DE2460553A1 - 2-substituierte adenosin-5'-carboxylate - Google Patents

Description

2-Substituierte Adenosin-5'-carboxylate

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte Adenosinderivate, Arzneimittel, die solche Derivate als Wirkstoffe enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie im Zuge des Herstellungsprozesses auftretende Zwischenprodukte,

Die Verbindungen der Erfindung besitzen die nachstehende allgemeine Formel

OR₂ OR₃

in der R eine Amino-, Acetamido- oder Hydroxylgruppe bedeutet, R. einen Nieder-alkyl-, Halo^n-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder- -cycloalkyl-, Nieder-alkenyl-, Nieder-alfcinyl-, Nieder-alkyl-( CU-Cg)- -cycloalkyl- oder Alkoxyalkylrest darstellt und R₂ und R^ jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest sind, oder R₂ und R-, zusammen eine Isopropyliden- oder Benzylidengruppe bilden, sowie die pharma-

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kologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Unter "Nieder-alkylresten" sind hier sowohl gerad- als auch verzweigtkettige C^-Cg-Alkylreste zu verstehen, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder Hexy!gruppe.

"Niederralkenylreste" bezieht sich auf die C -C^-Alkylreste gemäß vorstehender Definition, bei welchen jeweils ein V/asser st off atom von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Erzeugung einer äthylenisch ungesättigten Bindung abgespalten wurde; Beispiele dafür sind die Vinyl-, Allyl-, Methallyl- und 1-Pentenylgruppe.

"Nieder-alkinylreste" bezieht sich auf die Cp-C^-Alkylreste gemäß vorstehender Definition, bei welchen jeweils zwei Viasserstoff atome , von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Erzeugung einer acetylenisch ungesättigten Bindung abgespalten wurden; Beispiele dafür sind die Äthinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl- und 1-Pentinylgruppe.

"Halogenatome" umfaßt das Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodatom.

Unter "Nieder-alkyl-(C,-Cg)~cycloalkylreste" sind z. B. die Cyclopropylmethyl- und Cyclobutyläthy!gruppe einzureihen.

Der Ausdruck "Alkoxy-nieder-alkylrest" bezieht sich auf Alkoxyalkylreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Methoxyäthyl, Propoxypropyl- und Propoxyäthylgruppe.

Unter "pharmakologis ch verträglichen Säureadditionssalzen" sind nicht- -toxische Salze zu verstehen, die durch Umsetzung des Esters mit einer passenden organischen oder anorganischen Säure oder durch Verwendung eines Säureadditionssalzes des passenden Zwischenprodukts hergestellt werden. Typische Beispiele für solche Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleinat, Siiccinat, Tartrat und Napsylat (Naphtalin-ß-sulfonat).

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"Acylreste" sind beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R„ und R, Wasserstoffatome oder Acylreste darstellen, können als Antianginamittel in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht /Tag eingesetzt werden. Die Verbindungen weisen sowohl orale als auch parenterale Wirksamkeit auf; die orale Verabfolgungsweise wird jedoch bevorzugt. Obwohl man die Verbindungen in Einzeldosen verabfolgen kann, bevorzugt man die Verabfolgung in Form von unterteilten- Dosen (d.h.von3"bis 4 Teildosenpro Tag). Verbindungen, bei denenEpund E-, jeweils ein WasserstaBfatom und R₁ ein Meder-alkylrest sind, eignen sich auch als Arzneistoffe, die den Koronars inus- -pOg erhöhen. Die Antianginawirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zuerst nach der Methode von Schöpke et al., Pharmaco-, logist 8 (1966), Seite 204, nachgewiesen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen PL· und R, Acylreste sind oder zusammen eine Isopropyliden- oder Benzylidengruppe bilden, stellen Zwischenprodukte dar, aus denen Verbindungen hergestellt werden können, die als Reste Rp und R, Wasserst off atome auf v/eisen,

Die Verbindungen der Erfindung werden generell aus 2-Acetamidoadenosin-5'-carbonsäure oder aus den entsprechenden 2',3'-Isopropylidenderivaten hergestellt. S-Acetamidoadenosin-S'-carbonsäure erhält man dadurch, daß man 2,6-Diaminopurin-sulfat mit Natriumhydroxid zu 2,6-Diaminopurin umsetzt, dieses mit Essigsäureanhydrid zu 2,6-Diacetamidopurin weiter umsetzt und letzteres in einen Quecksilber(II)-chlorid-Komplex umwandelt. Der Quecksilber- -(II)-chlorid-Komplex von 2,6-Diacetamidopurin wird anschließend mit Triacetyl-D-ribofuranosylchlorid zu 2,6-Diacetamido-9-(triacetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin umgesetzt, welches durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Ammoniak in das entsprechende 2-Acet amidoadenosin übergeführt wird. Die Herstellung von 2-Acetamidoadenosin aus 2,6-Diaminopurin-sulfat wurde von J. Davoll und B. A. Lowy, J.A.C.S. 73 (195D, Seite I65O besehrieben. Die entsprechende Isopropylidenverbindung wird durch Umsetzung von 2-Acetamidoadenosin mit Aceton hergestellt. Die Oxidation mit Kaliumpermanga-

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nat liefert die entsprechende 5'-Carbonsäure.

Man kann aus 2·,3*-Isopropyliden^-acetamidoadenosin-S' -carbonsäure die geschützten 5'-Carbonsäurederivate herstellen und anschließend- die Isopropylidengruppe abspalten. Man kann jedoch auch die Isopropylidengruppe zuerst abspalten und anschließend die 5'- -Carboxylate bequem durch Umsetzung der 5'-Carbonsäure mit dem passenden Alkohol (R.0H) in Gegenwart von Thionylchlorid herstellen. Die entsprechenden 2-Amino- und 2-Hydroxyderivate erhält man in zweckmäßiger Weise aus den 2-Acetamidoderivaten.

Die nachstehenden Reaktionsschemata sollen die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ablaufenden Reaktionsfolgen näher erläutern.

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CVl

ι-!

C O

ω υ

M H

CM

0 9 8 2"ί ■/ 0 817

M M M

U O

cn

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NH₂

HCOOH

CH₃CONH

VIII

¹S

HO

Et0H/S0Cl2

(verdünnt)

OH ΌΗ

Et0H/S0Cl2

(konzentriert)

ΝΗ2

H₂N-

Nv

N'

EtcrfV

OH OH XII

OH OH XIII

NaN02/H*

Ac = GH₃CO

Hi

N^

OH OH XIV

cn cn co

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

2,6-Diaminopurin (II)

Eine Lösung von 100 g (0,5 Mol) 2,6-Diaminopurin-sulfat in siedender wäßriger Natronlauge (20 g NaOH in 2₉5 Liter Wasser) wird mit Aktivkohle gerührt und anschließend heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheidet sich beim Abkühlen ein cremefarbener Peststoff ab, den man abfiltriert, nacheinander mit kaltem Wasser, Aceton und Äther wäscht und trocknet. Dabei erhält man 55»5 g (7¹J %) 2,6-Diaminopurin vom Pp. 27O°C.

Beispiel 2

2₅6-Diacetamidopurin (III)

Eine Suspension von 55»5 g (0,372 Mol) 2,6-Diaminopurin in 900 ml Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, abgekühlt und filtriert. Danach wäscht man nacheinander mit Äther, Äthanol und nochmals Äther. Das kristalline 2,6-Diacetamidopurin (81,5 g; 95 %) wird 15 Stunden bei 60⁰C im Vakuum getrocknet.

Beispiel 3 Chlorquecksilber(II)-Derivat von 2»6-Diacetamidopurin (IV)

Eine Lösung von 14 g (0,35 Mol) NaOH in 50#igem Äthanol wird in eine Lösung von 81,5 g (0,35 Mol) 2,6-Diacetamidopurin* in 2,5 Liter siedendem 50/Sigem Äthanol eingetragen. Unmittelbar danach setzt man eine Lösung von 95 g (0,35 Mol) Quecksilber(II)-Chlorid in absolutem Äthanol zu. Die sich abscheidende amorphe Fällung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, abgekühlt, abfiltriert, mit 50#igem Äthanol und Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Man erhält 1*»5 g (88,5 %) des Chlorquecksilber(II)-Derivats von 2,6-Diacetaminopurin.

5 0 9 8 2 8⁸/ Ö 8 1 7

Beispiel 4

2_i6-Diacetamido-9-(triacetyl-ß-D-ribofuranosyl)-purin (V)

(Bemerkung: Die bei diesen Versuchen verwendeten Glasgeräte werden bei 10O⁰C getrocknet j alle Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel sind völlig trocken und werden unter wasserfreien Bedingungen eingesetzt) .

a) Triacetyl-D-ribofuranosylchlorid- ■

Man sättigt eine Suspension von 16 g (0,05 Mol) 1,2,3,5-Tetraacetyl-ß-D-ribofuranosid in 360 ml wasserfreiem Äther bei 0⁰C unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas (getrocknet durch Hindurchleiten durch konzentrierte HpSOh). Sobald die Lösung klar wird, läßt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Man verdünnnt den Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff und dampft die Lösung neuerlich unter vermindertem Druck ein. Dieser Prozeß der Verdünnung mit CCl₂. und des Eindampfens unter vermindertem Druck wird so oft wiederholt, bis die gesamte Essigsäure entfernt ist. Das zurückbleibende öl wird schließlich in Xylol aufgenommen und unmittelbar in Stufe b) eingesetzt.

b) 24 g (0,05 Mol) des getrockneten Chlorquecksilber(II)-Derivats von 2,6-Diacetamidopurin werden in Xylol unter Verwendung

.eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Man versetzt das heiße Chlorquecksilber(II)-Derivat mit frisch hergestelltem Triacetyl-D-ribofuranosylchlorid in Xylol und kocht die Mischung am ölbad unter Rückfluß, wobei man kräftigrührt. Nach 4,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend-filtriert. Der Niederschlag wird mehrmals mit warmem Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit 30£iger wäßriger Kaliunyodidlösung (3 x) und Wasser (3 x) gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wird im vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Anreiben mit Äther 14,3 g (58 %) 2,6-Diacetamido~9-triacetyl-ß-D-ribofurano-

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-AO-

sylpurin vom Pp. 87 bis 92 C.

Beispiel 5

2-Acetamido-6-amino-9-ß-D-ribofuranosylpurin oder 2-Acetamido- ¹ adenosin (VI)

Man löst 16 g(O,O325 Mol) 2,6-Diacetamido-9-triacetyl-ß-D-ribofuranosylpurin in 100 ml heißem Methanol und kühlt die Lösung auf 5°C ab. Dann versetzt man das Purinribosid mit ²IOO ml einer kalten Methanollösung, die durch Sättigung von Methanol mit Ammoniak bei O⁰C erhalten wurde, und läßt den Ansatz 24 Stunden bei 5⁰C stehen. Die klare Lösung wird dann eingedampft und der feste Rückstand aus siedendem Wasser unter Verwendung von Norite (Aktivkohle) umkristallisiert. Nach Trocknung bei 60°C über Phosphorpentoxid erhält man 7 g (67 %) 2-Acetamidoadenosin.

Beispiel 6

2-Acetamido-6-Amino-2^f _>3'-0-isopropyliden-9-ß-D-ribofuranosylpurin oder 2-Acetamido-2^t,5^T-0-isopropylidenadenosion.(VII)

Man vermischt eine Suspension von 7,3 g (0,0225 Mol) der Verbindung VI in 1,5 Liter wasserfreiem Aceton mit 43 g (0,225 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und rührt den Ansatz. Es bildet sich sofort eine klare Lösung, aus der sich innerhalb von 5 Minuten ein voluminöser Niederschlag abscheidet. Man rührt den Ansatz 15 Stunden bei Raumtemperatur, fügt dann 70 g festes Natriumbicarbonat hinzu und setzt das Rühren weitere 24 Stunden fort. Dann filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand ergibt beim Anreiben mit Äther 6,7 g (82 %) der Verbindung VII vom Pp. 197 bis 2O3°C; R_f 0,56 (CHCl₃/ Methanol im Verhältnis 9:1).

Beispiel 7

2-Acetamido-2 *,3^f-0-isopropylidenadenosin-5'-carbonsäure (VIII)

Man suspendiert 2,5 g (0,00687 Mol) der gepulverten Verbindung VII in 400 ml warmem Wasser und kühlt die Suspension auf Raumtemperatur

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ΛΑ

ab. Die Hauptmenge der festen Verbindung VII geht in Lösung. Man versetzt die Lösung unter Rühren mit wäßriger Kalilauge (1,15 g bzw. O,0206 Mol KOH in 30 ml Wasser) und fügt anschließend langsam (innerhalb von 90 Minuten) wäßrige Kaliumpermanganatlösung (4,3 g KMnO₁. in 100 ml H₂O) bei Raumtemperatur hinzu. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird durch tropfenweise Zugabe von 20#igem HpO₂ bei 5 bis 10⁰C bis zum Verschwinden der rosa Farbe zerstört. Das ausgefallene Mangandioxid wird durchCeli~be (Kieselgur) abfiltriert. Man stellt das klare Piltrat auf einen p^-Wert von 7 bis 7»5 ein und dampft es dann unterhalb 40 C bei vermindertem Druck fast bis zur Trockene ein. Dann stellt man den ρ -Wert mit

verdünnter Salzsäure auf 5 bis 6 ein und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird wiederholt mit siedendem absolutem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt· . liefert beim Eindampfen 2 g (77 %) der Verbindung VIII mit einem Undefinierten Schmelzpunkt (l60°C ... 176⁰C ... 197°C Zersetzung).

Die Verbindung VIII wird identifiziert, indem man sie in der nachstehend beschriebenen Weise in ihren Äthylester (IX) überführt. Ein Gemisch von 0,4 g (0,00105 Mol) der Verbindung VIII in 60 ml absolutem Äthanol und 0,5 ml SOCl₂ wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck unterhalb 30⁰C zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in wäßriger Natriumbicarbonatlösung bei 10⁰C und extrahiert die alkalische Lösung einige Male, und zwar zuerst mit Chloroform und anschließend mit Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 0,64 g (15 %) (umkristallisiert aus absolutem Äthanol) des Äthylesters IX, der bei 221 bis 222°C schmilzt und den charakteristischen IR-Peak bei 1740 cm"¹ aufweist.

^C17^H22^N6°6i

Die Kernresonanzanalyse bestätigt die Struktur der Verbindung IX.

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	50	C	5	H	N	68
ber.:	50	,24	5	,46-	- 20,	88
gef.:	,31	,59	20,

AZ

Beispiel 8

2-Acetamidoadenosin-5'-carbonsäure (X)

Eine Lösung von 2 g (0,0053 Mol) der Verbindung VIII in 80 ml 50#iger Ameisensäure wird 75 Minuten bei 70⁰C stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man vermischt den Rückstand mit wenig Wasser und dampft nochmals. ein. Dieser Prozeß wird einige Male wiederholt; dabei erhält man 0,8 g (45 %) der gewünschten Verbindung X vom Fp. 295⁰C (Zersetzung). Die IR-Spektren (KBr) zeigen den charakteristischen Peak von 1715 cm an. Die Verbindung ist in jeglichen Lösungsmitteln mit Ausnahme von wäßrigen Basen unlöslich.

Beispiel 9

2-Acetamidoadenosin-5'-(äthyl)-carboxylat (XI)

Man versetzt eine Suspension von 0,2 g (0,00059 Mol) wasserfreier Verbindung X in 50 ml absolutem Äthanol bei 10⁰C mit 7 Tropfen Thionylchlorid und rührt die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 10°C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann engt man die klare Lösung bei 25 C im Vakuum ein und verdünnt die zurückbleibende Flüssigkeit mit Äther. Das ausgefallene hygroskopische Hydrochlorid wird in mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemachtem Eiswasser bei 10°C aufgenommen und der Niederschlag (0,1 g; 48 %) abfiltriert. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in kalter, verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit verdünntem NH^OH. Die reine Verbindung XI schmilzt bei 251 bis 252⁰C (Zersetzung). Ihre Struktur wird durch die Kernresonanzanalyse bestätigt. Die Dünnschichtchromatografie z.eigt, daß das Produkt in einem System n-Butanol/CH,COOH/HpO (5:2:3) homogen ist (R_f 0,76).

CHN ₆O₆; ber.: 45,90 4,95 22,94

gef.: 45,59 4,96 23,06

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Beispiel 10

2-Aminoadenosin-5'-carbonsäure (XII)

Ein Gemisch von 1 g (0,0026 Mol) 2-Acetamido-2',3^f-0-isopropylidenadenosin-5¹-carbonsäure (Verbindung VIII) in 1 n-Salzsäure wird 30 Minuten bei 60 bis 65 C stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 50#iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und hierauf mit V/asser und danach Äthanol ausgewaschen. Dabei erhält man 0,2 g (23 %) 2-Aminoadenosin-5'-carbonsäure (XII) vom Pp. 228°C; UV (Methanol) 223, 248 und 278 nm.

in α. χ

Beispiel 11

2-Äminoadenosin-5'-(Äthyl)-carboxylat (XIII)

Man versetzt eine Suspension von 2,5 g (0,0074 Mol) 2-Acetamidoadenosin-5¹-carbonsäure (Verbindung X) in 120 ml absolutem Äthanol "bei 0 C tropfenweise mit 2,5 ml Thionylchlorid. Das Reaktionsgeirdsch wird 1 Stunde bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man die Mischung ab, verdünnt sie mit Äther und filtriert sie. Man erhält 1,9 g des (trockenen) Hydrochlorids. Man löst das Salz in Wasser und macht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Der Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit V/asser, Äthanol" und· Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,2 g (44 ?)'2-Aminoadenosin-5^l-(äthyl)-carboxylat in P_orm ' des Monohydrats vom Pp. 215 bis 2l6°C (Zersetzung). Die Struktur der Verbindung wird durch Kernresonanzanalyse und die Massenspektren bestätigt; UV . (Methanol) 221, 258 und 278-nm. » max

	.H2O;	ber.:	42	C	5	H	24	N
C12H16N6°5		gef.:	42	,11	4	,30	24	,55
			,07	,78	,55

Die Mutterlauge (nach Abtrennung von 1,2 g der Verbindung XIII) wird bei 30 C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung verrührt. Die unlöslichen An-

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teile (O,l47 g; Pp. 247 bis 2*19 C, Zersetzung) werden abfiltriert und als 2-Acetamidoadenosin-5'-(äthyl)-carboxylat (XI) identifiziert; UV (Methanol) 225, 271 nm.

Iu «X

Beispiel 12

2-Hydroxyadenosin-5^t-(äthyl)-carboxylat oder Isoguanosin-5¹-

-(äthyl)-carboxylat (XIV)

Man versetzt eine Suspension von 0,5 g (0,00137 Mol) 2-Amino-

-carboxylat (Verbindung XIII) in 15 ml Wasser bei 0 bis 5°C mit 1,2 ml Eisessig und anschließend mit einer Lösung von 1,13 g (0,0164 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser. Dann rührt man den Ansatz 30 Minuten bei 0 bis 5°C und anschlies-•send 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Mischung abgekühlt und das Produkt (Verbindung XIV; 0,22 g; Pp. 268 bis 269°C Zersetzung) abfiltriert und mit wenig kaltem. Wasser gewaschen. Die Analyse der Verbindung XIV ergibt, daß sie als Monohydrat vorliegt. Die Kernresonanzanalyse und die Massenspektren zeigen das Vorhandensein von einer Aminogruppe und drei Hydroxylgruppen im Molekül an. Aufgrund der Ergebnisse der Salpetrxgsäurereaktion von 2-Aminoadenosin /J. Davol., J. Amer. Chem. Soc. 73 (1951), Seite 3174J wird angenommen, daß die Verbindung XIV die Isoguanosinstruktur besitzt; UV-Spektrum:

Miethanoi 215, 249, 297 nm.
max

	.H2O;	ber.:	4	C	98	H	N	40
C12H15N5O6		gef. :	4	1,	85	4,99	20,	38
			1,	4,84	20,

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Claims (18)

1. Pate ntansprüche

   in der R eine Amino-, Acetamido- oder Hydroxylgruppe bedeutet, R₁ einen Nieder-alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-,Hydroxy- -nieder-alkyl-, Nieder-cycloalkyl-, Nieder-alkenyl-, Niederalkinyl-, Nieder-alkyl-(C,-Cg)-cycloalkyl- oder Alkoxyalkylrest oder ein Wasserstoff atom darstellt und R_? und IU jeweils einWasserstoffatom oder ein Acylrest sind, oder R₂ und R, zusammen eine Isopropyliden- oder Benzylidengruppe bilden, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R, jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom ist.
4. k. Verbindung nach Anspruch 3.» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe ist. . ·
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetamidogruppe ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe ist.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Nieder-alkylrest ist.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Äthylgruppe ist.

   50982
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetamidogruppe ist.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe ist.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R- zusammen eine Isopropylidengruppe bilden.
13. 13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom ist.
14. 1ή. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Äthylgruppe ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe ist.
16. 16. Verbindung nach Anspruch. 13, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe ist.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetamidogruppe ist.
18. 18. Arzneimittel in Einheitsdosierungsform, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 7 sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger oder ein pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel.

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