DE2460593C3 - U-Dithiolanyl(2)- und 1,3-Dithianyl (2)-verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

el eine Verbindung der allgemeinen |oi mel

X Y R^H

ICH,),, C IVIl

X R

worin R. R^H. X. N' und n die obige Bedeutung haben. n>

mil einer Verbindung der allgemeinen lormel

R' ir R"

Il N (Z)₁₁₁ (VIII

worin R⁴ R . Z und in die obige Bedeutung _>i haben.

umsetzl oder

ill eine Verbindung der allgemeinen lormel

R R^M IVII11

worin R und R^M die obiue Bedeuluni; haben.

Γ) in einer Verbindung der allgemeinen I -Ormel

R⁴ ir _K„

X V NZ¹-

(CII,),, C R"

X R (XII)

* Y A (Zl_1n

1(11,1, C R"

(Al Il I

R' R"

ι .

mit einer Verbindung der allgemeinen lormel

R⁴

X Y N (Z),,. ■

(ClF),, C R"

X Il (IX)

worin R⁴ R\ X. Y. Z. /ι und m die obige Medeutuim haben.

umsetzt oder

el eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴ X YNH

I, i„ ■
X R

(Xl worin R. R' R . Λ. Y. /.. n\ und η die obige Medeiiliing haben. Y¹ und Z¹ jeweils ein Y h/\\. Z entsprechender, eine C'arboin!gruppe entliallender Rest und \ ilie (iruppe

R⁴ CO

worin R⁴ die obige Bedeutung hat. darstellen.

die (arboinl- b/w. die (iruppe Λ redii/ierl. dab man. gewünscht en falls, eine Verbindung der lormel I. worin X ein Schwefelatom bedeutet /ti einer Verbindung der lormel I. worin X SO oder SO, bedeutet owdiert. dal! man. geuünschtenfalls. eine Verbindung der l-'ormel I. worin R⁴ Wasserstoff bedeutet N-(C₁ -C",,lalk\- üerl. daH man. gewiui-ehlcnfalls. eine i.',-C',.-Alko\\- otler Ben/\lo\sgruppe in eine Ihdrowgruppe iiber-ΓιίΙΐΓΐ. daß man. gewiinschtenfalls. eine II\dro\\- gruppe \eriithert oiler verestert und. dab man. gewünschtenfalls. eine erhaltene Base in ein Säureailditionssal/ überfuhrt.

Bevorzugte, unter die obige Formel I fallende Verbindungen können beispielsweise durch folgende Formel dargestellt werden:

worin R. R⁴. X. Y und η die obige Bedeutung haben.

mil einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵ R" R^s (7.I_n - IXl)

worin R" R". Z und m die obige BeueuUmg ni haben.

iim«.et/t oder

R- R' X X R-"

■--(·-■ (CIF), NlCH,
R-'

R* R"

(I a j

in der R' R und m die angegebene Bedeutimu haben. R⁴ Meth\l oder ΛΊι\1 und X ein Schwefelatom oiler SO_: bedeuten.

Weitere bevorzugte, unter die Formel la fallende Verbindungen sind solche, in der einer der Reste R'. R- und R' Wasserstoff und die anderen niederes Aikoxv. insbesondere Methoxv. oder zusammen Butadien- iJ-yien-i.4 darstellen oder, in der zwei der Reste R'. R² und R' Wasserstoff und der dritte Nitro bedeutet und einer der Reste R^. R" und R Wasserstoff und die beiden anderen niederes -\lko\v. uisbe-

sondere Melliow darstellen. I.ine besonders bevorzugte Verbindung ist das N-(3.4-Dimethoxvphenäthy Il - 2 - (3.4 - di met hoxy phenyl) - N - niet h y I - m - dithian-2-propvIamin-l.l.3.3-tetraoxid.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen -> Formel II mil einer Verbindung der allgemeinen Formel IM kann in an sich bekannter Weise durchgeführt vveriK-n. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen m etwa XO C und tier Rückllußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen etwa (I C und etwa 5(1 C und insbesondere hei etwa Raumtemperatur. .Als Lösungsmittel können genannt werden Äther wie Diälhyläther. Tetrahydrofuran oder Di- ι. o\an. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Toluol oder XvIoI oder auch Dimethylformamid oder Diniethylsulfoxid. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Hase wie etwa iiutviüthium. einer Grignardverbinilung. Natrium oder Nalriumhydrid. :n wobei, falls X ein Schwefelatoni darstellt, zweckmäßig eine besonders starke Hase wie HuIy !lithium oder eine (irigiiarilverbindung verweiulet wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Lormeln Il uiul III sind zum Teil be- y< kannt und zum 'LeiI neu. Sie können in an sich bekannter Weise, d. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen L or me! 11. in der X ein Schwefelatom darste"t. können beispiels- ei weise durch l'msetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel

RC ι,

in der R die angegebene Bedeutung hai.

tu

mit Athan- oder l'ropandiihiol erhalten werden. Die I τικ,Ί/ιπιι] -·γΓ(λΚιΙ /u ei L- m-iUio in einem inerten organischen Lösungsmittel ζ Β. Chloroform unterhalb Raumtemperatur.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen F'ormel II. ι, in tier X SO oder SO, bedeutet, können durch Oxydation von entsprechenden Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom darstellt erhalten werden. Die Oxydation kann zweckmäßig in einem Lösungsmittel, mittels Persäure wie Peressigsäure. I'erphthalsäure .n oder m-Chlorperbenziiesäure erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in situ aus Hisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Die I ^:mset/ung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen r> Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgerührt werden. Zweckmäßig erfolg! die Reaktion in einem, uiüer den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstof- mi fen. z. B. Chloroform oder Methylenchlorid oder ir Ai'nylenglykoldimethy lather. Die Reaktion erfolgt auch zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden MiMeIs. wie Schwefelsäure, llalogenwasserstoffsäure oder Phosphorsäure und bei einer Temperatur zw ι-sehen etwa 0 C und der Rückflußlemperatur des Reaktioiisiiemisches. vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die als V.isuanüssloffc verwendeten Verbindungen tier allgemeinen Formel V sind bekannt und können in bekannter Weise hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung tier allgemeinen Formel

R C Y Cl (XlVa)

in tier R und Y die angegebene Bedeutung haben.

mit einer Verbindung der allgemeinen F'ormel
R⁴ W R"

H N (Z),,, ■ ^X (VII)

R"

in tier R⁴ R . Z und m die angegebene Betleu tu ng haben.

umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie etwa eines lert. Amines, beispielsweise N-Athyl-N.N-diisopropylamin.welches gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Reaktion erfolgt auch zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur bis zu elwa 13(1 C. abhängig vom Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die vorhergehend verwendeten Verbindungen der allgemeinen F'ormel η XIVa sind zum Teil bekannt und zum Teil neu. Sie können in an sieh bekannter Weise, ti. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen F'ormel VII sind bekannt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit einer Verbindung der allgemeinen F'ormel VII kann in an sich bekannter Weise durchgerührt werden. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in ..iiieiii unter ,!en Ϊ) e:i L· t in ns hei 1 i η im ι η uen inerten oru:l-

nischen Lösungsmittel wie einem Äther, z. B. Dibutyläther. Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie Äthanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol. Toluol oiler Xylol oder auch in Acetonitril. Dimethylformamid oiler Dimethylsulfoxitl. Die Reaktion kann bei einer 'Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückllußiemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden Vorzugsweise wird bei Riickflußtemperatur gearbeitet. Sofern bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erfolgt dies zweckmäßig in Gegenwart einer Hase. z.B. eines tert. Amins wie etwa ΊΊ '!Diethylamin. N-Athyl-N.N-diisopropylamiii otler N.N-Dmiethvianiün.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen F'ormel VII sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können beispielsweise dadurch hergestellt werden daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
O

R C Y R^s

(XIV)

in der R. R" und Y die angegebene Bedeutung haben.

Il

mil einer Verbindung der Formel

HS-(CH,),, SH (V)

in der /ι die angegebene Bedeutung hat.

umsetzt und, gewünschlenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vl. in der X ein Schwefelatom bedinget, durch Oxydation in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl überführt, i" der X SO oder SO, bedeutet.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt «erden. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion in einem unter den Rcaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie lialogenierten Kohlenwasserstoffen. /. 15. Chloroform oder Methylenchlorid oder in /\ihviengiykoidimethy lather. DieReakiionerfoigiauch zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Schwefelsäure. Halogenwasserstoffsäure oder Phosphorsäure und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C" und der Rüekflußteniperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Überführung einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Vl. in der X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung, in der X SO oder S(K darstellt, kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit einer Persäure wie Peressigsäure. Perphthalsäure oder m-C'hlorperbenzoesäure erfolgen. Peressigsäure kann beispielsweise in situ aus Fisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran. Dioxan oder Diäthyleiiglykoldiälhylather oiler in Acetonitril oiler Dimethylformamid. DieReak- tinii i>rf.ilul hi>i pini-r TiMiiin'r:i.iir /\i ki'hiMi ■>!« ι H:mm-

leniperatur und der Rücklliißtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rüekflußtemperalur. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Hase wie etwa Butyllithium. einer Cirignardverbindiing. Natrium oder Natriumhydrid. wobei, falls X ein Schwefelatom darstellt, zweckmäßig eine besonders starke Base wie Butyllithir-ii oder eine Grignard\erhindung verwendet wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel i\ sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formet IX können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß ma ' eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

Reaktion in einem. inter den Rcaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa -XO C und der Rücklltißtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen etwa 0 C und etwa 50 C und insbesondere bei etwa Raumtemperatur. Als Lösungsmittel können genannt werden Äther wie Diäthylüther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Toluol oder Xylol, oder auch Dimethylformamid oder Dimctlnlsulfoxid. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Hase. /. B. Bulyllithium. einer Cirignardverbindiing. Natrium oder Natriumhydrid. wobei falls X ein Schwefelatom dar- stellt, zweckmäßig eine besonders starke Base wie But\ !lithium oder eine Grignardverbindung verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind bekannt. Diejenigen der allgemeinen Formel III sind zum Teii neu und zum Teii bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise, d. h. in zur Herstellung der bekannten Verbindungen analoger Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung tier allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in einem, unter i'en Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel wie einem Äther. /B. Dibuiyläiher. Dio\an. Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie Äthanol oder Propanol. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol. Toluol oiler Xylol oder auch in .Acetonitril. Dimethylformamid oder Dmiethylsull'oxid Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen eiwa Raumtemperatur und der Rückllußteniperalur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden Vorzugsweise wird hei Rückllußiemperatiir gearbeitet. Sofern bei der Umsetzung Säure abgespalten wird, erlolgt dies zweckmäßig in Gegenwart einer Base. /. B. eines lert. Amins wie Triäthylamin. N-Ath\l-N.N-diisopropylamin oder N.N-Dimeth\ !anilin.

llii" :ils AinuiMni'ssinflV wrwiMiifiMi'n Vcrhiiiiliinci-n der allgemeinen Formel Xl sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindunu der allgemeinen Formel

(CH, I_n C (XV)

X H

in der X und n die angegebene Bedeutung haben.

mit einer Verbindung ilu allgemeinen Formel III umsetzt. Diese Umsetzung kann in an sich bekannter Weise durchüeführi werden, /.weckmäßig erfolgt die

Y Cl

(CTL)_n C

X R

(VIa)

in der R. X. Y und η die angegebene Bedeutung haben.

mit einem Amin der allgemeinen Forme!

R⁴ Nil· (XVIl

in der R"¹ die angegebene Bedeutung hat.

umsetzt. Da hierbei Chlorwasserstoff abgespalten w ird. erlolgt die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eni'-r Bas- bzw. unter Verwendung eines Überschusses ties Amins der allgemeinen Formel XVI. Weiterhin kanu die Umsetzung in zur Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel VII analoger Weise durchgeführt w eitle¹¹.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind bekannt. Die Verbindungen der allgemeiner. Formel Vl ·ι. welche /um Teil neu sind, können in /ur 1 lerstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl analoger Weise hergestellt werden.

Die Reduktion einer Caibonylgruppe Ivw. einer (irtippeA in einer Verbindung der allgemeinen Formel XlI oder XIII. kann in an sich bekannter Weise in durchgerührt werden.

So kann ein Amid der allgemeinen Formel XII oder XIII. d. h. eine Verbindung, worin die Carh.Miylgruppc direkt an das Stickstoffatom gebunden ist. durch Behandlung mit MeIaIIIndriden wie /. H. Ii- r. thin ma I u mi ti in mti >ilr id. Di isohuly !aluminiumhydrid oder mit Diboran rctlii/ierl werden. Dies erfolgt zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen I osungsmillei wie Äther. /. H. DiülliNlälb'.-r oiler Tetrahydrofuran oder in Diglym und :< < bei einer Temperatur /wischen etwa 0 C und der Rückflul.UemperaUir des Reaktionsgemisches. Nor-/ugsweise bei etwa Raumtemperalur.

Die Reduktion anderer Carboiiylgruppen. d. h. solcher, welche nicht direkt an das Stickstoffatom gebiin- :"> den sind, kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Insbesondere kann die Reduktion so durchgeführt werden, dall sie entweder /ur einsprechenden I I y dro \ y n:.;t hy lcngruppe führt, welche dann weiter /ur Methylengruppe reduziert werden in kann, oder direkt /ur Methylengruppe.

Die Reduktion zur Hy droxy methylengruppe kann durch Behandlung mit einem komplexen MeUiIlIiN-drid. wie einem Alkalimclnlkiliiminiiimhydrid oder einem Alkalimctallborhydrid durchgerührt werden. r.

Die Reduktion mittels ei lies Alkali met al IaI um in in mh ν drids oder eines AI kali metall bor hy dr ids kann zweckmäßig bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb Raumtemperalur und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchge- n> R'ihrt werden. Als geeignete Lösungsmittel bei der Reduktion mil pinr-m -\1k:ilim<M;ill:<1iimmiiimlurlrii1 können unter anderem wasserfreie Äther wie Diät hy 1-äthcr und Tetrahydrofuran und bei der Reduktion mit einem Alkalimctallborhydrid. Alkanolc mit 1 bis v> 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol. Äthanol oder auch Dioxan genannt werden. Als Alkalimelallaluminiumhydrid wird vorzugsweise LithiunialuminiumliNdrid und als Alkalimctallborhy drid vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet. ν ι

Die Nvcitcrc Reduktion einer Hydroxy methylengruppe zur Methylengruppe, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, insbesondere durch Überführung in die einsprechenden Sulfonsäureester oder in Halogenide und Reduktion derselben mit korn- v> piexen Metallhydride!!.

Diese Reduktionen können in zur \orhergehend beschriebenen Reduktion von Carbonylgruppcn. analoger Weise durchgeführt werden.

Die direkte Reduktion einer Carbonylgruppe zur w> Methylengruppe, kann in an sich bekannter Weise, mittels einer Wolff-Kishner-Reaktion erfolgen, d. h. durch Umsetzen des Ketons mittels Hydrazins zum entsprechenden Hydrazon und Zersetzung des Hydrazons unter basischen Bedingungen. *ί

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln XiI und XHI sind neu.

Amide der allgemeinen Formel XlI können bei

spielsweise dad ure Ii hergestellt werden, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

OH

(XVII)

in der R. Y. X und /ι die angegebene Bedeutung haben.

mit einem Amin der allgemeinen Formel

R⁴ R" R"

ι -I <:

H N (ZL,

(VlI)

R⁷

in der R⁴ R . '/. und m die angegebene Bedeutung haben.

umsetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines tert. Amins wie Triäthylamin und eines I lalogcncarbonsäurccstcrs w ic Chlorameiscnsäureisobutylestcr (gemischte Anliydridmethode) in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 30 C erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können, in zur vorhergehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vl beschriebenen Methode, analoger Weise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

R(Y C

nn

(XVIII)

hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen F'ormel XYIII gehören einer bekannten Vcrbindungsklasse an.

Die Ketone der allgemeinen F'ormel XII können, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation der entsprechenden Alkohole hergestellt werden. Die Oxydation kann bcispiclsNveisc mit dem Komplex Chromtrioxid Pyridin in Pyridin. bei einer Temperatur von etwa -20 C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0 C erfolgen.

Die Herstellung der Amide der allgemeinen Formel XIII kann, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen F'ormel I. in der R⁴ Wasserstoff bedeutet.erfolgen. Die Acylierung kann beispielsweise mit einem Halogenid einer niederen Carbonsäure in einem tcrt. Amin. /. B. Pyridin. bei einer Temperatur von etwa 0 C bis eiwa 30 C. vorzugsweise hei etwa Raumtemperatur, erfolgen.

Die überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. in der X ein Schwefelatom darstellt, in eine Verbindung in der X SO oder SO, bedeutet, kann durch Oxydation in einem Lösungsmittel, mittels Persäuren, wie Peressigsäurc. Pcrphthalsäure oder m-Chlorperhenzocsäure erfolgen. Percssigsä'ure kann

beispielsweise in situ aus Eisessig und Wasserstoffperoxid gebildet werden.

Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁴ Wasserstoff bedeutet, können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von niederen Alkylhalogeniden alkyliert werden. Die betreffende Verbindung wird dabei zweckmäßig unmittelbar mit dem Alkylhalogenid bei niederer Temperatur umgesetzt.

Die überführung einer niederen Alkoxy- oder Arylniederen Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, insbesondere konstant siedender Bromwasserstoffsäure.

Die Reduktion einer Nitrogruppe zur Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise, auf chemischem oder katal)lischcm Wege, z. B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edel _m.M-,iii·..■■>ι. „-.»ι,-.ι-.. ..γΓ.λΙ,,..., γ»;.ι u. ,ι-;«-..., ;_.i u„

IIIVIIIIinUlun-IUll'1.1 \.IIVIk\.II. L^l\. I ITUIibl UlIb ItIIU \>\-~

\orzugt in einem Alkanol. insbesondere Äthanol in (iegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxid unter Normaldruck bei Raumtemperatur durchgerührt.

Die Verseifung einer Cutnogruppc kann in an sich bekannter Weise, mittels einer Säure oder einer Base durchgeführt werden.

Die Veresterung b/w. die Amidicrung einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol bzw. einem entsprechenden Amiti durchgeführt werden.

Eine vorhandene Aminogruppe kann wie vorhergehend erwähnt alkyliert werden oder auch durch Behandlung mit einem Säurehalogenid oder Säurcanhydrid, in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Die Veretherung sowie die Veresterung einer vorhandenen Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, bzw. mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid erfolgen.

Die Reduktion einer Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Diboran oder Lithiumalutniniumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgerührt werden.

Die Oxydation einer Alkylthiogriippc kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Wasserstoffperoxid erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Säurcadditionssal/e übcrgcführl werden, beispielsweise durch Behandlung mil einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure. beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäiire. Schwefelsaure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure, wie Oxalsäure. Weinsäure. Zitronensäure oder Methansulfonsäure. Von den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die pharmazeutisch verwendbaren bevorzugt. Wird im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, so kann ein solches Salz in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkali, in die freie Base und diese, gewünschtenfalls, in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

ίο Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen und sowohl die racemischen uls auch die optisch aktiven Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein Racemat kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgespalten werden: beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Sai/c mit einer optisch aktiven Säi;re

-<i Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle coronardilatierendc Eigenschaften und können somit, unter anderem, zur Behandlung von angina pcctoris Verwendung linden.

:> Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender Methode gemessen werden:

Für die Untersuchungen werden Bastardhundc im Gewicht zwischen 20 und 3S kg verwendet. Die Versuchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i. v. Pentobarbital

χι narkotisiert und die Narkose mit Chloralose-l rethan aufrechterhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Öffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Raums circumflcMis der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flow probe

i"> eines elektromagnetischen Flow meters zur Messung der durchfließenden Blutmcngc gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria fcmoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kali-

•»II brierter Dehnungsmeßstreifen zur direkten Messung der myokardialcn Kontraktionskraft aufgenäht. Die Pulswcllc des Blutdrucks triggcrt einen Tachographen /ur Messung der Herzfrequenz. Wasserlösliche Präparate werden in isotonischcr Kochsalzlösung, wasscr-

■·'> unlösliche in Propvlcnglvkol gelöst intravenös appliziert oder als Suspension in Gummi arabicum intraduodcnal verabreicht. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Alisgangswertes berechnet und graphisch dargestellt.

"'" Bei der Messung der Coronardurchblutiing wird besonders auch auf die Wirkungsdauer geachtet.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei η die Anzahl der verwendeten Tiere hedeulel.

TIlL' k L'

N-(3.4-Dimethoxyphenäth>ll- 250 500

2-(3.4-dimeth<)\>phen\l(-

N-mclhyl-m-dithian-

2-prop\lamin

I ItIL! I

ΙΙ,ΙΙΚΊ	in	(I '■„	I I.X	D.IIU-: Ii
Minute			M I M 111 Cl
10.4 '	l.f.	t 10«) :	2.U ■ :

909 6.17/580

Fortsetzung

Verbindung DL₅₀ CoronarfiuBstcigerung (CF)

mg/kg p. o.

I mg i.v. CF %

Dauer in Minuten

3 mg i. v. CF %

Dauer in Minuten

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 250 — 500 +142,6 ±23,3 20,2 ± 3,9 +230,4 ± 20,9 54,0 ± 8,6 5

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-

N-methyl-m-dithian-

2-propylamin-1,1,3,3-tetra-

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)- 250—500 +213 25 +194 45 2

2-(2-naphthyl)-N-methyl-

m-dithian-2-propylamin

N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)- 500- 1000 +202 25 +170 30 2

2-(m-nitrophenyl)-N-methyl-

m-dithian-2-propylamin-

1,1,3,3-tetraoxid

N-(3.4-Dimcthoxyphenäthyl)- 500 KX)O +197 8 +267 15 2

2-13,4-dimethoxy phenyl )-

N-äthyl-m-dithian-2-propyl-

amin-1,1,3,3-tetraoxid

Die Verfahrensprodukle und deren pharnui/cutisch verwendbaren Säurcadditionssal/c können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung linden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die entcrale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie Wasser. Gelatine. Gumniiarabicuni. Milchzucker. Stärke. Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle. Polvalkylenglykol oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form. z. H. als Tabletten. Dragees. Kapseln oder in flüssiger Form. z. B. in Lösungen. Suspensionen oder Fmulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Uilfsstoffe. wie Konservierungs-. Stabilisierungs-. Netzoder Fmiilgicrmiltel. Salze zur Veränderung des osmolischen Druckes oder Puffer.

Die tägliche Dosis hei oraler Verabreichung liegt /wischen etwa 10 bis 200 mg: bei i. v.-Verabreichung zwischen etwa I bis 20 mg.

Die angegebenen Dosierungen sind jedoch nur als Beispiele zu verstehen und können je nach tier Schwere ties /u behandelnden Falles und im Hrmessen des behandelnden Arztes abgeändert werden.

Beispiel I

74.7 g 3.4-Dimethox)benzaldehyd weiden in 1250 ml Chloroform gelösl. mit 50 ml 1.3-Propandithiol versetzt und unter Rühren bei 0 C gekühlt. 20 ml Uorlrilluoridiilherat werden dazu gegeben und das Reaktion.sgcmisch IX Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Dann wird sukzessiv mit 5(X) ml einer 7%igen K< )l l-l.ösiing und 500 ml einer IO"nigen NaCI-l.ö-Ming dreimal gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus '\lher iiinkristallisiert. Man erhält IO2.ii g 2-(3.4-Dimeihii\\,phen>l)-m-tlithian mit einem Schmelzpunkt von '»> hw H)I C.

κι In analoger Weise können die folgenden Dithiane hergestellt werden:

2-(o-Mcthoxyphcnyl)-m-dithian: F. 126 bis 127 C

(aus CH₂CK/Isopropyläther).
ti 2-Phcnyl-m-dithian: F. 72 bis 73 C (aus CTI₂CI₂/

Isopropyläther).

2-(p-ChlorphenyI)-m-dithian: F. 87 bis 88 C (aus CTKC^/Isopropy lather).

2-(m-Mcthoxyphenyl)-m-dithian: F. 62 bis 63 C in (aus Isopropyläther).

2-(3.4.5-Trimcthoxyphenyl)-m-dithian: F. 88 bis 8') C (aus CH,CI₂/lsopropylälhcr).

2-(m-Chlorphcnyl)-m-dithian: F. 63 bis 64 Claus

Cyclohexane
r> 2-(3,5-Dimethoxyphcnyl)-m-di(hian: F. ¹JO bis

91 C (aus Cyelohexan).

p-(m-Dilhian-2-yl)-N.N-dimelhylanilin:F. 118bis I 19 C (aus Cyclohexane

2-(m-Nitrophcnyl)-m-dithian: F. 117 bis 118 C .ο (aus CHiClj/Mcthanol).

2-(3.4-McthyIendioxyphenvl)-m-dithian: F. 86 bis 87 C (aus Cyclohexane

2-p-Tolyl-m-dithian: F. 89 bis 90 C (aus Äther/

Hexan).
i'i 2-(m-Bromphenyl)-ni-dithian: F. 78 bis 79 C (aus

Cyclohexane

2-(2-Naphthyl)-m-dithian: F. IIO bis III C (aus Cyclohexane

2-(2.4.5-Trtmelhoxvphenyl)-m-dithian: F. 156 bis wi 157 C (aus CH₂CU/Methanol).

2-(p-Fluorphen>ll-m-dithian: F. 105 bis 106 C (aus Cyclohexane

2-l4-Hiphen>l>l)-m-dithiaii: F. 14X bis 151 Claus

Tetrahydrofuran/Cyclohexane
h"> 2-(\.\.\-Trilluot-p-tolyl)-m-dithian: F. 103 bis

104 C (aus Cyclohexane

2-(l-Naphthyl')-m-dithian: F. 147 bis 148 C (aus Cvclohexan).

2-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-ni-dithian:
F. 168 bis 17O⁰C (aus Cyclohexan).
2-(4-Benzyk>.xy-3-methoxyphenyI)-m-dithian:
F. 118 bis 119^C (aus Cyclohexan).
2-(2-Thienyl)-m-dithian: F. 74 bis 75^JC (aus Cyclohexan).

2-(Av*^-Triliuor-m-tolyl)-m-dithian: F.69bis7I C (aus Heptan).

2-(p-isopropylphenyI)-m-dithian: F. 58 bis 59 C (aus Hexan]i.

2-(3,4-Xylyl]i-m-dithian: F. 74 bis 75" C(aus Petroläther).

2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian: F. 72 bis 73^DC (aus Cyclohexan).

2-(4-Äthoji;y-3-methoxypheny])-m-dithian: F. 88 is bis90°C(aus Methylenchlorid + Isopropyläther). m-(m-Dithian-2-yl)-benzonitril: F. 84 bis 86'C (aus Isopropyläther).

6-m-Dithiari-2.-yl-l,4-benzodioxan: F. 140 bis 142 C (aus Methylenchlorid + Isi-propyläiher). ?» 2-(4-Methoxy-m-tolyl)-m-dilhian: F. 75 bis 77 C (aus Cycloliexan).

B e i s ρ i e 1 2

W) g 2-(3,4-I>.imcthoxyphenyl)-m-diihian (hergestellt gemäß Beispiel I) werden in 470 m! Eisessig gelost und bei Raumtemperatur mit 235 ml .W'/nigcm UiO₂ versetzt, wobei die Temperatur der Lösung bis auf ca. C ansteigt. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen. liann w.rd 2 Stunden auf C erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der kristalline Niederseh, ig abgenuiseht, mit etwas Eisessig gewaschen, im Vakuum bei 60 C über Nacht getrocknet und dann aus Acetonitril ir.iikristallisicrt. Man erhält 57,1 g 2-|3.4-Dimethoxy phe-M)l)-m-dilhian-■1,1.3.3-tclraoxid ^V()m F. 243 bis 245 C.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgenden Dilhianoletraoxide hergestellt werden:

2-(m-Bromphcnyl)-m-dithian-l.l.3.4-tetraoxid:
F. 230 bis 231 C (aus Acetonitril).
2-(p-Fluorphcnyl )-m-dilhian-1.1,3.3-tetrao\id:
F. 2X3 bis 284 C (aus Acetonitril).
2-(m-Nitrophenyl)-m-dilhian-l.l.3.3-tetran\id:
F. 256 bis .157 C (aus Acetonitril).
2-(3.4.5-Trirnetho\y phenyl )-m-dilhian-1.1.3.3-tetraoxid: F. >3M) C (aus Acetonitril).
2-(2-Naphthyl)-m-dilhian-l.l.3.3-tetraoxid:
F. 277 bis 278 C (aus Aceton/Acctonilril).
2-p-Tolyl-m-dithian-l,l.3,3-lctrauxid: F. 2X4 bis 285 C (aus Acetonitril).
2-(4-Benzyloxy-3-mcthoxyphenvI)-m-dilhianl.!.3.3-iclr;.\oxid: F. 220 bis 223 C (aus Aceton/ Acetonitril 1.

2-( 3.4-Dimethoxy phenyl)-1.3-dithiolanel.l.3.3-tiHrii(ixid: F. 194 bis 196 C (aus Aceton/ Acetonitril·.

2-(3.4-McI hyiendiowpheny l)-ni-ditliianl.l.3.3-lctiao\id: 1'. > 300 C (aus Accton.'Acetonitril).

2-(2'-Thienyl|-m-dilhiiin-l.l,3.3-letiao\id:
I·'. -300 ( lausAceton/Acelonitrill.
2-(3,4-Ι)ίυ1ϊοΓρ1ιοΜ\ h-ni-tlilliKin-1,1..i-i-tclrao\id: F. 2Sl bis 2:v C (aus Eisessig-Wasser).
2-1 \.\.\-Tr iluor-m-loly l|-m-dithian-l.l,3.3-telrao\id: I·'. 2VJ bis 242 C (aus Eisessiu-Wasser).

2-(p-Isopropylphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 204 bis 205"C (aus Acetonitril-Äthanol). 2-(3,4-Xylyl)-m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid: F. 268 bis 269°C (aus Acetonitril + Methanol).
2-(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 225 bis 227° C (aus Eisessig-Wasser).

2-(4-Äthoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid: F. 242 bis 244° C (aus Aceton-Acetonitril).

m-(m-Dithian-2'-yl)-benzonitriI-r,r,3',3'-tetraoxid: F. 259 bis 26O⁰C (aus Eisessig-Wasser).
6-m-Dithian-2'-y I-1,4-benzodioxan-1', I \3',3'-tetraoxid: F. 232⁰C (Zers.) (aus Eisessig-Wasser).
2-(4-Methoxy-m-tolyl)-m-dithian-r,r,3\3'-tetraoxid: F. 225 bis 227° C (aus Eisessig-Wasser).

Beispiel 3

IneinemSullierkolbenvverden unter Argonbegasung 19,2 g 2-(3,4-DimeihoxyphenyI)-m-dithiun (hergestellt gemäß Beispiel I) und 200 ml Tetrahydrofuran auf — 60 C abgekühlt und mil 33 ml Butyllilhium in Hexan langsam versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei —20 C-gerührt. Eine Lösung von 18 g N - (3 - Chlorpropyl) - 3,4 - dimelhoxy - N - mcthylphenälhylamin in 2(X) ml Tetrahydrofuran wi^rd innerhalb v.in 15 Minuten bei -70 C dazugetropft. Man läßt dann !8 Stunden bei —2(1 C im Tiefkühlsehrank und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 250 ml In LICI extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 3n-Natriumhydroxid bis pH > 12 versetzt und das sich ausscheidende öl mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene öl (30 g) wird in Es.sigesler gelöst und mit ätherischer HBr versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält N -(3.4- Dimethoxyphenäthyl) - (3.4 - dimethoxyphcnyl) - N - methyl - in - dithian - 2 - propylaminhydrobromid vom F. 170 bis 172 C.

Analyse fur C₂JI₁-NO₄S₂-IIBr:

Berechnet ... C 54.54. II 6.69. N 2,45. Br 13.95
gerunden .... C 5-",.54. Il 6.74. N 2.31. Br 14.05.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlorpn>pyl)-3.4-dimcthoxy-N-melhyl-phcnäthylamin war wie folgt hergestellt worden:

292.5 g N-Methylhomoveratrylamin werden in KXM) ml Dimethylformamid gelöst und mil 415 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei 5 C gerührt, mit 237 g 1.3-Bromchlorpropan in 500 ml Dimethylformamid versetzt, weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 6 Liter Wasser gegossen. Das sich ausscheidende öl wird dreimal mit je 2 Liter Äther extrahiert. Die orgiim= sehen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Quecksilberdiffusionspumpe bei O.(X)5 Torr /wischen 69 und 70 C destilliert Man erhält 206.7 g N - (3 - Chlorpropyl) - 3,4 - dimethoxy-N-methyl-phenäthy laniin: Kp.,,,,,,,: 69 bis 70 C

In /um Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(m-metho.\yphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propyIamin- hydrochlorid: F. 113 bis 115 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimetho.xyphenäthyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-N-methyl-m-diihian-2-propylamin-

hydrochlorid: F, 147 bis 150C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(p-melhoxy-

phei.yl)-N-methyi-m-dithian-2-propylamin-

hydrochlorid: F. 160 bis 16IC (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-2-(o-methoxyphenyI)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin- hydrochlorid: F. 151 bis 152 C (aus Aceton).

2-(p-Chlorphenyl)-N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyI-m-dithian-2-propyIamin-hydrochlorid:

F. 137 bis 139°C (aus. Aceton). ' N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyl-2-phenyl-m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid:

F. 170 bis 172 C (aus Aceton).

N-(3,4-DimethoxyphenäthyI)-N-methvl-2-(3,4-iiiL-lhylciidio:\\pIieri\l)-m-diihiiii-i- 2-propylamin-hydrochlorid: F. 1.^9 bis 141 C (aus Aceton).

N-(3,4-Dimethoxyphenäihvl)-N-melhyl-2-(p-tolyl)-m-dithiaii-2-prop\lamin-hvdro- chlorid: F. 139 bis 141 C (aus Aceton).

2-( m-Chlorphein I)-N-13.4-di methoxyphenü thyl )-N-mcthyl-in-dithian-2-propylamin-hydro-

chlorid: F. 108 bis IIO C (aus Aceton).

N-(3.4-Dimethox\phenäthvl)-2-(3.5-dimethoxv-

oxalat (1:1): F. 155 bis 156 C (aus Aceton|.

N-(3,4-I)imcthoxyphenäthyl)-2-(p-dimcthylaminophenyl)-N-methvI-ni-dithian-2-propyl- amin-hydrochlorid: F. 183 bis 1X4 C(ausAecton).

N-(3.4-Dimethoxyphenäthyl)-N-methyI-2-(2-naphthyl)-ni-dithian-2-prop\larnin-hydro-

chlorid: F. 195 bis 196 C (aus Aceton).

N-(3.4-Dimclhoxvphcnäthyl)-N-mcih\l-2-t 2.4.5-trimethox\ phenyl )-m-dit hian-2-prop\lamin-hydrochlorid: F. 156bis 158 C(ausAeelon).

N-( 3.4-bimcthoxyphciiäthy I )-2-lp-fl wir phenyl )-N-mcthyI-m-dithian-2-propvlaniin-hydro- chlorid: F. 138 bis 139 C (aus Aceton).

2-(4-Biphcnylyl)-N-(3.4-Dimethoxyphciiäth\l)-N-mcthyl-m-dithian-2-prnpylamin-oxalat (1:1):

F. 167 bis 169 C (aus Aceton).

N-(p-Chlorphcnäthyl)-N-mcthyl-2-phenylm-dithian-2-propykimin-hydrochlorid: F. 145 bis 147 C (aus /Kv¹CtOIi) ausgehend von 2-Phen\lm-dithian und N-(3-Chlorprop\l)-4-chlor- !•l-mcthyl-phcnathvlamin.

N- Methyl- N-phenüthyl-2-phen> I- m-dithian-2-propylamin-hydrochlorid: F. 136 bis 137 C (aus Aceton), ausgehend von 2-Phcn\l-m-dilhian und N-(3-C'hlorpropyl)-N-tTictli\l-phcniithylamin (Kp.,,,,,,,: 78 bis 80 C.

N-(3.4-Dimethoxypheiiath\l|-N-mcthvl-2-phcny1-m-dithian-2-üth\lamin-h\drochlorid:

F. 172 bis 174 C (aus AcetonI ausgehend von 2-Phcnyl-ni-dithian und N-(2-Chioräth\l>3.4-di methox>- N- met Inl-phcnälhylamin.

N-(3.4-I)imcth()x\phenäth\l|-N-me!h>l-2-l2-thicinI)-m-dilhian-2-prop\lamin-h\dro- chlorid: l·". 138 bis 140 C laus AcetonI.

rac-N-( 3,4-1 )imetho\\phk;näth\ 11-2-13.4-dimcthci\\phcnyll^ . (-dinieth>l-m-dilhian-2-prop\I-amin-oxalatd · I): }^:. I3K bis 139 C (aus Acelon-I ssiucstcr) ausgeheiul \on 2-l3.-l-ninietho\\phenyD-m-dithiun und N-(3-ChIor-2-methylpropyl|- 3,4-dimethoxy-N-methylphenäthylamin-

2-(3,4-Dimelhoxyphenyl)-N-[4-(3,4-dimeiho.\y-

phenyl)-buty!]-N-methyl-m-dithian-2-propyi-

amin, öl.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 64,70, H 7,95, N 2,69;
gefunden C 64,42, H 8,11, N 2,58.

Beispiel 4

35,2 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-m-dithian-I,l,3, 3-tetraoxid (hergestellt gemäß Beispiel 2) werden in 180 ml absolutem Dioxan suspendiert und mit 2,53 g Natrium versetzt. Das Gemisch wird unter Argon während 20 Stunden gekocht, wobei das Natrium vollständig in Lösung geht. Hierauf werden 27,2 g N - I? - Chlorpropyl) - 3.4 - dimethoxy - N - meihylphcnäthylamin (hergestellt ;. -,nätt Beispiel 3) hei RäLinucmperaiin' zugegeben. diciT'tbc Losung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird auf Eis-Wasser gegossen und dreimal mit Essigestcr extrahiert. Die Es .igesterextrakle werden vereinigt und mit In-HCI dreimal extrahiert. Die sauren Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol iiinki iMitllisici i. \i\\\\ man eihäii Kristalle vom F. 143 bis 145 C.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in Aceton gelöst und in einem Eisbad mit 20 ml dioxanischem Chlorwasserstoff versetzt. Das kristalline Salz wird abgeniitscht und aus Acetoii'tril-Aceton (1:3) umkristallisiert. Das so erhaltene N-(3.4-Dimcthoxyphenäthvll - 2 - (3.4 - dimethoxyphcryl) - N - methylm-dithian - 2- propylamin - 1.1.3.3-tetraoxid -hydrochlorid wird über Nacht im Hochvakuum bei 120 C iictroeknct. Man erhält 38.9 g Substanz vom F. 167 bis "Ϊ69 C.

Analyse:
Berechnet:

C 52.74. Il 6.47. N 2.36. CI 5.99. S 10.83:
gefunden:

C 52.58. 116.58. N 2.16. Cl 6.19. S 10.53.

In /um Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3.4-Dimclhoxypheiiäthyl)-N-mcthyl-

2-(2-iiaphthyl)-m-dithian-2-propylamin-

1.1.3.3-tetraoxid-oxalat (1:1): F 190 bis 191 C (aus Aceton-Methanol).

N-(3.4-Dimethoxy pheiiälhyl l-N-mclhyl-

2-( 3,4.5-trimethuxy phenyl )-m-dit hian-2-propyl-

amin-l.'.3.3-tctraoxid-oxalat (1:1): F. 146 bis 148 C (aus Aceton-Essigcslcr).

2-lm-Bromphen)l)-N-(3.4-dinictlH)xyphenäthyli-

N-methyl-m-dithian-2-propylaniiri-IJ,3,3-tetra-

oxid-hydrochlorid: 1'. 158 bis 160 C (aus meliianolischer HCl und Allylacetat).

2-1 in- Nit r..phcii y'l- N-13.4-di methoxyphenä tin I )-

N-nieth>l-m-dithian-2-prop\lamin-l.l.3.3-ietra-

o\id-h\drochlorid: F. 21 2 bis 2 14 C (aus.AcetonI.

N-l3.4-Dimeiho\\plienälh\l)-2-(p-Fluorphcn\l)-N - met h > I -in -d it h ia η -2- pn >p\ la mi η-1.1.3.3- let πι-

o\i<l-lnilroclilorid: I . 2} 1 his 23f> ( (aus Melh.i-

N -(.1.4-DiHiCl hi>\> phcnäiln Il-N -inciln I-2-]ilicti \ l-ni-<.lil lnaii -2-|ii< >p\ la in in-1.1Λ 3-ielra· oMil-lndiochloi id: I-'. 14') ( l/ers.i i.ius McI ha-

Ν-|.·..4-Ι )imclhow phenälln ll-2-l3.4-iliinelho\) [ι 11 c 11 \ ll-N-;ilh)l-m-dilhian-2-piop\ laininl.l.3.3-lelrao\id-o\alal (1:1): 1 177 his 17') < laus Methanol mid \celoni |ans 2-(3.4-l)imclho\\ phcμ\ I)-Hi-(IiIhian-1.1.Λ.Λ-IlMr;i«i\iil und N-l.'-( hl or prop) h-3.4-dimetliow-N-alli\ I-pheiiüllnlainin |.

N-I3.4-I )imctho\) pheiiiilln ll-2-(4-isopiop\ I-p!icii\l)-N-nic!li\ l-m-dilliian-2-prop) la ι η in 1.1..'..'-IcIIa(IM(IhV(IrIHhIoIKl: [- 22> his 227 C (mm- ι jir i% :iii j^i hi,'! I If !-!■->-■ '_Z ·_' -1'_"!'!

M-13.4-Dmii.·!hem pheniitln 11-2-1.'-lulluoi mctliv l-phein ll- N-nieiln l-in-diihian-2-prop) I-amin-l.l.3.3-lelrao\id-o\alal: I. I2X his I'll C (aus AuMiMiI.

N.2-His-(.\4-Dinicllio\\phcn\ll-N-mclli\lmdilhian-2-piop\ lauiiii-l. l.3.3-lclrao\iil: I . 140 his 150 C (aus AtIiCI).

2-l3.4-Diiiielhowphen)ll-N-|4-(3.4-dimcthowphcii\l)-hiit\ I |-m-(lithian-2-prop\ la in in- l.l.3.3-tetrao\ul. Ul.

Homcntaranahsc:

IkMcchnct ... C >7.f>l. Il 7.0N. N 2.40:

ücfiinilcn C 57.7X. Il 7.10. \ 2..W.

N-I.M-DimctlKmphcnätlnll-Vincllnl-2-l3.4-\\l\l)-ni-ditliiaii-2-prop\lainin-l.l..'..^:!-tctrao\id-h\(lrochlorul: l·. 1 7i. his I 7S ('laus Acetonitril).

2-l.i-Buto\\-4-inctlio\\-phcn\l|-N-(.^:i.4-diniclho\ \-phcn;itli> l)-N-iiictli> l-in-dilli ian-2-pr<-.p\ !- ainin-l.l..\3-icliao\id : 1·'. N4 his S5 C (aus Mcihanol-ls'. >prop\ la lh ei I.
N-;3-[ 2'-l.\4-Dinictlio\\-phcn\l)-in-ditliian-2 ->i]-|Mop\i,-"N-mciini- i.-t-nen/(Hiio\an-6-ath\lamin-l .1'.}'.} -tetraoNid-liuliochlorid: I-, 2OX his 210 C (aus Acetonitril). N-[ J-13.4-Dime!lio\\phon\ 11-huI\ !1-2-in-isnpiop\ lphcn\l I-N -met Ii \ I- ni-ii il hian-2-pro p\ lani iiil.l..\3-tetrao\id-li\dioc!ilorid: I'. I4S bis 150 C aus ihssiüesler-dioxamisclie HCl). rac.-2-(3.4-Dimclho\\ plicn\ll-N-[ .'-1.'.4-(UmCtIio\\ phcii\ 11-1 -met Ii > lprop\ 1 ]-N-meth> l-ni-ililliian-2-prop>lamiii-l.l.3.3-ielrao\id: I·'. IM bis 117 C.

N-I i.4-Di met ho w phen;it!i\!|-2-l4-athow-3-niellio\\pheii\ 11-N-met In !-m-dithiaii-2-prop\ I-amin-1.1.3.3-letrao\id-h\ilroeliloriil: \^:. l^l)() bis l')2 C (aus Acctonitrill.
m- 2 - 3-[l3.4-Dinietho\\-pheniiih\li-mcih>I-aniino]-prop\l -ni-dilhian-2 -\ I -ben/onilril-1 .1 ..'..V-ictrao\id-h\driKhlorid: I·'. U-O (" l/ers.l.

2-( l.4-Bcn/odio\an-6-\l)-N-(3.4-dimethow pliena!h\l)-N-mcth>l-iii-dithian-2-prop\laniin-I.1.3.3-letrao\id-h>drochlorid: l'.20I bis 204 (. N-(3.4-Dimethowplienäth\li-2-(4-melhown.i-iriK I l-Nj-niel h\ !-!il-iJU ll!a ii-2-nron\ la im ni.!.3.Vtctr_liO\id-h>droclil(irid: l·. 146 C l/crs.l laus Aceton).

m- 2 - 3- [4-l3.4-Dimcthowphcn>l)-bul\l]-meiinlaniiiio -prop\l -m-i!iihian-2'-\l -ben/o-

niliil-l . I ..' .3 I el la ο \id-ln d ι och I οι id : !·'. I 20 hi 122 ( laus Wasser)

2-(3.4- Dinicl lio\\plicn) 11-N-mclli\l-N-I p-iiielh> I phcnä Ih)Il-Ui-(Ii I liia η 2-prop\ la min-1.1.3.3-let ι a oMd-liNdrochlond. I I (<Ί his 171 ( (au·. Aceloi und I ssiticslci I

ι s ρ ι c

ίι.ΟΧμ 2-l3.4-Mcih)lendiow pheii) ll-ni-ililliian-l.1.3 3-telrao\id (hergestellt gemalt Beispiel 2| werden linie Argon mil 25 nil abs. Dinielhvliormamid geriilirl uiu mit O.X μ einer 5^s"nigen Natnumlndndsiispensioi \L¹Isol/1. Man NiHl das (iemisch cine halbe Stunde be Raumtemperatur und cine Siiinile bei 40 C reagieren Nach dem Abkühlen aiii Raumtemperatur werdet 4.X ti \-( '-( 'hlnrnriinvll- ' 4-ilimrl how - \-nii-l h ν 1 p'icnätli) lamm (hergestellt gemalt Beispiel 3) /uecgc heu und das (ionisch Hi Stunden hei 100 ('erwärmt Das abgekühlte (ionisch wird dann auf I is gcgossei und mit l.ssigestcr dreimal extrahiert. Die organiseliei Ixtrakte werden mil Wasser gewaschen, mit Magnc siumsulläi getrocknet itnu im Vakuum eingedampft Das zu rück blei hen de Ul wird in Aceton gelöst und in ι 5 ml eiiK'i 6-n dioxanisehen Clilorwasserstofflüsuiii \ersel/t. 'Ut abgenutschle Niederschlag wird au: Aceton iimkrisiallisieri. Man erhält 7.5 g N-(3.4-Di methowphenätlnl) - N - mcilnl - 2 - l3.4-metli\ lcinii ox) phcii) ll-ni-dilliian-2-prop) lamin-1.1 ..^..^-lciranxiil-Indroehlorid vom I'. 247 his 24S C

.Analvse:

Berechnet ... C 25.12. Il s.').\ N 2.43:
gefunden .... C 5I.')1. Il 5.X6. N 2.23.

In /um Vorhergehenden analoger Weise können die fingondcii Verbindungen hergestellt werden:

N-! 3.4-Dimet Iiοχ ν pheiiUlIi)I)- N-met Ii ν I-

2-p-tol\l-m-dithian-2-prop)lamin-l.l.3.3-tetra-

oxid-h)iirocniorid: t'. 2('i3 bis 2u7 ι. laus .\ecionilril-.Accton).

2-(4-( Ben/v loxv)-3-methow pheinl-N-13.4-di-

meiliox)pheiiäth\!)-N-nielh)i-m-dithiaii-2-pro-

p\lamin-l.I.3.3-lotraoxid-h)drochlorid: 1'. 220 bis 221 C (aus Äthanol).

N-l3.4-Diinelhowphenäth)l)-N-nieth)l-

2-(2-thienvl)-m-dithian-2-prop)lamin-

I.1.3.3-telrao\id-h)drochlorid:'l^;. I 7^l) bis 1X3 C laus Aceton).

2-!3.4-Dii/hlorplienvl)-N-l3.4-Dimetlioxvphen-

äih) 11-N-met In l-m-dithian-2-prop\ la min-

I.I.3.3-letraoxid-h)drochlorid. l·'. 175 his P7 C laus Methanol).

N-13.4-Dimet how phenäth\l)-2-(3.4-dimcthow-

phen\li-N-meilivl-m-iliihian-2-äihvlainin-

1.1.3.3-IeHaOMd-OUiIaI (1:1): l·'. 202 bis 204 C (aus Aceton).

Beispiel (t

IO g 3'.4'-Dimetlio\v-4-tinetlnl\eratr\lamiiiol-buivrophenon-liviiroehlond werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 3.25 g 1.3-I'ropandithiol versel/t. In das ( iomisi'h wird ( hlorwasscrslnff bei F^.Mi.initeniper.Uur eingeleitet. Nach 24stündigcm Stehen wird das (ionisch auf Wasser gegossen, mii 3 n-N'alronlaiige basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem 'Iroeknen und lind.impfen des l.iisinigsmiltels

wlid tier ölige Rückstand in Aceton gelösl und mil der äquivalenten Menge wasserfreier Oxalsäure versel/t. Der kristallin». Niederschlag wird aus Aceton imikrislallisiert. Ma η erhält 2-13.4- Dimet boxv-phenv I)-N-metlivl-N-\eratr\l-ni-dithian-2-prop\laminoxalal (1 : I) vom I·. 133 his I .Vi C.

A iki! \ se:
Ik'iechnet
uefunden .

C 57.12. Il 6.57. N 2.47: C 56.SX. 11 6.64. N 2.46.

Das als Aiisgangsmaterial \ er u en dele 3'.4'-Di met ho\ y-4-1 met hy Kernt rylaminolhulyropheiioii war w ic lolgi hergestellt wurden:

In einen I-Liler-Riiiulkolben werden 500g PoIyphospliorsäure utul 69 g Veratrol gegeben Hier/u werden in einer Portion 61 g 4-C"hlorbuttersäure gevu-hi'M wobei die 'IVnipiM'aliir sletiu bis 55 C steigt. Nach einer Stunde wird die ganze Masse auf Fis gegossen. Hierauf wird mit einem Ather-Methvlenchloriil-( iemisch (3:1) extrahiert. Die organischen Fx-Irakle werden mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbiearhonatlösung und anschließend nochmals mit Wasser extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Krislallbrei wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 62.9 g .\4-Dimelhox\-;-chlorhut\rophenoii vom F. 91 bis 92 C.

12 g 3.4-Dimeiho\\-;-chlorhutvroplienon werden ir''. 40ml N-Alhvl-N.N-diisopropy lamin und 9g N-Methvlhomoveratrvlamin versetzt und 6 Stunden hei 120 C gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird die viskose Masse mit Äther und Natronlauge behandelt. Die organischen Fxlrakte werden mil Wasser gewaschen und mit I M-MCI extrahiert. Die sauren Fxtrakte werden dann alkalisch gesielll und mit Äther extrahiert. DieÄtherexlrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene und gemäß Dünnschichtchromatographie fasl reine 3.4'-Diniethoxv - 4 - (methvlveralrylaminol - buty rophenon kann ohne weitere zusätzliche Kemigung verwendet weruen.

In zum Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-(3.4-Dimelho\vplienäthvl|-2-(3.4-dimetlioxvphenyl)-N-methyl-m-dithian-2-butvlaniiii-o\alal (I : li: F. 134 bis 136 C laus Aceton).

ausgehend von

1.3-propandilhiol und 5-[(3.4-Diniethoxyphenäthvl)-melhvlammo]-3'.4'-dimelhoxy valeronhenon IF. des Hvdroehlorides 165 bis 166 C).

erhalten aus

3.4-Di met ho \\ -Λ-chlorovaleropheiioü um! N-Me- !h\!h(!!i"!(!\era!rv !am in

N-(3.4-Dinielhoxv-phenälhvll-2-l3.4-dimetho\vphenvl)-N-methvl-m-di!hian-2-pentv!aminoXiilai j! : 11: '·'. HY-) bis 1 ! ! C (aus AceuMi).

ausgehend von

L3-Propandilhiol und 6-|(3.4-Dimetho\vphenäthvli-methvlamino]-3'.4'-tlimethoxvhexanophenon |F. des Mvdrochlorides I2S bis 129 Cl.

erhalten aus

6-Chlor-3 .4-Jimethox\hexanophenon und N - M et Ii ν Il u ι nii ι \crd ir ν Liniüi. 2-l3.4-Dimetho\>phen\l|-N-f3-l3.4-dimelho\>pheii > 11-propv I]-N-HiCt h ν I-m-dithian-2-propvlaniin-oxalat (!: I I: F. I I 6 bis 1 I S C laus \cetonl.

aiisgeheiul um

1.3-l'ropandithiol unil.V.4-l)imethox>-4-i| 3.4-ilimelhoxsplienvllpropvl |methvlamino!hiil\rophenon.

erhalten aus

3.4-Dimetliox\-;-chlorhutyrophenon und

3-(3.4-Dimethox v,)hen> I l-N-methylpropv la min.

2-(3.4-Dimethox\phenvl)-N-methvl-N-(x-meihylphenäthvl)-m-dilhian-2-propyhimin-oxalat (1:1):

I·'. 131 bis 132 C (aus Aceton-F.ssigester).

ausgehend von

1.3-l'ropandithiol und 4-|(3.4-Dimcthoxy-
\-meth ν Iphenälhv I)-HiCtIi ν lamino]-.V.4-ilimethoxv butsrophenon.

erhallen aus

3.4-DmICtIiOXy-;-chlorbutvrophenon und
N.\-Dimethvl-/;-phenvlälhvlamiii (Kp._2n: 130 bis 140 C)

N-(3.4-Dimetlioxvphenälh\l)-2-(3.4-dimcthox\-
pnciiv 11- N-mcth\ I-1. l-t!it hiolan-2-prop\ hiniin-

oxalat (I : I) F'. 150 bis 152 (aus AcetonI.
ausgehend von

4-[l3.4-Diniethoxvphenätliyl)-metlivlamino]-3 .4-di met ho \y butvrophenon und l.2-/\lhandi-Ihiol.

U e i s ρ i e I 7

10.4 g 2-(3-ChIorprop\l)-2-(3.4-diniethoxvphen\l|- m-dithian-l.l.3.3-tetraoxid werden mit 5.11 μ N-Meiliylhomoveratrylamin. 30 ml N-Alhyl-N.N-diisopropvlamin und 70 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird bei 120 C 6 Stunden erwärmt. Nach dem Lindampfcn wird der Rückstand, in zu Heispiel 5 analoger Weise, weiterverarbeitet. Man erhält N-(3.4-Diinethoxyphenälhyl)-2 -(3.4- di met hoxy phenyl)- N -methyl - m - dithian - 2 - propvlaiiiin - 1,1.3.3 - tetraoxidhulrochlorid vom F. 167 bis 169 C.

In /um Vorhergehenden analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

ν -ι 3.4- IJi η lei ho χ ν piienäiin i/-N-i!iciii\ !-
2-pheii\l-m-dithian-2-prop\lamin-I.I..V3-lelraoxid-hulrochlorid: F 149 C (/.ers.) (aus Methanol):

N-I p-( lilorphenäthv 11-N-met Ii ν l-2-phenyl-ni-ililhian-2-prop)lamin-l.l.3.3-lctrao\id-h\droclilorid: F. 246 bis 249 C (/ers.) (aus Melhanol-Methvlenchlorid):

N-Methyl-N-pheniit hy 1-2-phenyl-m-di I liiau-2-prop\lamin-l.!.3,3-letiaoxid-li\drochlorid:
L. 165 liis 167 C. I.ms Aceton):
2-13.4-Di met ho χ ν phenyl)-N-iiieth\l-N-\eratryl-M!-di!hi;!!!-2-pn'pvhn!iiii-I.L.Wtetraoxid ■ L I ΪΊ his I 19 C Luis Aceloii-Athanoll:
N-l3.4-Dimetho\\plienälhvll-2-(3.4-ilimcllio\vpheiiy ll-Mi-ditliian-2-pi'(ipyKimin- Ll .3.3-telra-
>!\id-!r.dri'chiorid : F. i 30 bis !32 C (ans NceU'nj;

Das im Vorhergehenden als \usgangsmalcrial verwendete 2-(3-Chlorpropyli-2-(3.4-ilimetho\y pheiiy I)-m-tlithi.m-1.1.3.3-lelr.ii'\id war wie folgt hcrgeslelll worden:

10.9 ü 3.4-1 )imelhoxv--chlorhulyrophcnon Ihergcslc!it\;e;;)ä!i Heispie! Vii'v.erdeü i:i !20 m! Chloroform gelöst und mil 5 ml 1.3-l'ropandithiol und I ml Horlrilluonilätherat bei Kaumlcnipcralur versetzt. Nach einer Stuiule bei Raumtemperatur wird die

('hloroformlösLMg dreimal mil Wasser, dreimal mit I n-Nalronlauge und nochmals dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der öliae Rückstand wird sofort in 5(X) ml > Chloroform bei H bis 5 C gelöst und mil 45.7 g fester m-Chlorperbcn.iv jsiiure so versetzt, dall die Reaktionstemperatur :S C nicht übersteigt. Das Gemisch wird anschließend 64 Stunden im Kühlschrank gelassen. Die organische Phase wird dreimal mit I /i-Na- ι" tronlauge und ireimal mit Wasser gewaschen, mit MagnesiimisulLit getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Metlnlenchlorid/ Isoprop\ lather i.iinkristallisierI. Man erhält 2-(3-Chlorpropyl)-2-(3.4"dimethoxyphenyl)-m-dilhian-1.1.3.3-ι". telraoxid vom I'. 1X3 bis 1X4 C".

Das im Vorl'ergehenden ebenfalls als Ausgangsniali-ri;d M'rwi'iuli'ti' .">-( 1-C "hlorpronv ll-2-phein l-m-dilhian-l.l.3.3-tet:;.ioxid war wie folgt hergestellt worden: -'"

l').63 g 2-Phe i>l-m-dithian werden in 300 ml Tetrahulrofuran gel·:si. Hei -70 C werden unter Argonbegasung 43.5 riVi einer Lösung \on But\ !lithium in Hexan langsam /ugetropft. Das Gemisch wird insgesamt l'i Stunden bei ■ 20 C gerührt. Die erhaltene _·> rote Lösung wir! in eine Lösung von I 5.74 g 1.3-Bromchlorpropan ir 250 ml abs. Tetrahulrofiiran bei

70 C gegeben. Die so erhaltene Lösung läßt man eine Stunde bei -20 C und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird im Va- ><> kiium eingedairpl't und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit I n-Natronlauge und nil Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 2-(3-Chlorprop\l)-2-plien\l-m-dithiau uird wie im vorhergehenden Absatz angegeben mit m-Chloi perben.'Oijsäure in Chloroform bei 0 bis 5 C peroxuliert. Mau erhält nach I !mkristallisation aus Lssigester 2 - ('< - Chlorpropvll - 2 - phenvl - m - dilhian-l.l.3.3-teli ao\id \om I'. IS2 C. ><<

3.76 g 2-(3.4-Dimeilioxvphcn\l)-2-l2.3-cpox\proprop\ll - m - dil hian - 1.1.3.3 - letraoxid w eitlen mit 50 ml Äthanol. 'ίΟ nil Chloroform uni\ l.^l'5g N-Me- ι- llivlhonnneralr; lamin während IS Slunden unter Argon unter Rück TuH erhitzt. Nach dem Abdampfen des I ösungsmitlels, wird iler Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Atli niol (¹IS : 2) Chromatographien. Das erhaltene 151 w ml in .Aceton gelöst und nut einer Uu₁Ui- '<« \alenleii Menge Viasserfreier Oxalsäure \ersetzt. Der Niederschlag wndahliltiierl und mil Methanol-Aceton umkrisiallisiert. Das erhaltene r.ic.-\-[|3.4-Dimetho\\ pheiiällnl) - mellnlamiiio | - iiiellnl - 2 - (3.4 - din <c!hox\ pheiu! - m - dithian - 2 - äibanol - ! .1.3.3 - n·- ·', iraoxid-oxalal Il :ll kristallisiert mit I Mol Aceton mill -.dimüzl !χι !62 bis lh! C.

\nalvse:
Berechnet
■iclundcu .

C 51.73. M 6, M). N 1.Ί5:
C 5I.6N. I! 6.53. N 2.00.

Das als Ans i.ingsmaienal verwendete 2-(3.4-DiniellioxN plienvl; - 2 - (2.3 - epoxvprop\l) - m - ilithiari- !.!.3.3-!cir.,o\id war wie !"οΙμί iicruestclli worden:

'».() g 2-(3.4-D melh(ix\plienvll-m-dilhian-I.I.X3-leiraoxid lhergest. Mt gemäß Beispiel 2| werden in 35 ml DmicllnlKrmaiiiiil gelöst uuii unter Ruhreu unter Argon, bei Raumtemperatur mil 1.2 g Natriumindnd versetzt. Die Suspension wird noch '_: Stunde bei 40 C gerührt, dann abgekühlt und mit 2.X g Lpichlorhydrin versetzt. Hierauf wird das Gemisch 16 Slunden auf 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wird die Suspension auf Wasser gegossen Lind das ölige Material mit Chloroform extrahiert Nach dem Lindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (^l)X:2) Chromatographien. Das erhaltene 2-(3.4-Dimethoxv phenyl I - 2 - (2.3 - epoxypropvl) - m - dithianl.l.3.3-tetraoxid wird aus Methvlenchlorid-Athanol umkrisiallisiert und schmilzt bei 175 bis 176 C.

B e i s ρ i e I ^c)

3.65 g 2-l3-Chlorpropvl|-2-(3.4-dimelhox> phenvl)-m-dithian-l.3-dioxid. 7.S g N-Metli\lhonio\eratr\lamin und 20 ml Dimetlnlsulloxid werden Linier Argon während 16 Stunden auf 50 C erhitzt. Hierauf wird die Lösung in 200 ml Wasser gegossen und stark alkalisch gestellt. Das überschüssige N-Meth\lhomo\era-Irvlamin wird mit Äther extrahiert. Die alkalische Lösung wird sodann mit Metlnlenchlorid extrahiert. Die MeIh)lenchloridexlrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen ties Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton aufgenommen Lind mit dioxanischem Chlorwasserstoff (his pH ^ 2l versetzt. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton-Acetonitril umkristallisiert. Lind man erhall N-(3.4-Dimethox}phenäthvl)-2-(3.4-dimelhox\pheu\l)-N-metlnl - m - dilhian - 2 - prop\ lamin - 1.3 - dioxid - hvdrochlorid: L. 14S bis I4^l) C (Diastereomerengemischl.

Das als \usgangsmaieiial verwendete 2-l3-Chlorprop >l)-2-(3.4-dimeihox\phen\l)-m-diihian-1.3-dioxid war wie folgt hergestellt worden:

76.') g 2-(3.4-Dimeiho\>phen\ll-m-dithian (hergestellt gemäß Beispiel Il werden in ¹X)OmI absolutem retrahulrofiiran gelöst, die Lösung aLif ⁷O C abgekühlt und mit I2S ml einer Duullithiumlösimg so versetzt, daß die Temperatur -60 C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann 2 Slunden bei 20 C gehalten, woix'i sich ein :\ieiiersciiiag niidei. Danach wird wieder auf 70 C abgekühlt, und es werden 47.3 g 1.3-Bromchlorpropan in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird dann I Stunde bei 20 C und eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. 1 Herauf wird das Tetrahydrofuran abgedampft, eier Rückstand in Äther aufgenommen und extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(3-Chlorprop\l)-2-l3.4-dimeilioxvphenvl)-m-diihian.

55.25 ü 2-(3-Chlorprop\l)-2-(3.4-dimeihox\ pheinllni-dilhian werden in 5(XImI Lisessiu gelöst, l'nter Rühren bei 5 C tropft man innert 2 Stunden eine Losimü von 34 ü 30'\>igem Wasserstoffperoxid in 300 ml ! isessiü da/u. Das Gemisch win) dann 60 Slunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum bei 4!) C einteilt:!. Das erhaltene U! wird an !.5 kg Kiesclgc! mit Chloroform Äthanol, zuerst ^l!S : 2. dann ^l)5 : 5. Chromatographien. Man erhält nach dem

1 ^!kristallisieren aus Acetonitril 2-(3-Chlorprop\ll-

2 - (3.4 - dimethowphenvll - in - dithian - 1.3 - dioxid: L. 163 bis 164 C. (Diastereomerengemischl.

Beispiel 10

in /i\ Beispiel N analoger Weise kann, ausgehend von 2-13.4■ I)imethoxν pheinI)- 2-(2.3-epox\prop\lim-dithian und N-Meth\lhomoveratr\lamiu das rac- \ - 113.4 - Dimethox\phenüth\l) - mellnlamiuo j - mc-

lliv I - 2 -13.4 - dimcthoxy phcin Il - m - uithian - 2 - äthaini] ; iji ul-sI el 11 werden. Das entsprechende I IuImbmmul kristallisiert ans \celonitnl-l .'.sigesici iiiul schmilzt hoi ⁽>7 his 'W C.

Das als Aiisgangstiialerial verwendete 2-(3.4-Dimelhoxy phony 11-2-12.3.-epoxy ρ ι < > ρ \ li-ni-dithian kann m zu Heispiel') analoger Weise, ansuchend um 2-13.4-Di met ho χ y pheny ll-m-dithian (hergestellt gcmäH Beispiel 11. unter Verwendung um I·!pichlorhulrin anstatt I .3-Bromchloi propan, erhalten werden.

Beispiel Il

3.-^lu Lithiumaluminiumliulrid in 60ml Tclralr,-diofuian werden uiilor Rück Hu h erhitzt. 1 lieiaiif werden 14.7 μ N-(3.4-Dimethylpheiiäthvl)-2-(3.4-dimelhoxy plienv l|-m-dithian-2-pi opionaniid in XOmI tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene

hil/t. dann auf 0 C" abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Natru;;nsulfatlösung vorsiehtig versetzt. Das Ganze wird dann abgeniitseht. die lösung mil Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lxtrakle werden mit 1 η-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kicselgel mit Chloroform-Äthanol (95:51 Chromatographien. Die erhaltene Base wird in Aceton gelöst und mit der äquivalenten Menge wasserf^reier Oxalsäure versel/l. Der entstandene Niederschlag wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene N-(3.4-Diniethoxyphenäthvl) - 2 - (3.4 - dimethoxy phenyl) - m - dithian-2-propvlamin-oxalal (I : 11 schmilzt bei ISh his ISN C

Analvse:

Berechnet ... C" 57.12. 116.57. N 2.67: gefunden C 56.47. Il 6.73. N 2.39.

Das als .Ausgangsmaterial \ervvendele N-l3.4-Dimethoxy phenäthyl)- 2-(3.4-dimethoxy phenyll- m-dithian-2-propionaniid war wie folgt hergestellt worden:

50 g 3-Vcratroylpropionsäure in 4(X) ml Chloroform und 22.7 g 1.3-Propandithiol werden unter Kühren his zur Sättigung mit Chlorwasserstoff versetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 50 ml eingedampft und mit Äther verdünnt. Die entsprechende Lösung wird dreimal mit 5'Ή Natriumcarbonat extrahiert. Die basischen Phasen werden vereinigt, mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Alher-Methylcnchlorid 1 :3 extrahiert. Die organischen Lxtrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. und man erhält 2-l3.4-Dimethoxvpheiiyl)-m-dilhian-2-propionsäiirc vom F. 134 bis 135 C.

13.2 u 2-(3.4-Diniethox\phenvll-m-dithian-2-propionsäure. 4 g Triäthyiamiii und ~1XÜ ni! Tetrahydrofuran werden auf 0 C abgekühlt und mit 5.44 g C'hlorameiscnsäureisobul}!ester in SO ml Tetrahydrofuran mucihaib soil ίί! Minuten tropfenweise \-M'soizi. iiieiauf wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann hei 0 C mit 7.25 g Homoveratrvlamin in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Suspension wird 4S Stunden bei 3 C stehengelassen, dann eingedampft, mit Wasser vcisetzt und mit Alher-Methvlenehiorid 3:1 extrahiert. Die ätherischen Lxiiakic weiden llili Wässer. Nainumhicai Iniiiai. I n-W'einsäurc und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Mclhylenchlorid-Äther bei O C kristallisiert. Man erhält das N-(3.4-Dimethy low phonälhy 11-2-(3.4-dimethoxy pheny l)-m-elilhian-2-propioiiamiil vom L. 135 bis 136 C.

In zum Vorheigchenden analoger Weise kanu das

■, N - (3.4 - Di niet hox ν phenäthyl) - 2 - (3.4 - dimelhoxypli env 11 - N - met hy I - m - ditliian - 2 - pro ρ ν lamm - Indrobromid herueslellt weiden: L. 170 bis 172 C laus Äthanol).

Beispiel 12

0.5 g 2-[ I 3-[2 -(3.4-Dimeiho\y phenvl)-m-elithian-2 - yl I - propyl] - methylamine)] - 3.4' - dimelhoxyacelophenon-L .1 ".3 ".3"-tetraoxiel werden in 15 ml Äthanol und 30 ml Tetrahydrofuran geieist und mit ;-. ^l mi! Nalriumborhydrid versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wird das Gemisch mit 15 ml I n-IK'l und dann mit 12ml In-NaOII versetzt. Das Tetrahydrofuran

chlorid extrahiert. Die organischen Lxtrakle werden .'ο mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Mediane)! umkristallisiert. Man ererhält 0.3 g >-[| [ 3-|2-(3.4-dimethe)xyphenyl|-m-elithi-.iη - 2' - yl Ipropyl ]methvlamiiH)]niethvL]veralrylalcoj-, hol-l'.I'.3.3-teliaoxKl:'l^;. 132 bis 133 C.

Das als Alisgangsmaterial verwendete 2-[|3-|2-(3.4 - Dimel hoxy phenyll - m - dithian - 2" - yI] - propyl] - methylamine)] - 3 .4* - dimethenyacelopheiUMi-I ".I ".3 ".3 -tetraoxid kann durch Umsetzung von in 2-(3 -Chlor propyl)- 2-13.4- dimethoxy phenyl)- πι - dithian- 1.1.3.3- tot raoxi el unel !■i-Methylaminei-."!.4-dimethoxyacelophcnon erhalten werden: F. 140 C (Zers.l (aus Aceton).

"'· B e i s ρ i c I 13

10 g N-!3.4-Dimelho\yplienäthyl)-2-(3.4-dimelheixy phcnyll-N-methv l-m-dithian-2-penlylamin (hergestellt gemäß Beispiel 6) werden in 50 ml Fisessig gelöst

in und hei Raumtemperatur mit 20 ml 3()%igem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch .< Munden aiii .<> t und dann IS Stunden aiii 40 C erwärmt. Die Lösung wird hierauf auf Wasser gege)ssen. mit Natriumhvdroxy el basisch gestellt und

α, mit Methylenehleirid extrahiert. Nach F.ntfernimg eies Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mil einem Gemisch aus Chleirofeirm-Methanol-gesätligtes Ammoniak (97:31 chromate>graphicrt. Das erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und mit der äqiuvak

-,ο ten Menge Oxalsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Acelon-Methanol umkristallisiert. Man erhält N-13.4-Dimel hoxy plicnälhy 11-2-13.4-diniethoxy phenyll - N - nieihvl - m - dithian - 2 - penlylamin-LL3.3-letraoxiel-ox.ilat 11:1) vom F^;. IS9 bis

r, 191 C.

Analvse:

Berechne! ... C 53.4X. 116.43. N 2.0S:
gefunden C 53.37. Il 6.50. N I.S7.

In zum Vorhergehenden analoger Weise, können die folgciulen Verbinelungen hergestellt werden:

N-13.4- Dimel how phenälhv 11-2-13.4-dimel hox v- r'\ phony Ii-N-mein ν l-in-eiiilii.iii-2-buiv la mti i-

1.1.3.3-tctrao\iel-oxalaI vom L. 161 bis 163 ( (aus Acelon-Melhanol). (hase 123 bis 126 C aus Äthanol):

ausgehend von

N-13,4-Dimethoxvphenäthyl 1-2-13,4-dimethoxyphen\l)-N-methyl-m-dithian-2-buiylamin (hergestelli gemäß Beispiel 6);
2-l3.4-Dimethoxyphenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyl )-propyl]-N-methy l-m-dithian-2-propylatnin-I.I.3.3-tetraoxid-h>drobromid: F. I3K his 140 C (aus Acetonitril-Essigeslerl:

ausgehend von

2-|3.4-Dimcihoxypheiivl)-N-[3-(3.4-diniethox\- phenyl)-propyl]-N-melhyl-m-dithian-2-prop\larnin (hergestellt gemäB Beispiel 6l; rac.-N-(3.4-Dimetho\yphenäthyl)-2-(3.4-dinieih-ο)·λ phenyl I-N.,i'-dimeih> I-m-dithiiin-2-prop\ 1-amir.-M.3.3-tctraoxid-hyiIrochlorid: F. 1*3 his li!5 C" (aus Acelon-Hssiuester):

ausgehend von

ij C-\-ι V4-I )m:c!in>\ \ pheiiai'n li-2-i "-.4-tli !r.cth-

;iniii! '!"!erucs-ieil- hl':'!.!il' Beispiel ?y. 2-13.4-1 ;imet In>■> > pin-im. Ii-Vnicii;- !-Vi \-met h;. iphenätlvb-m-dithia!i-2-pii>p> lamm-! !. ·. "-ic". ■ oxid-ln.l'i'chlui ki' i i^hislii" (Ί·.ι· ,αϊ ■■ i -.^iye-^iu]'ι.

2-i3.4-Dimethowplic!'>li-Vm phenällr. Ιι-η"ι-ι1ιΐΙιι.:ΐ'-2-ρ·ΐ""ρ . L'cmall Bci-.pie! ή ι

ili·.: "μ^κ·'¹

H ι.' ι - ρ ι c I 14

I 1.2 μ 2 - |4 - lBen/>lo\\ ι - 3 - niciko ·. phei; -.! 1 N - (3.4 - dmicthow phcnätlnh - N - met In I - in - ill-I hi;¹, η-2-pro ρ ν lamm-1.1.3.3-telr.i"\id liierjie-iclli lc muli Beispiel N werden mit Hin ml IX'N.mer Brom «aNseistoHsaurc 2 Mumien aiii ilein Dainpili.u! ei- «ärmt. Die uäUrige Lösung und dann mil .Λιher c\ träniert, im Vakuum eingedampft liih! inr. Athanui lieii/ol dreimal a/colrop deslillierl. Dei Ruckst.nid wird aus \ccImm kristallisiert Die so erhaltene kn stalline M.i^i' '■■. ird dreimal aus Methanol- \cctomlrp UnIkIIsIaIIr-ICrI. und nv: erhall 4-;2' |3 ι M-D; met how ph'.'ii.il Ir. I > - nie! h\ iaiinno ·ριορ\||- iii Pi

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thian - 2' - yl] - 2 - methoxy pheny !acetale - I',I \3',3'-tetraoxid wurde als ein dickes öl erhalten.

Analyse:

Berechnet ... C 55 56. H 6.39, N 2,40;
gerunden .... C 55.22, H 6,41, N 2,23.

Beispiel 16

0.3 g 2-(3.4-Dimethoxyphenyl)-N-methy1-m-dithian-2 - propylaniin - 1.1,3,3 - tetrao.xid werden mit 0.16g 3.4-Dimethoxy-/i'-phenyläihylchlorid, 5 ml N,N-Diisiipropyl-N-älhylamin und 1.5 ml Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden bei 130 C erwärmt. Die Lösung wird dann zwischen Wasser und Essigester verteilt. Der Rückstand wird auf Kieselgel Chromatographien, lüiii man erhält N-' \-l-DimctIi.>\\ phenäth>ll-2 - 13.4 - Dimelhu'v·. piieii-. ii - N - mc ι in ί - m - dithian-' - ΐ-ί-',ρ,· ■ iii ί ' }-^; ( !au. Me'iha-

l);is als Vu.sgangsma'cn.t! > ei v- -endete 2-:3.4-I)in elin'■■;. phenyl I - N - nieilp. I - '■ .!ith.'" - 2 - pp'p¹ I-■.iU!i,-!.i ^:.3-tetraoxid «ar .<.: ' '■:: I..·;"'.'.-.-.tellt -\or-

~·}^ ·μ 2 - (3 - f'hlorprop·.Il - 2 ^: · ^; 'iniei how ι he-¹M I i-ir-Jithiau-1.! .3.3-!etra.'-.!c ■ p- ■' ρ .' 'V

Picth·. :in: mamid L!ciiisi I )ie l.osi:-- ■■ ■· υ ρ a ':! ο ( ,]]■..

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¹, ι, , : I ι ■ . ■ ' M ■ :·■!,■,■■ : I ,■ · ..,- - · : ■:

33 34

in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird über N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-

Nachi bei Raumtemperatur gelassen. Nach dem Ein- 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-

dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand ni-dithian-2-propylamin 25 mg

zwischen 1 η-Salzsäure und Äther verteilt. Die organi- Mannit 115 mg

sehen Extrakte werden mit 5%iger Natriumcarbonat- 5 Maisstärke 40 mg

lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen Talk 18 mg

mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel einge- Magnesiumstearat 2 mg

engt. Der ölige Rückstand (1,5 g) wird in 15 ml Tetra- ^j—-

hydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 0,15 g ~ ^m^

Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß und Argon in ~ , _Ί

zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden gekocht und /.uoereiiung _

dann langsam mit einer konzentrierten Natrium- Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender

sulfatlösung in Wasser und dann mit 10 ml Methylen- Zusammensetzung hergestellt:

chlorid versetzt. Das Gemisch wird abgenutscht und

die Lösung eiimeenet. Der Rückstand wird auf Kiesel- n N-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)-

ael chromatoeraphiert, und man erhält das N-(3.4-Di- 2-(3.4-dimethoxyphenyl)-N-melhyl-

methoxy - phenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl)- m-dithian^-propylamin-U.W-te-

N-meth\I-m-dithian-2-prop\lamin in Form eines dik- traoxid 25 mg

ken Öles. Milchzucker ¹JO mg

,,, Maissiärke 75 mg

Zubereitung ! - Magnesium i mg

L-s werden in üblicher Weise Kapseln folgender Talkum ^c) ^m£

Zusammensetzung hergestellt: 200 mti

Claims (3)

1
Patentansprüche:

I. 1,3-Dithiolanyl(2)- und l,3-Dithianyl(2)-verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

IO

in der R⁴ Wasserstoff oder C,-C₆-Alkyl bedeutet, η R⁵, R⁶ und R⁷ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-AIlCyI, Q-C₆-AIkOXy oder zwei benachbarte Reste zusammen Äthylendioxy bedeuten,
Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-Alkylenrest bedeutet,

Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C,-C₄-Alkylenrest bedeutet,

(1 = 2 oder 3, r>

hi = 0 oder 1,
R =

9. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - N - methyl - m - dithian - 2 - propylamin- 1,13.3-tetraoxid und Säureadditionssalze davon.

10. N - (3,4 - Dimethoxyphenäthyl) - 2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - N - äthyl - m - dithian - 2 - propylamin- 1,1,3,3-tetraoxid und Säureadditionssalze davon.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R⁴

's\ <^Thienyl(2H

in der R⁴ Wasserstoff oder C,-C„-Alkyl bedeutet,
R⁵, R^ft und R⁷ Wasserstoff. Halopen, C.-C-Alkyl, C₁-C₆-AIkOXy oder zwei benachbarte Reste zusammen Äthylendioxy bedeuten.
Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-Alkylcnrest bedeutet.

Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten C|-C₄-Alkylenrest bedeutet,
π = 2 oder 3.
/11 = O oder 1.
R =

R¹

worin R¹. R² und R^Wasserstoff, Halogen. C₁-CV Alkyl. C₁-C₆-AIkOXy, Benzyioxy, Phenyl. Nitro, Trifluormethyl. Hydroxy. Cyano. Di-C,-C,,-alkylamino oder Cj-Ch-Alkanoyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylciidioxy. Äthylendioxy oder Butadien-1.3-ylen-l.4 bedeuten, und
X = S. SO oder SO₂ bedeutet,
sowie Säureadditionssalzc hiervon.

2. N - (3.4 - Dimcthoxyphenäthyl) - 2 - (p - methoxyphenyl) - N - methyl - m - dithian - 2 - propylamin und Siiureadditionssalzc davon.

3. N - (3.4 - Dimcthoxyphenäthyl) - N - methyl-2-phcnyl-m-dithian-2-propvlamin und Säureadditionssalzc davon.

4. N -(p-Chlorphcnäthyl)- N - methyl - 2-phcnyl-m-dithian-2-propylamin und Säureadditionssalzc davon.

5. N - (3.4 - Dimcthoxyphenäthyl) - N - methyl-2-(2-naphthyl)-m-dithian-2-propylamin und Säureadditionssalzc davon.

6. N -13.4 - Dimethoxyphenäthyl) - N - mcthvl-2-(p-tolyl)-m-dithian-2-propylaminl.l.3.3-le-Iraoxid und Säureadditionssalze davon.

7. 2 - (m - Nitrophcnyl) - N - (3,4 - dimethoxypheiiäthyl) - N - methyl - m - dithian - 2 - propylamin-l.l.3.3-tetraoxid und Siiureadditionssalzc davon.

S N -13.4- Dimcthoxyphenäthyl)- 2 - (3.4 - dimeth oxy phenyl)- N - methyl - m - dithian - 2 - penttlamin und Säurcadditionssalzc davon.

(Thienyl(2)-)

worin R¹, R² und R-' Wasserstoff, Halogen. C₁-C₆-Alkyl. Q-C₆-AIkOXy, Benzyioxy, Phenyl, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano. Di-Q-CVAlkyliimino oder C₁-C₆-Alkanoyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methyleiidioxy, Äthylendioxy oder Butadien-1,3-ylen-1,4 bedeuten, und X = S. SO oder SO₂ bedeutet,
sowie Säurcadditionssalzc hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Forme!

Il

(CH,)

worin R. X und η die obige Bedeutung haben.

²⁴ 60 593
4 (CH₂)_n C
\ / \ Formel (IX) oder R^ X Y Λ (Z)_1n / (X) (XIIl Vt'' mit einer Verbindung der allgemeinen Form.:! mit einer Verbindung der allgemeinen \ / \
^~—-V U
Λ ΙΊ / y-tr \ / ! R⁴ R⁵ R" R⁴ R
I Λ- i (CH₂I_n C R" R⁸—υ—ν—vz.)m—\ J> (HD 5 —S \ worin R⁴—R⁷, X, Y, Z, η und m die obige R⁷ Bedeutung haben, X R Bedeutung IO worin R⁴—R⁷, Y, Z und m die obige Bedeu umsetzt oder v\orin R, R⁴ R\ X. Y. Z. »i und Formel IXIIIi tung haben und R⁸ eine austretende Gruppe darstellt. /ι die obige umsetzt oder 15 (XI) b) eine Verbindung der allgemeinen Formel e) eine Verbindung der allgemeinen Formel Bedeutung O R⁴ R⁵ _ Ii ι s=y 20 R⁴
I Formel R-C-Y-N-(Z)_-^ }> "V) ^-X Υ —Ν —Η
f \ / •^;: HA
R⁷ R" (CH₂)_n C 25 ^v / \ D'* worin R, R⁴—R⁷, Y, Z und in die obige X R R Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R⁴, X, Y und η die obige 10 haben. Ho-(CH₂),-SH (V) mit einer Verbindung der allgemeinen worin η die obige Bedeutung hat. umsetzt oder Ij R⁵ R" c) eine Verbindung der allgemeinen Formel rH (71 / \
R⁷ Y V D^
/ \ / 40 (CH₂)_n C _(VI) worin R⁵—R^s, Z und m die obige V / \
^— γ R haben. umsetzt oder worin R, R⁸, X, Y und η die obige Bedeutung 45 f) in einer Verbindung der allgemeinen rmoen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 50 R⁴ R⁵ I /i- R⁴ R⁵ R" X Y¹ —N-- Z¹ -/ H-N-(Z)_n,^ y (VlI)
R⁷ (CH₂)„ V R"
/ \ 55 X R worin R⁴—R⁷, Z und m die obige Bedeutung.; haben. hO umsetzt oder el) eine Verbindung der allgemeinen Formel R-R" (VIII) hi worin R und R" die obige Bedeutung haben.

24 60
5 R¹ oder _c\ (Thienvl(2)-) 5 593
6 Bedeutung haben, Y¹ und Z¹ jeweils ein Y X₊A"" kyl, C₁-C₆-AIkOXy, Benzyloxy, Phenyl, Nitro, Tri- bzw. Z entsprechender, eine Carbonylgruppc R-¹ '
R _R2 worm R¹. R² und R' Wasserstoff. Halogen. C₁-C₁₁-Al- fluormothyl, Hydroxy, Cyano, Di-C₁-C_h-alkylaraino enthaltender Rest und A die Gruppe oder C_rC₆-Alkanoyloxy oder zwei benachbarte Reste zusammen Methylendioxy, Athylendioxy oder Buta- R⁴—CO IO dien-l,3-ylen-l,4 bedeuten, und I X = S, SO oder SO₂ bedeutet, —N— sowie Säureadditionssalze hiervon. Beispiele für geradkettige oder verzweigte C₁-C_n-AI- worin R⁴ Wasserstoff oder C,-C₅-AIkyl be kylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso- deutet, 15 propyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl, Hexyl. Dieselben Reste können in den Q-C₆-Alkoxygruppen darstellen, die Carbonyl- bzw. die Gruppe A redu vorliegen. Der Ausdruck »Halogen« umfaßt die vier ziert, daß man, genfünschtenfalls, eine Verbindung Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Aus der Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet druck »Q-Cft-Alkanoylgruppen« umfaßt ζ. B. Formyl, zu einer Verbindung der Formel I, worin X SO 20 Acetyl, Propionyl, Butyryl. Der im nachfolgenden ver oder SO₂ bedeutet oxydiert, daß man, gewünsch wendete Ausdruck »austretende Gruppe« bedeutet im tenfalls, eine Verbindung der Formel I, worin R⁴ Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Grup Wasserstoff bedeutet N-(C,-C₆)-alkyliert, daß man, pen, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, gewünschtenfalls, eine C₁-C₆-AIkOXy- oder Ben- Arylsuifonyloxy oder etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy zyloxygruppe in eine Hydrozygruppe überführt, 25 wie etwa Mesyloxy oder auch t^i Epoxygruppe. daß man, gewünschtenfalls, eine Hydroxygruppe Das erfindungsgemäße Verfahrei. zur Herstellung veräthert oder verestert und, daß man, gewünsch der Verbindungen der obigen Formel 1 und von deren tenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditions- JO Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man salz überführt. 12. Pharmazeutische Präparate, enthaltend we a) e^ne Verbindung der allgemeinen Formel nigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 35 deren Säureadditionssalz. „-X H
/' \ / 40 \ /
(CH₂),, C (ID
\ / \ Die Erfindung betrifft l,3-Dithiolanyl(2)-und 1.3-Di- thianyl(2)-verbindungcn der allgemeinen Formel worin R, X und η die obige Bedeutung haben. R⁴ R⁵ _R„ 45 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ^X Y-N-(ZL-V^ I» R⁴ R⁵ R" ^V X R R"-Y-N-(Z)_n,-^ > (III) in der R⁴ Wasserstoff oder Ci-C₆-Alkyl bedeutet, \
R⁷ R⁵, R" und R⁷ Wasserstoff, Halogen, C.-C-Alkyl. Ci-C,,-Alkoxy oder zwei benachbarte Reste zusammen 50 worin R⁴—R⁷, Y, Z und m die obige Bedeutung Athylendioxy bedeuten, haben und R⁸ eine austretende Gruppe darstellt. Y einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenen- Fülls durch Hydroxy substituierten C₂-C₅-AIkylenrest umsetzt oder bedeutet. 55 Z einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenen b) eine Verbindung der allgemeinen Formel falls durch Hydroxy substituierten Ci-Gt-Alkyleiirest bedeutet. bO O R⁴ R⁵ η = 2 oder 3. Ii ι ,—y m = O oder I.
R = R —C —Y ~~ N — {7Λ —\ κ> (j V) R⁷ R" worin R₁K⁴—R ,Y, Z und m die obige Bedeutung ha hen. mit einer Verbindung der aügcmcineii Formel HS —(CH₂),-SH (V) worin n die obige Bedeutung hat. umsetzt oder