1605, 1225 pm"1.
Analyse C27H5526
C H Br
| ber.: | 56, | 55 | 6, | 15 | 13, | 93 | 6, | 62 |
| gef.: | 56, | 60 | 6, | 12 | 13, | 95 | 6, | 55 |
Beispiel 85
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel
68 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion (12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Plvalinanhydrid
in 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12ad) (R1 =
OCOC(CH3)3, R2 = OH, R3 = BCH3, X = OH, Y = F) überführt.
+36° (C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methano1) 2Zf5 bis 246 m,u (£ 11 000).
IR-Spektrum (KBr): 3490 (breit), 1740, 1730, 16-70, I64O,
1600, 123Ο cm"1.
- 87 -
509844/1068
M/16 022 S3
Analyse C27H35BrP2O
| C | 55 | 6 | H | 13, | 2508136 | P | |
| 6: | 56, | 70 | 6 | ,15 | 14, | 6,62 $> | |
| 56, | ,23 | Br | 6,75 * | ||||
| ber.: | 93 | ||||||
| gef.: | 08 | ||||||
Beispiel 86
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trlhydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 = R2 = OH,
R3 = aCH3, X S3 OH, Y = F) durch Reaktion mit Benzoeanhydrid
in 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif luor-11 β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat
(12ae) (R1 = OCOCgHc, R2 ο OH, R3 = aCH3, X » OH, Y » F) überführt.
[αξ0 +75° (C 1,0 in Chloroform).
λ max (Methano1) 254 nyu (£22 500).
IR-Spektrum (KBr): 3600, 3430 (breit), 1730, 1710, 1670,
1645, 1605 cm"1.
Analyse C29H31BrP2O5:
C H Br P
ber.: 58,69 5,26 13,46 6,40 $ gef.: 58,85 5,35 13,37 6,30 $
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12h) (R1 = R2 = OH,
R3 = ßCH3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Benzoeanhydrid
in 16ß-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif luor-11 β,1Ja,21-trihydroxy-
- 88 -
η e> ft
M/16 022
pregna-1 ,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (12af) (R1 = OCOC6H5
R2 = OH, R3 = .BCH5, X =■ OH, Y = F) überführt.
+106° (C 1,0 in Chloroform). (Methanol) 234 m,u (6 22 700).
IR-Spektrum (KBr): 3580, 3420 (breit), 1725, 1710, 1670,
1640, 1600 cm"1.
Analyse C29H31BrP2O6:
C H Br F
| ber.: | 58, | 69 | 5, | 26 | 13, | 46 | 6 | ,40 |
| gef.: | 58, | 78 | 5, | 15 | 13, | 27 | 6 | ,25 |
Beispiel 88
Unter Anwendung der allgemeinen*Arbeitsweise gemäß Beispiel
74 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 = R2 = OH,
R5 = OcCH5, X = OH, Y = F) in 16cc-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif
luor-11 ß, 17a, 21 -tr ihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat
(12ag) (R1 = OH, R2 = OCOCH2CH5, R5 = OcCH5,
X η OH, Ϊ » F) überführt.
-92° (C 1,0 in Chloroform).
(Methanol) 246 m/U (£ 12 100).
(Methanol) 246 m/U (£ 12 100).
IR-Spektrum (KBr): 3500, 3430, 1730, 1710, 1675, 1645,
1605 cm"1.
Analyse C25H51BrP2O6:
C H- Br P
ber.: 55,05 5,73 14,65 6,97 tf gef.: 55,15 5,68 14,47 7,02 #
- 89 -
509844/1068
M/16 022
Beispiel 89
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16a-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif luor-11ß, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(12g) (R1 = R2 = OH,
R^ = aCH,, X = OH, Y = F) in i6a-Methyl-2-brom-6ß,9a-dif
luor-11 ß, 17«, 21 -tr ihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat
(12ah) (R1 = OH, R£ = OCOC6H5, R3 = aCHj, X = OH,
Y = F) überführt.
^ -120° (C 1,0 in Chloroform).
1QV (Methanol) 234 m,u (£23 000).
»»max /
IR-Spektrum (KBr): 3490, 3420, 1730, I7IO, I678, 1645,
1605 cm"1.
Analyse C2QHj1BrF2Og:
C H Br F
\ ber.: 58,69 5,26 13,46 6,40 %
gef.: 58,75 5,18 13,35 6,30 %
Beispiel 90
Topische Cremeformulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1',4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(XI) enthalten.
Bestandteile prozentualer Bereich (Gew./Gew.)
2-Brom-6ß, 9.a-dif luor-11 ß, 17a, 21 -trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
Cetylstearylalkohol Polysorbat 60
Polysorbat 80 Isopropylmiristat
- 90 -
| 0,005 | - 0,5 |
| VJl | - 20 |
| 1 | VJl |
| 1 | - 5 |
| . 5 | - 15 |
rnoO/. /.
M/16 022 $%
Glycerylmonostearat 1 - 5 ;.
Sorbitlösung 1-10
Schutzmittel 0,2 - 0,5
destilliertes Wasser, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise zur Herstellung
einer pharmazeutischen topischen Creme gemischt.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie
Neomycin in einer Menge im Bereich von 0,1 % bis 3 % zur Formulierung zugesetzt werden.
Beispiel 91
Topische Salbenformulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,i7a,.21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(XI) enthalten.
Bestandteile prozentualer Bereich ' (Gew. /Gew.)
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 17<x, 21 -tri-
hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-
17,21-diacetat 0,005 - 0,5
weißes Petrolatum, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei
eine farblose, topische Salbe erhalten wird.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie Neomycin, in einer Menge im Bereich von 0,1 % bis 3 % zur
Formulierung zugesetzt werden.
509844/10 6"8
M/16 022
Bei s ρ i e 1 92
Topische Gelformulie<pungen, die variable Prozentgehalte an
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,2i-diacetat
(XI) enthalten.
Bestandteile prozentualer Be
reich (Gew./Gew.)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,2O-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Carbopol 934 0,5-2,5
Diisopropanolamin 0,2-1
Propylenglykol ' 5-50
Polysorbat 80 0,5-5
Kaliumsorbat 0,05-0,25
destilliertes Wasser, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise zur Herstellung eines pharmazeutischen, topischen Gels vermischt.
Beispiel 93
Topische Lotion-Formulierungen, die variable Prozentgehaite
an 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(Xl) enthalten.
Bestandteile prozentualer Be-■■ · reich (Gew./Gew.)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1 , 4-dien-3,20-dit>n-17,21-diacetat
0,005 - 0,5
Propylenglykol 5-35
Cetylstearylalkohol . 0,5-2
Isopropylmiristat 0fc5 - 2
- 92 50 9 844/1068
M/16 022
Eumulgin C-7OO 0,25-1
Kaliumsorbat 0,05 - 0,25
destilliertes Wasser, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine topische Lotion erhält.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie
Neomycin in einer Menge von 0,1 % bis 3 % zur Formulierung zugesetzt werden.
Beispiel 94
Ophthalmische (otische) Salbe, die variable Prozentgehalte
an 2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-i7,21-diacetat
(XI) enthält.
Bestandteile prozentualer Be
reich (Gew./Gew.)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1
,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
0,005 - 0,5
Mineralöl 1-10
weißes Petrolatum, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei
man eine ophthalmische oder otische Präparation erhält.
Wenn ein antibakterieller Bestandteil erwünscht ist, kann man Neomycin als mikronisiertes Sulfatsalz zusetzen.
- 93 -
509844/ 1068
M/16 022
Beispiel 95
Tabletten, die eine variable Menge an 2-Brom-6ß,9a-difluor· 11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XIa) enthalten.
Bestandteile
| Menge | in mg/200 mg | - | 50 |
| Tablette | - | 75 | |
| 1 | 8 | 65 | |
| 99 | 2 | ||
| 90 | |||
2-Brom-6ß, 9a-dif luor-11 ß, 1 la, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Stärke
Lactose
Talk
Magnesiumstearat
Die aktive Verbindung, die Stärke und Lactose werden vermischt und zu Stücken (slugs) verpreßt, die dann granuliert
■werden.
Zur granulierten Mischung gibt man Talk und Magnesiumstearat zu und verpreßt sie dann in Tabletten, die 0,200 g
wiegen. Jede Tablette enthält 1 bis 50 mg aktive Verbindung.
Beispiel .96
Orale Suspension, die eine variable Menge an 2-Brom-6ß,9ctdifluor-11ß,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XIc) enthält.
- 94 -
c;nqftAA/1068
M/16 022 3 S
Bestandteile 100 ml Suspension
(Gew./Vol.)
2-Brom-6ß,9a-difluor-11ß,17a,21-tri-
hydroxyvpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-
acetat 0,010 -' 0,5
Traganthgummi 0-3
Glyzerin 3
Tween 80 0,1
Sucrose 50
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
Geschmacksstoffe und Farbstoffe 9,5
destilliertes Wasser, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine mit Geschmacksstoffen versehene Suspension erhält.
Beispiel 97
Suspension für Injektionen, die eine variable Menge an 2-Brom-6ß,9a-difluor-11
ß, 17a,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
(XIc) enthält.
Bestandteile 100 ml Suspen-
sion (Gew./Vol.)
2-Brom-6ß-9a-difluor-11ß, 17a,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat 0,5 - 10
Natriumcarboxyraethylcellulose (CMC) 0,75
Natriumchlorid 0,65
Polysorbat 80 0,,04
Benzylalkohol . o,9
destilliertes Wasser, soviel wie erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine sterile Suspension der aktiven Verbindung in. sehr feinen
Partikeln erhält.
- 95 509844/1068
Mittel, die alle anderen erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die spezifisch zuvor genannten Verbindungen enthalten,
können hergestellt werden, indem man die aktiven Bestandteile in jedem der Beispiele 91 bis 97 durch irgendeine
der anderen genannten Verbindungen ersetzt!
- 96 -
509844/1068
Claims (1)
- M/16 022PATENTANSPRÜCHE2-Brom-6ß-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dione.Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel ACH2R1(A)vorin:X ausgewählt ist unter Br, Cl und OQ, Y ausgewählt ist unter Br, Cl, F und H, R1 für OQ steht,
für OQ steht undausgewählt ist unter H, aOQ,und ßCH^ und Q,das jeweils die gleiche oder verschiedene Bedeutungen- 97 -5098AA/1068M/16 022 . SSbesitzen kann ausgewählt ist unter H und Acylresten, oder •worin OQ in den 16,17- oder in den 17,21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester darstellen können;und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q einen Polycarbonsäuren rest oder einen anorganischen Säurerest darstellt.3. Verbindungen gemäß Anspruch 2,.worin X für OH steht.4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 oder 3, worin Y für Fluor steht.5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R, für H oder aOQ steht.6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R, für α- oder ß-Methyl steht.7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin Q in mindestens einer der 16,17- oder 21-Positionen für einen Acylrest steht.8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin Q in den 16,17- und 21-Positionen für H steht.9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin OQ in der 21-Position einen Alkylorthoester bildet.10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin OQ in der 21-Position mit deren Salzen einen anorganischen Ester bildet.11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel A- 98 -509844/ 1 068M/16 022CH2R1CO(A)•worin X für Br, Cl oder OQ steht,Y für Br, Cl, F oder H steht,R1 die Bedeutung OQ besitzt, .R2 für OQ steht,R* die Bedeutungen H, aOQ, aCH, oder ßCH, besitzt und die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder die Gruppen OQ in den 16- und 17-Positionen oder in den 17- und 21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern mit den Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q ein Polycarbonsäurenst oder ein anorganischer Säurerest ist und worin die Gruppe OQ des Restes R1 auch für einen Alkylorthoester stehen kann.dadurch gekennzeichnetdaß man:(1) eine Verbindung der Formel A, die 9,11-ungesättigt ist und worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen be-- 99 -509844/1068M/16 022 ή()ήsitzen' und R^ für Wasserstoff oder Methyl oder aOH steht, mit hypobromiger Säure umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A entsteht, worin X für OH steht und Y die Bedeutung Br besitzt und gewünschtenfalls die Verbindung in das 9,11-Epoxyd überführt und das Epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, wobei man die Verbindung erhält, worin X für OH steht und Y die Bedeutungen F oder Cl besitzt;(2) eine Verbindung der Formel A, die 9,11-ungesättigt ist und worin R1 und Rp die obigen Bedeutungen besitzen und R, für Wasserstoff oder Methyl oder aOH steht, bromiert oder chloriert, wobei eine Verbindung der Formel A entsteht, worin -X und Y beide für Chlor oder beide für Brom stehen;eine Verbindung der Formel A, die ein 9,11-Epoxyd ist und worin R1 und Rp die obigen Bedeutungen besitzen und worin R, für Wasserstoff oder Methyl oder aOH steht, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel A erhält, worin Y für F oder Cl steht und X die Bedeutung OH besitzt;(4) eine Verbindung der Formel A, die 16,17-ungesättigt ist und worin R1, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen, mit einem Oxidationsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung erhält, in der R2 und R, beide für OH stehen;(5) eine Verbindung der Formel A, worin R1, R2, Rx, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und worin mindestens ein Rest Q in den 16,17- und/oder 21-Positionen einen Acylrest darstellt, der Hydrolyse unterwirft, wobei man eine Verbindung erhält, in der die Gruppe OQ, welche den Acylrest enthält, in. - 100 -*- ^ λ rv / / / 4 Cs C Qeine ΌΗ-Gruppe überführt wird;(6) eine Verbindung der Formel A, in der R1, R2, R*, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und worin mindestens ein Rest OQ in den 16,17- und/oder 21-Positionen für OH steht, verestert, wobei sich der entsprechende Ester bildet, worin der Rest die Bedeutung OQ besitzt, worin Q für einen Acylrest steht und, falls der Acylrest eine Dicarbonsäure darstellt, gewünschtenfalls ein Salz oder einen Ester des freien Carbonsäurerestes bildet;(7) eine Verbindung der Formel A, worin R , R2, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und worin die zwei Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen für OH stehen, ^einer Orthoveresterung unterwirft, wobei sich der entsprechende cyclische 16,17-Alkylorthoester oder der cyclische 17,21-Alkylorthoester bildet;(8) eine Verbindung der Formel A, worin R1, R2, R-*X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und worin die zwei Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen die für die Herstellung von Acetalen oder Ketalen erforderlichen Bedeutungen besitzen, mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton umsetzt, wobei sich die entsprechenden cyclischen 16,17-Acetale oder -Ketale und die entsprechenden cyclischen 17,21-Acetale oder -Ketale bilden.12. Verbindungen der Formel A, hergestellt durch das.Verfahren gemäß Anspruch 11.13. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus Verbindungen gemäß den vorhergehenden Ansprüchen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.( _ 101 - 'I
509844/1068
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