DE2455272A1 - Steroidkomponenten und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Steroidkomponenten und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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-
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Description
8'11EELE GHEIUiCAL Cü. LTD., 265 Hymus Boulevard, Pointe Ciaire,
Quebec, Kanada
Steroi&komponenten und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich auf neuartige Steroidkomponenten
und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Steroldkomponenten.
Insbesondere werden nach einer Ausführungsform der Erfindung neue Komponenten der Formel vorgeschlagen
wobei U-i bis Eg und X-X die unten angegebenen Bedeutungen
haben, und die gestrichelten Linien wahlweise Doppelbindungen darstellen. Bei der Ausführungsform, bei der drei und fünf
509823/0935
St/p 7997 -2- 12. ITovember 1974 W/Sch.
Positionen dieser Komponenten gesättigt sind, können die Substituenten Rx, und Rx- entweder in den Alpha- oder Beta-Positionen
sein.
Zum besseren Verständnis vorliegender Erfindung können die neuartigen
-Komponenten als eine der zwei Gruppen von Komponenten klassifiziert werden, bei denen nach einer Ausführungsform die
Komponenten der Formel (1) gesättigte A-, B-, C- und D-Ringe haben, und bei denen Rx, entweder Hydroxy oder OAc, Rp entweder
CHpOH oder CHO repräsentiert, R7 H ist, R^, und R1- CHp-O sind,
Rx- entweder 5o-oder 5ß -H ist, und X und Y zusammen repräsentieren:
C—CH, C CH, C CH, C CH,
OH Br OH ■ 01 0 OH OAc
C CH , C CH0 und C
i - = , , J d i
CH OCOC (CH,)., OCHO OAc
CH OCOC (CH,)., OCHO OAc
andererseits sind die Komponenten nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung jene Komponenten, bei denen repräsentieren
IL: H, O=, HCO0, (CH-J-^CCO0, 01-,00O0, (C0Hc-O)0P(O)CH0CO0,?"; Γ
1 ' ' 2' v 5 5 2' 5 2' 2 ρ 2 2 2'Il
Vq/ CO0,
C2H5O2C
509823/0935
St/p. 7997
-3-
12. IJov
W/We
G-CO2, H2C=CH-CO2, (HO) (CH3)CHCO2, (HO)
HO2C(CHOH)2CO2? HO2C (CH2)200g, H02GGH2002' CH3°'
C6H CH2O, HC= CCH2O, Tetraliydropyran-2-Xloxy, 3*,9« -Oxido und
3-Hydroxy-3a ,9a:-0xido, R3: HCO2CH2, (0H,),0002CH2; CC
H7O
3
3
H-
ITi-:
COoCH,
Γ7Γ 2 2
-CH
CpH1-UpC
; HC =■ C-CO2CH2,
(HU)(CH3)CHCO2CH2, (H0)CCH3)2CC02CH, HO2C(CHOH)2CO2CH2,
HO2C ( CH2)2C02, HU2CCH2CO2CH2, CH3OCH2, (CH3)JCOCH2,
C6H CH2OCH2, HOSCOH2OOH2, Tetraaydropyr.an-2'-Xloxyinethyl,
CH2Ci, CH3, 8,19-Oxido, 19"**8-Lacton, 19^8-Lactol, und
6,19-üxido; R3: H, CO2H, CO2OH2O6H5.; ' CO2CH3, CO2CH2CH2OH,
CO2CH2-C=CH und CIT; R4, R5: CH2-O, R4-: CH3; R5; OCH^H OCH35OH
OCH2CH2OH und UCH2-C = CH, R5: H, Cl, Br oder 5*3·-OH," X - X:
die Gruppen, die cTben definiert sind oder- die Gruppe C-CH; C=GH;
oder CH-GH2; und wobei Doppelbindungen in den
2,4,6,8(14;-; 4,68(14)-; 4,6,8(9)-; 4,6-; 4-; 5-*, 5,7-i
3,5j7~^)ositionen sind.
In weiterer Ausgestaltung vorliegender Erfindung werden Verfahren air Herstellung der obigen Komponenten und Komponenten allgemein
509823/093S
St/p 7997 -
12. Nov. Ί974 W/v/e
nach, der Formel
(D
vorgeschlagen, wobei R, bis Rg sowie X und X die oben definierten
Bedeutungen haben und zusätzlich, wenn die A-,B-,C- und D- Ringe
der Komponenten gesättigt sind, Komponenten darstellen, bei denen gilt: X und I sind C—ÖEO oder C=CH0, R1 ist OH oder Ac,
OH
R2 ist CH2OH oder CHO, R5 ist H und R4 ^ ist CH2O; nach dieser
Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren aus der Gruppe ausgewählt,
die besteht aus
(a) Behandlung einer Komponente der IOrmel 2
rRr = 0
(2)
wobei R-, R2, R^, X und X und die gestrichelten Linien den
oben definierten entsprechen und R7 OH ist, und wobei eine
509823/0935
St/p 7997
-5-
12. Nov. 1974 W/We
«.-substituierte Essigsäure eine Komponente der Formel
bildet
,-0-(U-CH2Z
(3)
wobei IL, E2, Rg, X und X und die gestrichelten Linien den oben
definierten entsprechen, und wobei Z ein Substituent ist, der aus denen ausgewählt wird, die den Säuregehalt der benachbarten Methylengruppe
verstärken, und wobei schließlich die Komponente der Formel (3) mit einer Basis zur Bildung einer Komponente der Formel (1) behandelt
wird,wobei E-, , Ep, E^, E,-, X und Y und die Doppelbindungen
den oben definierten entsprechen, sowie E^ und E CHp-O sind.
(b) Behandlung einer Komponente der Formel (2), bei der E7 entweder
OH, OCOCTL oder H ist, mit einem Alkali-Alkoxyacetylid
und dann mit einem Alkohol oder Wasser zur Bildung einer Zwischenkomponente der Formel (4)
C=C- Oalkyl
(4)
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R7 OH oder H ist und Alkyl CH2H5 , OH3 oder OH2O6H5 ist,
wobei die letztere. Komponente einer Säurebehandlung unterzogen wird, damit eine Komponente der Formel (1) entsteht, in der IU H
ist und R^ und R,- CH2-O- sind, wenn R7 in der Komponente der
Formel (4) OH ist, oder bei R5 H, R4 CH3 und R5 OCH2H5, OCH3 oder
OCH2CgH1- sind, wenn R7 in der Komponente der Formel (4) H ist.
(c) Behandlung einer Komponente der Formel (1), bei der R-, , R2,
Rg, X und X und die gestrichelten Linien die oben definierten sind,
während R^ und R5 CH2-O und R5 CO2H, CO2CH2C6H5; CO2CH5;
CO2CH2CH2OH oder CO2CH2-C=CH sind, wobei Zink und eine Karboxylsäure
eine Komponente der Formel (1) bilden, bei der R^ einen
Teil repräsentiert, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CO2H, CO2CH2C6H CO2CH3, CO2CH2CH2OH und C02CH2-C=~CH besteht;
R4 CH3, und R5 OH, OCH2CH2C6H , OCH3, OCH2CH2OH oder OCH2-C = CH
sind.
Bei den vorbeschriebenen Verfahren wird die Umwandlung der 21-Alkohole
der Formel (2), bei der Rr7 OH ist, in die entsprechenden
Komponenten der Formel (1) nach dem Verfahren (a) in zweckmäßigster
Weise dadurch ausgeführt, daß die 21-Alkohole mit einer ex -substituierten
Essigsäure, z.B. (Diäthylphosphono) Essigsäure,
(Benzyloxycarbonyl) Essigsäure oder Zyanoessigsäure bei Vorhandensein eines Zyanamids (z.B. Dicyclohexylzyanamid) und einem/Wasser
mit
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nicht mischbaren Lösungsmittel , z.B. Methyl enchl or id oder Benzol
behandelt werden und sich eine Behandlung des resultierenden Heaktionsgemisch.es anschließt, das 21-Acylat (3) als Zwischenstufe
mit einer wasserstabilen Base enthält, z.B. wässriges Kaliumhydroxyd oder wässriges oder anhydritisehes t-Butylamin.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt,
obgleich auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet
werden können, falls dies erwünscht ist.
Bei einer abgeänderten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens
(a) kann der 21-Alkohol auf zwischen 50 und 15O0G mit der entsprechenden
λ -substituierten Essigsäure bei Vorhandensein eines keton-ischen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Methyl-Isobutyl-Keton
erhitzt werden. Ist das Radikal Z OO2H, kann das resultierende
21-Hemimalonat dann durch eine entsprechende herkömmliche
Technik verestert werden, z.B. zur Behandlung mit einem entsprechenden
Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan oder Diazotoluol, damit Komponenten der Formel (3) erhalten werden, in denen
Z ein COp-Alkyl ist. In ähnlicher Weise kann bei einer entsprechenden
Ausführungsform nach Verfahren (a) der 21-Alkohol mit einem
Derivat einer ft -substituierten Essigsäure, z.B. Säurechlorid,
ZOHgOOCl-Anhydrid, (ZOH2CO)2O,gemischten Anhydriden, ZCH2OO-O-OOR,
wobei Z wie oben definiert und R (ΟΗ-^-,Ο, F-O oder Cl-,G ist,
oder Ester, ZOH2GO 2-Alkyl, wobei das Alkyl OH5, C2H5, CH2C6H5
oder CH2-G ~_ CH ist, behandelt werden. Wenn das Carboxylsäurederivat
ein Säurechlorid oder ein Anhydrid oder.ein gemischtes.
Anhydrid ist, kann die Behandlung bei Raumtemperatur bei Vorhandensein einer schwachen Base, beispielsweise Pyridin durchge-
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führt werden; ist das SJarboxylsäurederivat ein Ester, kann die
Umwandlung in das 21-Acylat durch. Erwärmung .des 21-Alkohols mit
dem Ester "bei einer Temperatur von etwa zwischen 50 unci 22O0C
durchgeführt werden. Die Basenbehandlung des Verfahrens (a) kann vorzugsweise mit einer starken wässrigen Base, z.B. 1 - 80%igem
wässrigem Kalium- oder Natriumhydroxyd durchgeführt werden.
Die Behandlung des 21-Alkohols oder 21-Acetats des Verfahrens ("b)
mit einem alkalischen Alkoxy- Acetylid kann in der Weise durchgeführt werden, wie von S1. Sondheimer, Chemistry in Britain, 1,
4-5^" (1965) beschrieben; vorzugsweise kann sie bei Raumtemperatur
in einem anhydritischen Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und z.B. das alkalische Alkoxy- Acetylid-Lithiummethoxyl
durchgeführt werden. Andererseits kann üthoxyacetylid verwendet werden. Die anschließende Säurebehandlung kann ebenfalls bei
Raumtemperatur ausgeführt werden. Verdünnte, wässrige, starke anorganische Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Perchlorsäure werden vorzugsweise als Säure verwendet, während
als Lösungsmittel für den zwischenstuflichen steroidalen 20-Alkoxyäthynyl-20-Alkohol
der Formel (A) ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Benzol, Äther oder Methylenchlorid, zweckmäßigerweise
verwendet wird.
I \
Die Behandlung des 22-substituierten Cardenolid nach Verfahren
(c) mit Zink und einer Karboxylsäure kann vorzugsweise bei Raumtemperatur
und bei Vorhandensein eines inerten Lösungsmittels, z.B. Toluol, Methylenchlorid oder Ethylacetat durchgeführt werden,
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und als Carboxylsäure können Ameisensäure, Essigsäure und substituierte
Essigsäuren, z.B. Irimethylessigsäure oder Trifluoressigsäure
verwendet werden. Die verschiedenen Verfahren nach, vorliegender Erfindung
haben einige unerwartete und vorteilhafte Eigenschaften. So ist in Verbindung mit Verfahren (a) nicht vorauszusehen, daß die Veresterung
des 21-Alkohols zu Komponenten der Formel (2), in"denen Z
COpH ist, verbesserte Ergebnisse erzielen läßt, wenn .ketonische
Lösungsmittel, z.B. Methylisobutylketon, verwendet werden, und daß
die Veresterung j_n weitgehend selektiver Weise fortschreitet, wobei
praktisch nur das 21-Hemimalonat erzielt wird, bei welchem eine der
2-Carboxylsäuregruppen der Malonsäure, die als Reaktionsmittel verwendet
wird, ohne Reaktion bleibt. In Verbindung mit Verfahren (a) ist auch nicht vorauszusehen, daß die Umwandlung der 21-(Dialkylphosphono)
Acetate nach Formel (3), wobei Z (Alkyl)'P (0) ist, in die entsprechenden
Gardenolide der Formel (1), wobei E, H, E^, E1- CE^O sind, durch
eine Base verhältnismäßig schwacher basischer Wirksamkeit, z.B. wässriges Alkalihydroxyd oder Alkylamin, erzielt wird, da diese Umwandlung
eine Bhosphonatmodifizierung der Wittig-Eeaktion ist (vgl.
z.B. L.F.Fieser und M. Fieser, John Wiley and Sons, Inc., 1967» Seiten
1319 und- 251), xm-^i somit entsprechend der bekannten Technik der
Durchführung der Wittig-Eeaktionen eine sehr starke Base, z.B. n-Butyl-Lithium,
Natriumhydrid und Kalium-t-Butoxyd (vorstehende Literatursteile,
Seite 1319) als eines der Reaktionsmittel erforderlich macht.
Im Gegensatz zu den schwachen Basen nach vorliegender Erfindung haben die sehr starken Basen gemeinsam, daß sie rasch durch Wasser
zerstört werden.
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Ferner war nicht zu erwarten, daß die obige Umwandlung von Formel (3) in Formel (1).durch Verwendung eines mit Wasser
nicht mischbaren, nicht polaren Lösungsmittels, z.B. Benzol als Lösungsmittel für das Steroid erreicht werden kann. Wie
dem Fachmann bekannt ist, werden Reaktionen, die durch Wirkung eines chemischen Reaktionsmittels herbeigeführt werden, im allgemeinen
wesentlich verstärkt, wenn das Reaktionsmittel in dem Lösungsmittel löslich ist, das für die Auflösung des Reaktanten
verwendet wird.
Weiterhin war nicht zu erwarten und ist ein weiteres neues
*
Merkmal des Verfahrens (a), daß die/zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z (Alkyl) P (0) ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R H ist, entwickelt wurden, auch sehr gut geeignet zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z ON und OOo-Alkyl ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R CN und C02~Alkyl ist. Letztere Art der Umwandlung ist keine Wittig-Reaktion mehr, sondern gleicht der Knoevenagel-Kondensation (vgl. beispielsweise R.C. Denney "Named Organic Reactions", Butterworth, London 1969, Seite 50).
Merkmal des Verfahrens (a), daß die/zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z (Alkyl) P (0) ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R H ist, entwickelt wurden, auch sehr gut geeignet zur Umwandlung von Komponenten der Formel (3), wobei Z ON und OOo-Alkyl ist, in Komponenten der Formel (1), wobei R CN und C02~Alkyl ist. Letztere Art der Umwandlung ist keine Wittig-Reaktion mehr, sondern gleicht der Knoevenagel-Kondensation (vgl. beispielsweise R.C. Denney "Named Organic Reactions", Butterworth, London 1969, Seite 50).
Der weite Bereich des Verfahrens (a), aufgrund dessen dieses
Verfahren auf 21-Ester der Formel (3) angewendet werden kann,
in der Z nicht nur (Alkyl) P (0), sondern auch ON und COgAlkyl
ist, stellt einen speziellen Fortschritt dieses Verfahrens dar.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens (a) nach vorliegender Erfindung
ist darin zu sehen, daß die Umwandlung von (3) in (1)
* Bedingungen, die SO9823 /0 9=3 S
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auf einfache Weise durch Basen verhältnismäßig geringer Wirksamkeit
durchgeführt werden kann, da dies die Transformation von üeaktanten ermöglicht, die Gruppen "besitzen, welche sich
chemisch ändern, wenn die üblichen stärkeren Basen einer Wittig-Reaktion verwendet werden.. .
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens (a) "besteht darin, daß
die Bildung des Phosphonoacetat (3) aus 21-Alkohol (2) und die
Umwandlung (3) in. (1) in" einem Gefäß ausgeführt werden kann,
und daß keine zwischengeschalteten Verdampfungen von Lösungsmitteln in den "beiden Umwandlungen erforderlich sind. Es ist
jedoch weiterhin vorteilhaft, daß - da die relativ wenig starken Basen, die im Falle vorliegender Erfindung, verwendet werden,
nicht durch Wasser beeinflußt werden - keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen
beachtet werden müssen, um zu gewährleisten, daß die Umwandlung' von (3) in (1) unter anhydritischen Bedingungen
durchgeführt wird. Die Umwandlung von (3) in (1) über (2) kann somit in einer Weise ausgeführt werden, die wesentlich
einfacher und wirtschaftlicher ist als das bisherige Verfahren der Auswahl bei der Umwandlung von 21-Hydroxy-20 der Pregnanereihen
in Cardenolide (vgl. W. Eberlein, J. Nicki , J. Heider, G. Johns und H. Machleidt, Ohem. Berichte, 105, 3686 (1972),
die 22-Halo, Alkyl- und Alkoxycardenolide hergestellt haben).
Bei Verfahren (b) ist es vorteilhaft, daß die Umwandlung der Alkyloxyacetylen-Einschlußverbindung (4) in die entsprechenden
20. (22)-en-23 -coic-Säureester oder Qardenolide der Formel (1)
durch Behandlung einer Lösung (4) in einem mt Wasser nicht mischba-
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ren inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Hexan oder Äther) mit einer verdünnten, wässrigen Lösung einer Mineralsäure,
z.B. Perchlorsäure, Hydrochlorsäure oder Schwefelsäure herbeigeführt werden kann. Im Gegensatz hierzu wird bei dem bisherigen
Verfahren der Umwandlung der Einschlußverbindung' (4) in den Ester (1) letzterer mit einem Gemisch aus Alkohol und
wässriger Schwefelsäure "behandelt. Da Alkoholebei Vorhandensein
von Säure keine inerten Lösungsmittel sind, können sie beispielsweise einen Austausch der Alkoxygruppe in Ester (1) ergeben
(F.S. Khristulas, M.B. Gorovich und N.E. Abubakirov,
Khimya Prirodnikh Soedinenii, 5, 545 (1970) Seite 551) bewirken?
das Verfahren nach vorliegender Ex'findung, bei dem inerte Lösungsmittel für die obige Umwandlung verwendet werden, hat
einen größeren synthetischen Nutzen. Eine weitere Erhöhung des Nutzens ergibt sich aus der Tatsache, daß bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren die Reaktionsprodukte auf einfachere Weise von dem Reaktionsgemisch isoliert werden ,können, und zwar durch
ein einfaches Verfahren des Extrahierens der organischen, in Wasser nicht mischbaren Phase mit Wasser, bis die Extrakte
neutral sind, und anschließendes Verdampfen des in^erten' Lösungsmittels. Weiterhin ergibt sich, daß das Verfahren besser
auf solche Komponenten der Formel (4) anwendbar ist, die nicht oder nur teilweise in saurem, wässrigem Alkohol löslich
sind, der beim bekannten Verfahren verwendet wird. Wie bekannt, sind Steroide im allgemeinen besser in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln als in wässrigen Alkoholen
löslich.
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Bt/p 7997 -13- 12. Nov. 19fA V/We
In Hinblick auf Verfahren (c) ergibt sich, daß keine Methode
bekannt ist, die die "Umwandlung von Cardenoliden in die entsprechenden
22-Alkoxycarboxyl-21-Methyl-20 (22)-en-23-oicöäuren
oder'die entsprechenden 23, 24-dioc-Säuren lehrt, wie
durch die Formel (1) gegeben, bei der IU ein Alkoxycarbonyl,
H1. eine Me thyl gruppe und R1- die Hydroxy gruppe einer Carboxylsäure
ist. Ein spezieller Vorteil des Verfahrens (c) besteht
es
darin, daß/stereospezifische iDuten nach (22-E) und (22-Z) 22-substituierten 20(22)-enes ergibt.Im Gegensatz hierzu werden durch die bekannten Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-22-substituierten 20(22)-enes, deren Stereochemie im allgemeinen nicht spezifiziert ist (vgl. beispielsweise F. Sondheimer und !P.S. Khristulas, wie oben angegeben, und auch M. Okada und J. Saito, Chem. Pharm. Bull., 1.6, 2223.(1968)) keine derartigen stereo-spezifischen Houten vorgesehen.
darin, daß/stereospezifische iDuten nach (22-E) und (22-Z) 22-substituierten 20(22)-enes ergibt.Im Gegensatz hierzu werden durch die bekannten Verfahren zur Herstellung von 21-Methyl-22-substituierten 20(22)-enes, deren Stereochemie im allgemeinen nicht spezifiziert ist (vgl. beispielsweise F. Sondheimer und !P.S. Khristulas, wie oben angegeben, und auch M. Okada und J. Saito, Chem. Pharm. Bull., 1.6, 2223.(1968)) keine derartigen stereo-spezifischen Houten vorgesehen.
Viele der Produkte nach vorliegender Erfindung der Formel
(1) haben Eigenschaften ähnlich den Komponenten der Formel
OH
wobei R8 aus der Gruppe von H, CHgOH, CH2-O-CO-KH-C(CH5)^,
CHpO-Alkyl und CHpO-Acyl ausgewählt ist, wobei-Alkyl Tetrahydropyranyl,
niedrigeres Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder ein
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substituiertes Methyl ist, in welchem der Substituent aus
der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Methoxy, CH0=CH und HC=C besteht, und
wobei Acyl eine Gruppe repräsentiert, die aus solchen G-rurf··-flail s gewählt ist, die Acetat, niedrigeres Trialkylacetat, wobei
die niedrigere Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist,
Monohaloacetaten und Trihaloacetaten, wobei vorzugsweise das Halogen Chlor, Fluor und Brom ist, bestehen. Die Komponenten
der obigen Formel und ihre Glycoside sind zur Behandlung von Herzleiden bekannt, wie dies z.B. in "Angewandte Chemie",. Band
9, Nr. 5, Seiten 321-332, und Fieser and Fieser, Kapitel 20,
"Steroids" , Reinholf, IiY 67 beschrieben ist. Zusätzlich können
die Komponenten der Formel (1) in manchen Fällen als Zwischenstufen zur Herstellung von Komponenten der oben angegebenen-Formel
veritfendet werden, indem die Bestandteile der Formel (1)
durch herkömmliche Techniken oder andererseits durch Verfahren umgewandelt werden, die ähnlich denen in den nachstehenden Beispielen
sind. Ferner können bestimmte Bestandteile der Formel (1) - z.B. solche ohne einen 14ß Sauerstoff - als Modifikatoren
von cardiatonischen Bestandteilen zweckmäßig sein, z.B. durch selektive Unterdrückung ihrer giftigen Aktivität. Solche Bestandteile,
die 3-Deoxy-Steroide oder 22-substituierte Cardenolide oder 24~nor-chol-20(22)-enoate sind, haben ähnliche Eigenschaften
wie die bekannten 3 oxygenierten-22-nichtsubstituierten Cardenolidanaloge, wie z.B. in Annular Reports in Medicinal
Chemistry, 1970, Seite 174- und der dortigen Referenzliste,
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W. Eberlein und andere, Chem. Ber. Band IO5, 3686 (1972);
J.S. Boutagy, R. Thomas, Australian Journal of Chemistry,
Band 24-, 2723 (1971) beschrieben.
Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgendes Hinzufügen von
3-94-2 ml einer 10%igen Lösung aus 'jDiäthylphosphono . Essigsäure
(1.3 Hole per Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol und
10,05 ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid."
(1.3-Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol zu einer
Lösung aus 600 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-8,19-0xicio-5& pregn-14-en-20-one
in 30 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Minuten lang umgerührt,
worauf ein kleiner Bruchteil entnommen und einem Volumen Wasser hinzugefügt wurde. Eine Verdampfung der organischen Phase
ergab 3ß-Acetoxy-21- pDiäthylphosphono] Acetoxy-8,19-Oxido-5& pregn-14-en-20-one,
wie sich durch tlc-^Analyse und anschließende
Transformationen ergab.
Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff mit
15 ml von 50% wässrigem Kaliumhydroxyd I5 Minuten lang bei
Raumtemperatur umgerührt, worauf 75 ml eines Gemisches aus
Wasser und Eis hinzugefügt wurden. Das Sauermachen des Gemisches mit Essigsäure-Wasser 1:10 und anschließendes Verdünnen mit
Äther-Methylenchlorid 4:1, fünf Extraktionen der organischen Phase mit 1/4 Volumen Wasser, Verdampfung bei vermindertem
Druck und Trocknung bei hohem Vakuum gab einen Rückstand,
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der mit 30 ml Methylenchlorid unter Stickstoff 15 Minuten lang
umgerührt wurde. Der ungelöste Peststoff wurde dann durch
Filtrieren entfernt. Eine Konzentration des Filtrates mit anschließender Addition von Hexan, bis eine schwache Trübung
auftrat, Filtrieren durch die Diatomeenerde, Konzentration des Filtrats bei verringertem Druck mit intermittierender Addition
von Hexan und Äther, Stehenlassen bei minus 5 C über 2 Stunden und Filtrieren ergab 524· mg von 3ß-Acetoxy-8,19-Öxido-5o: -Carda-14,20(22)-Dienolid,
Schmelzpunkt 214,220-2210C. Die Rekristallisation aus Methanol-Wasser ergab eine gereinigte Probe, Schmelzpunkt
219, 222 -2240C, uv (MeOH) 219 mu.
Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgende addition von 17,7 mg
von j^Diäthylphosphono] Essigsäure (2.6 Mole pro Mol von 3-21-Diol),
0,175 ml Benzol und 0,4-55 ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid
(2.6 Mole pro Mol von 3»21-Diol) in Benzol zu einer Suspension von 12 mg von 3B>, 21-Dihydroxy-8,19-0xido-5<£,-pregn-14~en-20-one
in 0,175 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur umgerührt. Eine tlc-Analyse
auf einer Probe, die nach 20 Minuten entfernt wurde, zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial in 3ß>21-di {^Diäthylphosphonqj Acetoxy-8,19-Oxido.-5<sc
-pregn-14— en-20-one umgewandelt worden war.
Nach 35 minütigem Umrühren wurden 0,115 ml von 50% wässrigem
Kaliumhydroxyd hinzugefügt und es wurde weitere 30 Minuten lang
umgerührt, wobei 0,4-55 ml Wasser hinzugefügt wurde. Das Gemisch
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-St/p 7997 -17- 12. Nov. 74
wurde dann gefiltert, die Phasen wurden getrennt, die wässrige
Phase des Filtrats gesäuert. Eine Filtration des erhaltenen
Niederschlages ergab Jß- [piäthylphosphonq] Acetoxy-8,19-Oxido-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid,
uv(MeOH) 219mu, ir (KBr) 3070,
1777,1748,1628,1110,1050,1003,926,890,860 und 818 cm"1'.
Ein Gemisch, das durch nacheinander erfolgendes Addieren von
3,35ml einer 0,2 molaren Lösung von Dicylohexylcarbodiimid
(1.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy.-20-one) in Benzol zu einer Lösung von 130 mg Benzyl?· Hemimalonat (1,3 Mole pro Mol von
21-Hydroxy~20-one). und 200mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-8,19-0xido-5<t-pregn-14-en-20-one·
in 10 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur umgerührt. Eine tlc-Analyse
auf einer Probe, die nach 15 Minuten entfernt wurde, zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial in 3ß-Acetoxy-21-jBenzyloxycarbonyll
Acetoxy-8,19-Oxido-5«- -pregn-14-en-20-one umgewandelt
worden war.
Das Gemisch wurde dann unter Stickstoff 2 Stunden und 15 Minuten
lang mit 2,5 ml von 10% wässrigem Kaliumhydroxyd umgerührt,
worauf 4,0 ml Wasser und 2,0 ml Essigsäure-Wasser 1:10 und 2 Volumen Äther hinzuaddiert wurden. Das Gemisch wurde umgerührt
und der feine, nicht gelöste Niederschlag durch Filtieren entfernt. Die organische Phase des zweiphasigen Filtrates wurde
5 mal mit Wasser extrahiert und dann verdampft. Eine fiekristalli-
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sation des Rückstandes aus Ä'ther-Hexan ergab 216 mg eines Niederschlages, der nach einer weiteren Rekristallisation
aus'dem gleichen Lösungsmittelsystem 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-8,19-0xido-5«
-Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 174, 176-1780C, uv(MeOH) 212 und 229 mji ergab.
Wenn 40 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-.8,-19-0xido-5« -pregn-14-en-20-one
Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 3 beschriebenen waren, mit der
Ausnahme, daß Oyanessigsäure anstelle von Benzylhemimalonat verwendet
wurde, wurde das 21-Qyanoacetat des Ausgangsmateriales
als Zwischenprodukt erhalten, das nach der Grundbehandlung und der chromatographischen Trennung auf mit Siliziumgel G
überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant 3ß-Acetoxy-22-Cyano-8,19-0xido-5ct-Carda-14,20(22)-Dienolid,
uv (MeOH) 210 und 234 mu, und22-Gyano-3ß-Hydroxy-8,19-0xido-5cr-0arda-14,20(22)-Dienolid,
uv (MeOH) 209 und 234 mu ergab.
Wenn 23 mg von 3ß,19-Diacetoxy-21-Hydroxy-5#-Pregn-14-en-2C-one
Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa die gleichen wie die in Beispiel 1 beschriebenen waren, mit der Ausnahme,
daß anstatt 1,3 Molen 1,5 Mole pro Mol Ausgangsmaterial von Ipiäthylphosphono] Essigsäure und.DicyooLhexylcarbodiimid verwendet
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wurden, wurde das 21- [Diäthylphosphonql Acetat des Ausgangsmateriales
als Zwischenstufe erhalten. Die anschließende Basenbehandlung, der sich eine chromatographische Reinigung
des rohen Produktes auf mit Siliziumgel überzogenen Glasplatten
anschloß, wobei Äthylacetat-Benzol 1:7 als Eluänt und ein Extrakt des gereinigten Materials mit Pentan verwendet wurde, ergab Jß*
19-Diac:etoxy-5a,-Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 155-1620C.
Wenn 97,38 mg von i9-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregna-4,6-Diene-3,20-
die Dion Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurde ,/ähnlich den in
Beispiel 1 beschriebenen waren, mit der Ausnahme, daß 2,6 Mole pro Mol Ausgangsmaterial von [Diäthylphosphono} Essigsäure und
Dicyclohexylcarboniimid anstatt von 1,3 Molen verwendet wurde, wurde das 21- J^iäthylphosphono]-Acetat des Ausgangsmateriales
als Zwischenstufe erhalten. Die anschließende Basenbehandlung und chromatographische Reinigung des rohen Produktes auf mit
Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit A'thylacetat-Benzol
2:1 als Eluant ergab.19-Acetoxy-3-0xo-Carda-4,6£0(22)-Trienolid,
Schmelzpunkt 180, 197-199°, uv (MeOH) 218 und 285 W-
Wenn 172,2 mg von 8,19-0xido-21-Hydroxypregn-4-en-3,20-Dion
Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen die gleichen wie die in Beispiel 6 beschriebenen waren, mit ·
der Ausnahme, daß das zwischenstuf ige 21-^iäthylphosphoncTJ
Acetat des Ausgangsmateriales isoliert und von dem restlichen
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Ausgangsmaterial durch Chromatographie auf mit Silizium überzogenen
Glasplatten getrennt und dann der Basenbehandlung unterzogen wurde ,ergab eine Rekristallisation des endgültigen rohen
Produktes aus Äthylacetat-Pentan 36,3 mg eines kristallinen Materiales, das im wesentlichen aus 3-Oxo-8,19-Oxido-Carda-4,20(22)-Dienolid
bestand, das einen mehr polaren Alkohol als eine Verunreinigung enthielt. Die Behandlung des letzteren Produktes
mit Pyridin-Essigsäureanhydrid bei plus 5 C über 2 -^
Tage und anschließendeAddition von Wasser, Filtrieren und Rekristallisieren des Niederschlages gesammelt mit Methylen-Chloridäther
ergab 18mg des gereinigten Produktes, Schmelzpunkt 227, 228-2310C, ir (NUJOL) 3105 (schwach), 1778, 174-5, 1670,
1622, 1375, 1305., 1258, 1045, 1020, 966, 890, 882 und 815 cm"1.
Wenn 400 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxypregn-5-en-20-one Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa identisch mit den in
Beispiel 1 beschriebenen waren, wurden 336 mg von 3ß-Acetoxycarda-5,20(22)-Dienolid,
Schmelzpunkt 168, 169-173°C über das 21-_DiäthylphosphonoJ Acetat des Ausgang.smateriales erhalten.
Wenn 166.25mg (0,5 millimole) von 3ß-21-Dihydroxy-Pregn-5-en-20-one
Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen die gleichen wie die in Beispiel 2 beschriebenen waren, ergab
die Basenbehandlung der Zwischenstufe 3ß,21-di Diäthylphosphono
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Ace ,(..,gr-Eregn-^-en^O-one das 3ß- JDiäthylphosphono] Acetoxy-Carda-5,20(22)-Dienolid,
ir(KBr). 2970, 1785, 1755, -173O, 1635,
1260, 1250, 1145, 1120, 1070, IO25, 900, 875 und 790 cm"1.
Wenn 400mg von 5ß-AcetOxy-21-Hydroxypregn-5-en-20-one unter
Reaktionsbedingungen, behandelt wurden, die etwa die gleichen
wie die in Beispiel 3 "beschriebenen waren, mit der Ausnahme,
daß die Zwischenstufe 3ß-Acetoxy~21- rBenzyloxycarbonyl~|-
Acetoxy-Pregn-5-en-20-one isoliert und durch Ausfällen mit
Hexan aus einer Methylenchloridlösung gereinigt wurde, ergab eine Versetzung des rohen Endproduktes in Me~thylenchlorid
und anschließendes Ausfällen mit Hexan 551 mg von 3ß-Acetoxy-22-tBenzyloxycarbonylj-Garda-5,20(22)-Dienolid,
wie es sich durch den Vergleich mit einer Probe einer anderen Charge ergab, die uv(MeOH)216 und 230 mu hatte.
Ein Gemisch, das durch aufeinanderfolgendes Addieren von 118.8 mg von Zyanoessigsäure (1.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton)
und 6,96 ml von 0,2 molarer Lösung von Dicylohexyl-Garbodiimid
(I.3 Mole pro Mol von 21-Hydroxy-20-Keton) in Benzol
zu einer Lösung von 400 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en-20-one
in 20 ml Benzol hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff
umgerührt. Eine Tlc-Analyse auf einer Probe, die nach
80 Minuten, entfernt wurde, zeigte, daß.das gesamte Aüsgangsmaterial
in das entsprechende-21-Zyanoacetat umgewandelt worden
§09823/033 §
St/p 7997 -22- 12. Nov. 74 W/Wo
war. Das Gemisch wurde mit 6,0 ml 10%igea wässriges Kaliumhydroxyds
unter Stickstoff 10 Minuten lang umgerührt, worauf 160 ml Wasser und 200 ml.Äther hinzuaddiert wurden. Die untere,
wässrige Phase wurde getrennt, mit 9,0 ml von 2N wässriger Schwefelsäure gesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wurde mit Wasser extrahiert, bis die wässrigen Extrakte
bei neutral waren, mit Natriumsulfat getrocknet und/reduziertem
Druck verdampft. Die Auflösung des Restes, erzielt in Methylenchlorid, das Hinzufügen von Hexan, bis die Lösung leicht trübe
wurde, das Filtrieren durch etie Diatomeenerde, das Konzentrieren des Filtrates mit intermittierendem Hinzufügen von Hexan, das
Stehenlassen bei minus 5 C und das Filtrieren ergab 355 mg von
3ß-Acetoxy-22-Zyanocarda-5,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt 200-215°0,
uv(MeOH) 241 mn, wie durch ir - und nmr-Spektroskopie
festgestellt wurde.
Das Rühren von 34,4- mg der obigen Verbindung, aufgelöst in
3,^-5 ml Benzol, mit 3,4-5 ml 50%igen wässrigen Kaliumhydroxyds
über eine Dauer von 3 Stunden und anschließendes Säuern mit 2N wässriger Schwefelsäure und Isolieren des steroidalen Produktes
nach einem Verfahren, das im wesentlichen das gleiche .wie das oben beschriebene war, ergab 3ß-Hydroxy-22-Zyanocarda-5,20(22)-Dienolid,
Schmelzpunkt 211-225°C, uv(MeOH) 239 mp, ir
(KBr) 355O, 2225, 1760, 1665, 104-5, 1025 und 760 em"1.
B ei s ρ i e 1 12 Wenn 50 mg von 21-Hydroxy-8,19-0xido-5a -Pregn-14-en-20-one
St/p 7997 -23- 12. ^j/. 74 W/We
Eeaktionsbedingungen unterzogen wurden, die etwa die gleichen
wie in Verbindung mit Beispiel 1 "beschrieben waren, wurden
44 mg von 8,19-0xido-5«, -Carda-14,20(22)-Dienolid, Schmelzpunkt
177, 179-1840C, uv (OEUOH) 218 mu über das 21- (piäthylphosphono]
Acetat des Ausgangsmateriales erhalten.
Wenn 20 mg von 21-Hydroxy-8,19-Oxido-5ct-Pregn-14-en-20-one
Eeaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, die im wesentlichen
gleich den in Beispiel 4 beschriebenen Waren, wurde 21-Zyanoacetoxy-8,19-0xido-5d-Pregn-14-ene
alsZwischenstadium erhalten und 22-Zyano-8,i9-0xido-5a.-°arda-'14 520(22)-Dienolid, ir (KBE)
2220, 1774, 1625 und 1572 cm"1 als Endprodukt. Eine Methanollösung
der letzteren Verbindung hatte uv 237 πιμί nach Hinzufügen
einer geringen Menge wässrigen Kaliumhydroxyds war uv
256 mu.
Ein Gemisch von 250 mg von 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-5ct-Carda-14,
20(22)-Dienolid, 7,5 g Zink, 18,75 ml Toluol und 6,25 ml Ameisensäure
wurden 16 Stunden lang geschüttelt und daraufhin die oben
schwimmende Phase abgegossen. Der verbleibende Teil wurde kurz mit 25 ml Benzol geschüttelt, das dann abgegossen wurde. Die
Benzolextraktion wurde weitere 4 mal wiederholt. Die abgegossenen, oben schwimmenden Flüssigkeiten wurden gefiltert, kombiniert
und mit reduziertem Druck verdampft. Der Eest wurde in Methylen-
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St/p 7997 -24- 12. Μού. 1P1A- W/We
chlorid aufgelöst und es wurde der Lösung Hexan hinzugegeben,
bis sie schwach trübe wurde. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert und das liltrat bei reduziertem Druck unter intermittierender
Hinzufügung von Hexan und Äther konzentriert. Ein Stehenlassen des Gemisches bei minus 5°C und anschließendes
Filtrieren ergab 237 mg von 3ß-Acetoxy-19-£Ormyloxy-5qL-Carda-14,20(22)-Dienolid,
uv^MeOH) 218 mu, ir(KBr) 3065 (schwach)
1795, 1767, I74-O, 1730, 164-0, 1255, 1207, 1170,-1141, 1081,
IO59, IO3O, 911, 895, 867, 815 und 74-5 cm"1. Die tlc-Analyse
zeigte, daß die Reaktion über 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-5a.- Carda-14,20(22)-Dienolid
fortschreitet.
Eine Reduktion von 70 mg von 8,19-0xido-5a-Carda-14,20(22)~
Dienolid mit Zink bei Vorhandensein von Ameisensäure unter Bedingungen, die ähnlich den in Beispiel 14 beschriebenen waren,
ergab 39,8 mg von 19-Hydroxy-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid 19-Format,
mit einem Schmelzpunkt von 131, 135-136,50C über 19-Hydroxy-5a-Carda-14,20(22)-Dienolid.
Ein Gemisch von etwa 38 mg von 3-ß-Acetoxy-8,19-0xido-5cL-Carda-14,20(22)-Dienolid,
3,8 ml Eisessig, 0,97 ml Wasser und 77 mg Zinkstaub wurde kurz bei Raumtemperatur verührt und dann von
außen über ein ölbad mit einer Temperatur zwischen 65 und 69°C
aufgeheizt. Nach 5 minütigem Umrühren im ölbad wurden 388 mg
Zink langsam während 3 Minuten hinzugefügt, es folgten dann drei
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St/p 7997 -25- 12. Nov. 74 W/We
weitere langsame Hinzufügungen während 3 "bis 4 Minuten der
gleichen Menge von Zink nach 36, 227 und 254- Minuten. Das
Gemisch wurde dann gefiltert und der Niederschlag mit Essigsäure- Wasser 4-:1 und Äthylacetat gewaschen. Das JFiltrat wurde
dann 3 mal mit reduziertem Druck auf das 1/2 Volumen "bei inter-
Hinmittierender zufügung von 3 mal 30 ml Wasser konzentriert Das
resultierende Gemisch wurde mit _ gesättigtem, wässrigem NatriumbikaEbonat neutralisiert und bei plus 5°C 2 1/2 Tage lang
stehengelassen. Eine Filtrierung ergab 28 mg eines Produktes, das 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-5a-Garda-14,20(22)-Dienolid als die
Hauptkomponente enthielt,wie durch tlc-Analyse festgestellt wurde.
Das letztere Material, 0,11 ml Pyridin und. 0,056 ml Essigsäureanhydrid
wurde dann unter Stickstoff 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit Hexan-Äther
2:1 verdünnt und gefiltert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck und intermittierender Hinzufügung von Toluol konzentriert.
Die Chromatographie des resultierenden Harzes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:4- als
Eluant und anschließendes üigerieren mit Pentan der isolierten Fra-ktion ergab 10mg von 3ß,19-Diacetoxy-5OrGarda-14-,20(22)-Dienolid,
Schmelzpunkt 162, 163-164-0C, was aufgrund des ir-Spectrums
und des Schmelzpunktes als identisch mit ß-Anhydrocoroglaucigenin 3>19-Acetat, Schmelzpunkt 161-163°Cfestgestellt
wurde (A. Hunger und T. Reichstein, HeIv. 35, 1073 (1952).
Beispiel 17 "
Ein Gemisch von 30mg von 3ß-Acetoxy-i9-itormyloxy-5 CL-Carda-
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St/p 7997 -26- 12. Nov. 74 W/Ws
14,2O(22)-Dienolid, 1,2 ml Aceton und 0,6 ml einer Lösung aus
60 mg von N-Bromacetamid in 1 ml Wasser wurde unter Stickstoff in Dunkelheit in einem Eisbad 97 Minuten lang umgerührt, worauf
18 ml Eiswasser und 1,2 ml einer 1/2 gesättigten, wässrigen Natriumbisulfitlösung hinzugefügt wurde. Nach 30 minütigem
weiterem Umrühren, Filtrieren und anschließendem Trocknen bei hohem Vakuum wurde 3ß-Acetoxy-15a-Bromo-i9-IOrmyloxy-14ß-Hydroxy-5Q;
-Card-20(22)-Enolid erhalten, ir(KBr) J425 (breit),
32,95 (scharf), 3070 (schwach) 1735, 1727, 1719, 1710, 1705,
I6I9, 1565, 1370, 1355, 1239, 1115,· 1021, 901, 890 und 882 cm"1;
das ir-Spectrum einer Ghloroformlösung hatte eine starke Spitze
bei 357O anstelle der Spitzen bei 3425 und 3295 cm"1.
Wenn 11 mg von 3ß-i9-Diacetoxy-5a-0arda- 14,20(22)-Dienolid
Reaktionsbedingungen unterzogen wurden, die im wesentlichen gleich denen des vorausgehenden Beispiels waren, ergab eine
Filtrierung der wässrigen Lösung 3ß,19-Diacetoxy-15a-Bromo-14ß-Hydroxy-5ft-Carda-(22)-Enolid;
uv .(MeOH) 217 mu; ir (NUJOL), 3470 (breit), 3390 (schwach), 3360 (schwach), 3090 (schwach),
1769, 1735, 1720, 1705, 1620, 1450, 1368, 1355, 1237, 1025,
951, 880 und 865 cm""1.
Ein Gemisch, das durch Hinzufügen einer frischbereiteten Lösung aus 180 mg von N-Bromoacetamid in 3·0 ml Wasser zu 6,0 ml
Aceton und I50 mg von 3ß-Acetoxy-19-Formyroxy-5Q-Carda-14,20
(22)-Dienolid hergestellt wurde im Dunklen unter Stickstoff
S09823/Q93S
St/p 7997 -27- 12, Nn9", 74 V/tfs
umgerührt und dabei von außen durch ein Eisbad 2 Stunden lang
gekühlt, worauf 90 -ml- Eiswasser und 6,0 ml halb gesättigten
wässrigen Hatriumbisulfits hinzugefügt und eine weitere Stunde
umgerührt wurde. Eine Filtration ergab 3ß-Acetoxy-15<2BI>OTno-''l9~
Formyloxy-14ß-Hydroxy-5a-Gard-20(22)-Enolid, das in 30 ml
Methylenchlorid gelöst wurde und das 16 Sunden lang mit einem Gemisch von 3,0 ml Pivalsäure- Methylenchlorid 1:10, 60 ml
Wasser und Raney-Nickel geschüttelt wurde; letzteres wurde
frisch aus-9r0g einer 50%igen Nickel- Aluminiumlegierung hergestellt;. Das Hinzufügen von Äther-Methylen-Chl©rid 4:1, das
anschließende Filtern durch Filterpulpe hindurch, das Extrahieren der organischen Phase mit halb gesättigtem, wässrigem Natriumbikarbonat
und Wasser, das Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfen bei reduziertem Druck,.die Kombination des Rohproduktes
mit dem einer anderen Reaktion, bei der 50 ^g "von 3ß-Acetoxy-19-Formyloxy-5ä-Carda-14,20(22)-Dienolid
als Ausgangsmaterial verwendet wurde,- und verschiedene Rekristallisationen der
kombinierten Produkte aus Äther-Hexan ergaben 50,65 mg des
Produktes, Schmelzpunkt 232, 234-239 C. Eine weitere. Läuterung:
von 24 mg dieses Materials durch Chromatographie auf mit
Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol
1:2 als Eluant ergab 19 mg einer Fraktion, die nach der Rekristallisation
von Äther-Hexan 16,76 mg von gereinigtem Goroglaucigenin 3-Acetat 19-Format, Schmelzpunkt 248.5 - 250,20C
ergab. Die Mutterflüssigkeiten ergaben, wenn sie in der vorbeschriebenen Weise der Chromatographie unterzogen wurden, weitere
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St/p 7997 -28- 12. Ιϊον. 74- V/Ve
Mengen an letzterer Komponente wie auch verschiedene Fraktionen, die sich auf etwa 20 mg von 3ß-Acetoxy-19-JPormyloxy-14-ß-,15ß-0xido-5
a-Card-20(22)-Enolid beliefen.
Wenn 15a-Brom-3ß, 19-Diacetoxy-14ß-Hydroxy-5ot-Card-20(22)-Enolid,
das frisch aus 11 mg von 3ß, 19-Macetoxy-5 a-Carda-14,20
(22)-Dienolid, wie in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt wurde,
wurde unter Reaktionsbedingungen behandelt/, die im wesentlichen
ähnlich den im vorausgehenden Beispiel waren, mif der Ausnahme,
daß die Reduktion mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre
anstatt einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt wurde, ergab die
Chromatographie des Rohproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Ithylacetat-Benzol 1:2 als Eluant und
im Anschluß daran eine Rekristallisation von A'ther-Pentan 3ß,19-Diacetoxy-14ß-Hydroxy-5Q(,t-Card-20(22)--Enolid
(Coroclaucigenindiacetat), Schmelzpunkt 207-212 C; Coroglaucigenindiacetat, das
nach A.Hunger und T. Reichstein, HeIv., 35,. 1073 (1952) Seite
1097 aus Goroglaucigenin hergestellt wurde, hatte einen Schmelzpunkt
von 210-214° und 216-219°C.
3ß-Acetoxy-19-Formyloxy-15a.-Bromo-14ß-Hydroxy-5Q: -Card-20(22)
-Enolid wurde aus 25 mg von 3ß-Acetoxy-19-iOrmyloxy-5cfc-Carda-14,20(22)-Dienolid
ähnlich wie in Beispiel 17 beschrieben
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St/p 7997 -29- 12. iSTov. 7^ W/We
hergestellt. Eine Methanollösung des frisch gefilterten Bromohydrin
wurde dann mit einem molaren Überschuß an konzentriertem, wässrigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter Stickstoff mehrere
Stunden umgerührt und dann bei Minus ^0O 16 Stunden lang stehengelassen,
worauf die Base mit Essigsäure in Äthylacetat neutralisiert und das Gemisch bei reduziertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene
Rest wurde 3 mal rait Äther-Methylenchlorid 4-:1 extrahiert,
und die kombinierten Extrakte wurden auf mit Siliziumgel G- überzogenen
Glasplatten unter Verwendung von Äthylacetat—Benzol 1:2
als Eluant chromatographiert. Die Rekristallisation des größeren Teiles von Äther-Hexan ergab 11.36 mg von 3ß-Acetoxy-19-£Ormyloxy-14ß,15ß-0xido-5QrCard-20(22)-Enolid,
Schmelzpunkt 213-215°C.
Ein Gemisch aus 15ct- Bromo-Jßj^-Diacetoxy-i^-ß-Hydroxy^ct-Oardenolid,
das frisch aus 2,6 mg von 3ß,19-Diacetoxy-5a-Carda-14-,20(22)-Dienolid
nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, und aus 0.13 ml von t-Butylamin wurde unter Stickstoff
30 Minuten lang stehengelassen und anschließend bei reduziertem Druck verdampft. Die Behandlung des Restes mit Äther und Wasser,
die wiederholte Extraktion der organischen Phase mit Wasser, die Verdampfung und Rekristallisation von Äther-Pentan ergab 3ß?19-Diacetoxy-14ß,15ß-0xido-5a-Card-20(22)-Enolid,
Schmelzpunkt 194-, 200-204°C.
Ein Gemisch aus 3ß-Acetoxy-19-5loiimyloxy-15ct-Bromo-14-ß-Hydroxy-5oc
-Card-20(22)-Enolid, das frisch aus 20 mg von 3ß-Acetoxy-19-£lormyloxy-5Ct-Carda-14,20(22)-Dienolid,
wie in Beispiel 17 beschrieben, hergestellt worden war und noch feucht war, aus 1 ml Mron t-Butylamin
und aus 0,5 ml Wasser wurde 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre
umgerüht und im Anschluß daran bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan und Wasser
St/p 7997 -30- . 12. Nov. 74
konzentriert. Eine Filterung ergab 8,0 mg rohes 3ß-Acetoxy-19-Hydroxy-14ß,15ß-0xido-5x-Card-20(22)-Enolid.
Die Rekristallisation von Hexan-Methylenchlorid ergab die gereinigte Probe, Schmelzpunkt 227-2290CV
Ein Gemisch, bestehend aus 7 ml Methanol und rohem Jß-Acetoxyi9-ilormyloxy-14ß-Hydroxy-5ot-Card-20(22)-Enolid,
das aus 150 mg
von 3ß-Acetoxy-19-£lormyloxy-5i* Carda-14,20(22)-Dienolid wie in
Beispiel 19 beschrieben hergestellt wurde, wurde unter Stickstoff
bei Raumtemperatur umgerührt, 4,9 ml Methanol-2%iges wässriges Kaliumhydroxyd 20:1 wurde dann während einer 1/2 Stunde
hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurden dann 0,245 ml eiskaltes Essigsäure-lthylacetat
1:50 hinzugefügt und das Gemisch bei reduziertem Druck ver-dampft. Die Extraktion des Restes mit Ither-Methylenchlorid
4:1 und im Anschluß daran Extraktion der organischen Phase mit Wasser, trocknen mit Natriumsulfatverdampfung und
Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als Eluant ergab 37 ^g von 3ß-Acetoxy-14ß,19-Dihydroxy-5a-Card-20(22)-Enolid
(Coroglaucigenin 3-Acetat), Schmelzpunkt 233-2340C,
Die Oxydation von 4 mg Coroglaucigenin 3-Acetat mit t-Butylchromat
in t-Butanol-Tetrachlorkohlenstoff 1:6 nach einem Verfahren,
das im wesentlichen dem von A-Katz, HeIv., 35>
487 (1957) Seite 490 entsprach, ergab Corotoxigenin 3-Acetat, Schmelzpunkt
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St/p 7997 -^TX,- . 12. Nov. 1974 W/We
220,221-229° nach, einer Rekristallisation des Rohproduktes
mit Äther-Hexan. Das ir-Spektrum der letzteren Komponente war
identisch dem, das nach A*Hunger "und T.Reichstein, HeIv. 35*1073
(1952) erhalten wurde, die Corotoxigenin 3-Acetat, Schmelzpunkt
227-234o0 und 220-23O0C aus Corotoxigenin erhielten. Das t-Butylchromat
wurde in der Weise hergestellt,. wie von K. Hensler und A. Wettstein, Hel-v., 35, 284 (1952) beschrieben.
Ein Gemisch aus 6 mg Coroglaucigenin 3-Acetat 19-£Ormat, 0,3 ^l
t-Butylamin und 0,3 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur
24 Stunden lang geschüttelt, worauf es bei reduziertem Druck und bei intermittierender Hinzufügung von eiskaltem Essigsäure-
Wasser 5:1 verdampft wurde. Der Rest wurde dann in 0,2 ml Wasser zerkleinert und die resultierende Suspension gefiltert.
Der Niederschlag wurde von Methanol-Äther rekristallisiert und ergab 3,7 mg rohes Coroglaucigenin, Schmelzpunkt 227-230 C. Die
Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat als Eluent und anschließendes Rekristallisieren von
Methanol-Äther ergab die gereinigte Probe; Schmelzpunkt 241-242, 2440C; ir (ICBr) max. 3610, 3350, 3098, 1781, 1750, 1738, 1620,
1445, 1370, 1339, 1309, 1301, 1175, 1148, 1135, IO75, 1035, IO25,
IOI9, 959, 891, 887, 880, 869, 790, 780, 741 und 698 cm"1.
Ein Gemisch bestehend aus 45 mg von 3ß-Acetoxy-Carda-5,20(22)-Dienolid,
9.0 ml Methanol und 0.9 ml 2%igem wässrigem Kalium-
SG9823/Ö93S
St/p 7997 h34- 12. NdV. -197^ W/V/s
hydroxyds wurden 4 Stunden lang umgerührt, worauf weitere 0.9 ml
2%igen wässrigen Kaliumhydroxyds hinzugefügt wurden. Das Gemisch, in welchem sich ein Niederschlag gebildet hatte, wurde bei minus
5°C 16 Stunden lang stehengelassen und dann gefiltert. Der Niederschlag wurde mit Wasser-Methanol 1:3 und dann mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat wurde konzentriert und gefiltert, wobei sich ein zweiter Niederschlag ergab. Beide Niederschläge wurden kombiniert
und auf mit Siliziumgel G- überzogenen Glasplatten unter Verwendung
von Athylacetat-Benzol 1:4 als Eluant chromatographiert. Der Teil
mit rf 0.2-0.3 wurde von Ätherhexan rekristallisiert und ergab 5,7 mg von 3ß-Hydroxy-Carda-5,20(22)-Dienolid, ir (KBr) 3460(breit),
1805, 1730, 1620, 1190, 1170, 1135, 1108, IO7O, 1052, 1030, 985,
965, 905, 870, 812, 745 und 712 cm~1.
Letzteres 3ß-Hydroxycardenolid wurde auch, wie die tlc-Analyse
zeigt, erhalten, wenn das 3ß- [piäthylphosphono]] -Acetoxy analog
dem Ausgangsmaterial in ähnlicher Weise mit Methanol und 2/^igem
wässrigem Kaliumhydroxyi hydrolysiert wurde.
Wenn 25 mg von i9-5Ormyloxy-5a-Oarda- 14-,20(22)-Dienolid mit
N-Bromo-Acetamid oxidiert wurde, wie in Beispiel I7 angegeben, wurde das entsprechende 14-ß-Hydroxy-15ct-Bromo analog erzielt.
Das frisch gefilterte und noch feuchte Bromohydrin ergab, wenn es mit Eaney-Nickel reduziert wurde, wie in Beispiel 17 beschrieben,
ein Rohprodukt, das durch Chromatographie auf mit Silizium-
S09823/0S35
St/p -$it- 12. Nov. 74 W/tfe
gel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:1 als
Eluant gereinigt wurde. Die Rekristallisation der Fraktion mit rf 0,3-0.4- von Äther-Hexan ergab 8.4- mg von 14-ß,i9-Dihydroxy-5a-Card-20(22)-Enolid'i9-Format,
Schmelzpunkt 195-198°C, ir (KBr) 3565, 34-15 (breit),3330 ( Blanke), 3090 (klein), 1785,
I755, 174-2, 1737, 1730, -1721, 1715, 1628 und 1175cm"1'· Eine
weniger polare Fraktion, die isoliert wurde, wurde von Hexan-Methylenchlorid
rekristallisiert und ergab 19-Formyloxy-14-,15ß-
-Oxido-5ct-14-ß-Gardenolid, Schmelzpunkt 190-1920C.
Ein frisch bereitetes Gemisch, das aus 11.,2 ml anhydritischem
Tetrahydrofuran, 0,187 ml redestilliertem' Äthoxyacetylen und
1,12 ml von 1,95 K Methyl-Lithium, in Äther besteht, wurde einer
Lösung von 50 mg von 3ß--A-cetoxy-21-Hydroxy-8,19-OxIdO-^Qk-Pr egn-14~en-20-one
in 8..7 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, das durch eine Stickstoffatmosphäre geschützt war. Nach 4- Stunden dauerndem
Umrühren unter Stickstoff wurden die Lösungsmittel bei reduziertem
Druck verdampft. Der Rest wurde mit feuchtem Äther behandelt und die Ätherphase mehrere Male mit Wasser extrahiert, bis die·
wässrigen Extrakte nicht mehr basisch waren. Die Verdampfung ergab
ein Harz., das hauptsächlich aus 20-Äthoxyäthynyl-3ß,20,21-Trihydroxy-8,19-Oxiä.o-5oC-Pregn-14—ene
bestand, wie sich aus der tlc-Analyse und den nachfolgenden Transformationen ergab. Das
letztere Produkt wurde dann mit 3?5 ml-Benzol und 1,75 ml von
2Ή wässriger Schwefelsäure unter Stickstoff 4- Stunden lang fest
umgerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und
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nacheinander mit Wasser und halbgesättigtem, wässrigem JMatriumbikarbonat
extrahiert wurde. Die Benzollösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und über eine Säure von 70 mg Aluminiumoxyd
gefiltert. Das Waschen der Säure mit Ithylacetat ergab 21 mg eines Produktes, das sich mit Hexan verfestigte und im wesentlichen
aus 5ß-Hydroxy-8,19-Oxido-5cn.-Carda-I4,'20(22)-Dienolid
bestand. Ein anschließendes. Stehenlassen mit 0,084 ml Pyridin und 0.04-2 ml wasserfreier Essigsäure über 20 Stunden in einer
Stickstoffatmosphäre und ein anschließendes Hinzufügen von 20
Volumen-teilen Wasser, Extraktion mit Äther, Extraktion der Ä'therphase mit Wasser und Verdampfung gewährleisteten das entsprechende
3-Acetat, das dann mit Zink und Ameisensäure bei Vorhandensein von Toluol unter Bedingungen ähnlich denen nach Beispiel
13 reduziert wurde. Die Chromatographie des erhaltenen Gesamtproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten
mit Ähtyiacetat-Benzol 1:4· als Eluant ergab 957 mg von 3ß,19-Dihydroxy-5ot
-Garda- 14-,20(22)-Dienolid 3-Acetat 19-Format als
weißes, festes Produkt, das ein ir-Spektrum identisch dem Produkt nach Beispiel 13 hatte.
Wenn 3ß,21-Dihydroxy-oder 3ß,21-Diacetoxy-8,19~0xido-5rA-Pregn-•14-ene
anstelle an 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy~8,i9-0xido-5<rt -Pregn-14—
ene mit Ä'thoxyac ethyl en in der vorbeschriebenen Weise eine Reaktion einging, wurde 20-lthoxyäthynyl-3ß, 20,21-Trihydroxy-8,19-0xido-5--x
-Pregn-14—ene erhalten.
Beispiel 30
Wenn 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-5<X -Pregn-14~en-20-one eine Reaktion
Wenn 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-5<X -Pregn-14~en-20-one eine Reaktion
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mit Äthoxyacetylen entsprechend dem vorbeschriebenen Beispiel
einging, wurde eine Komponente erhalten, die als 20-Äthoxyäthynyl-3ß,20-I)ihydroxy-8,19-0xido-5e^
-Pregn-14-ene angesehen wurde; in ähnlicher Weise ergab 8,i9*-0xido-3ß- LTetrahydropyran-2-XloxyJ-5
ÖL-Pregn-14-en-20-one eine Komponente, die als .20-Äthoxy-Äthynyl-20-Hydroxy-8,19-Oxido-3ß-Tetrahydropyran-2-Yloxy-5
Ol -Pregn-14-ene angesehen wurde. Die beiden letzteren Äthoxyacetylen-Einschlußverbindungen
ergaben, wenn sie mit wässriger Schwefelsäure ähnlich
dem vorbeschriebenen Beispiel behandelt wurden, Äthyl 3ß-Hydroxy-8,
i9-0xido-24-nor-5ak -chol-20(22)-en-23-oate, uv max 222 mu, wie ·
sich aus der tlc-Analyse ergab.
Wenn 32 mg von 14ß-Hydroxy-3ß-[Pyran-2-YloxyJ -8,19-0xido-5^ -Pregnan-20-one
eine Reaktion mit Äthoxyacetylen ähnlich wie in Beispiel
29 beschrieben einging, wurde ein Produkt erhalten, das 20-Äthoxyäthynyl-3ß,14ß-Dihydroxy-8,19-Oxido-5 ck-Pregnan-20-one
enthielt, das nach einer Behandlung mit wässriger Schwefelsäureähnlieh
wie in Beispiel 29 beschrieben (mit der Ausnahme, daß Äthanol als Lösungsmittel verwendet wurde) ein Produkt ergab,
das Äthyl 3ß,14ß-Dihydroxy-8,19-0xido-24-nor-5ck -ohol-20(22)-en-23-oic-Säure
enthielt. Eine Acetylierung mit wasserfreier Essigsäure-Pyridin 1:2 und anschließendes Chromatographieren des
Rohproduktes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit
Äthylacetat-Benzol 1:4- als Eluant ergab Äthyl 3ß-Hydroxy-8,19-0xido-24~nor-5«-chol-20(22)-en-oat,
uv max. 231 mu; eine Behandlung dieses Produktes mit Selendioxyd in kochendem Benzol,
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wie von N. Danieli, X. Mazur und F. Sondheimer, J.Am. Chem. Soc,
84, 875 (1962) "beschrie"ben und eine anschließende Chromatographie
auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat
-Benzol 1:4 als Eluant ergab eine Fraktion, die als 8,19-Oxidouzarigeninacetat
mit uv max. 218 myi angesehen wurde. Eine weitere, mehr
polare Fraktion hatte ebenfalls einen Wert von uv max. 218 ταμ, und
wurde als 14·«* -Hydroxy-8,19-0xidouzarigenin J-Acetat angesehen
(vgl. F. Sondheimer, Chemistry in Britain, 1, 454 (1965), Seite
Ein Gemisch von 200 mg von 3ß-Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en-20-one,
10 ml von Methylisobutylketon, 2.0 g Malonsäure und 2.0 g Calziumchlorid
wurden unter Stickstoff bei 84 C zwei Tage lang erhitzt und das Gemisch dann bei reduziertem Druck unter intermittierender
Hinzufügung von Benzol verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der sich ergebende Niederschlag gefiltert
und mit Wasser ausreichend gewaschen. Der Niederschlag wurde in
Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung unter intermittierender Hinzufügung von Pentan konzentriert. Die oben schwimmende Petroleumätherphase
wurde abgegossen und das Niederschlagen von Pentan wurde 2 mal wiederholt. Der verbleibende Rückstand wurde in Äthermethylenchlorid
aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und durch Diatomeenerde hindurchgefiltert. Die Konzentration des Filtrats
bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan und Äther und anschließende Filterung ergab 192 mg von
3ß,21-Dihydroxy-Pregn-5-en-20-one 3 Acetat-21-Hemimalonat.
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Eine Lösung der letzteren Komponente in Äther-Diazotoluol,
das durch kurzes Mischen von 22.5 tag von ίΓ-Benzyl-IT'-Hitro-N-Nitrosoguani&in,"
0.040 ml Kaliumhydroxyd-Wasser 1:1 und 1ml Äther mit äußerer Kühlung durch ein Eis-Aceton-Bad "bereitet
wurde, wurde dann "bei minus 50 G I5 Minuten lang stehengelassen.
Die Verdampfung ■ "bei reduziertem Druck ergab ein nicht sehr
weißes festes Material,' das hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-21-[B
enzyl-Oxy carbonyl]Acetoxy-Pregn-5-en-20-one bestand. Die Behandlung
eines Teiles des letzteren Produktes mit 20 Teilen t-Butylamin über eine Dauer von 25 Minuten bei Raumtemperatur
und anschließendes Verdampfen ergab ein Produkt, das hauptsächlich
aus 3ß-Acetoxy-22- [Benzyloxycarbonyl} -Garda-5,20(22)
-Dienolid bestand, wie sich aufgrund der tlc-Analyse ergab.
Ein Gemisch von 200 mg von 3ß~Acetoxy-21-Hydroxy-Pregn-5-en~ 20-one, 10 ml Dimethylmalonat und 2.0 g Calciumchlorid wurden
in einem Ölbad mit einer Temperatur von 840C vier Tage lang
unter Stickstoff erhitzt, wobei 20 ml Toluol hinzugefügt wurden. Die Reaktion wurde dann einer Destillation bei Atmosphärendruck
unterzogen und die Badtemperätur auf 160 C über eine Zeitdauer
von 1f5 Stunden erhöht. Im Anschluß daran wurde die Temperatur'
des Bades auf 84°C gesenkt und das Gemisch einer Destillation bei hohem Vakuum 1Λ5 Stunden lang ausgesetzt. Der sich ergebende
feste Rückstand wurde in I5 ml Äther, 2,5 ml Hexan gelöst und
etwas Holzkohle beigefügt. Eine Filterung durch Diatomeenerde
und eine anschließende Konzentration des Filtrates unter inter-
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mittierender Hinzufügung von Hexan und Äther ergab eine Suspension,
die nach der Filterung 3ß-Acetoxy-21- [llethoxycarbonyl] Acetoxy-Pregn-5-en-20-one
ergab.
Ein Gemisch von 220 mg des Produktes nach dem vorausgehenden Beispiel
und 2.2ml von t-Butylamin-Benzol T: 10 wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 35 Minuten lang stehengelassen und dann bei
reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Benzol
ge
konzentriert. Dann wurde Hexan hinzufügt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Eine anschließende Filterung durch Diatomeenerde und eine Konzentration des Filtrats bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan ergab harzförmigen Niederschlag, der in Äther aufgelöst und aus Hexan ausgefällt wurde. Das Ausfällen aus Hexan wurde noch einmal wiederholt und ergab schließlich 127 mg eines beigefarbenen Feststoffes, der hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-22-Methoxycarbonylcarda-5,20(22)-Dienolid bestand. Die Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1s6 als Eluant und anschließendes Rekristallisieren aus Hexan ergab eine gereinigte Probe, Schmelzpunkt 100, 112-1200G, uv (MeOH) 229 mu; ir(KBr) 1770, 1725, 1655, 1240 und /1
konzentriert. Dann wurde Hexan hinzufügt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Eine anschließende Filterung durch Diatomeenerde und eine Konzentration des Filtrats bei reduziertem Druck unter intermittierender Hinzufügung von Hexan ergab harzförmigen Niederschlag, der in Äther aufgelöst und aus Hexan ausgefällt wurde. Das Ausfällen aus Hexan wurde noch einmal wiederholt und ergab schließlich 127 mg eines beigefarbenen Feststoffes, der hauptsächlich aus 3ß-Acetoxy-22-Methoxycarbonylcarda-5,20(22)-Dienolid bestand. Die Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1s6 als Eluant und anschließendes Rekristallisieren aus Hexan ergab eine gereinigte Probe, Schmelzpunkt 100, 112-1200G, uv (MeOH) 229 mu; ir(KBr) 1770, 1725, 1655, 1240 und /1
1030 cm . Eine Methanollösung der Probe änderte sich nach Hinzufügung
einer geringen Menge an wässrigem Kaliumhydroxyd rasch
von uv 229 auf 235, 286 (höher) ΐημ. Während der öhromatographischen
Entwicklung ergab sich eine rosa Farbe, die typisch für 22-JAlkyloxy-Karbonyl1Card-20(22)-Enolide
ist.
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Ein Gemisch, das durch Hinzufügung von 0.1875 ml anhydrit!schein
Tetrahydrofuran zu 30 mg Methyl [biäthylphosphonoIl-Acetat, Kühlen
in einem Eisbad, Hinzufügen von 2,2 mg von Hatriumhydrid-Mineralöl
1:1, Erwärmen auf Raumtemperatur-und Hinzufügen von 27.75 mg
von 21-Hydroxy-6,19-0xido-Pregn-4-en-3-one hergestellt wurde, wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgerührt, worauf ein
Gemisch von 30 mg von Methyl jDiäthylphosphono] Acetat, 0.1875 ήΙ
anhydrit ischem Tetrahydrofuran und 2.2 mg ITatriumhydrid-Mineralöl
1:1 hinzugefügt wurde und das Umrühren weitere 2 Stunden lang fortgesetzt wurde. Ein Verdampfen bei reduziertem Druck und anschließendes
Hinzufügen von 5 ^l Äthylacetat, 5 Extraktionen mit
Wasser und Verdampfen der extrahierten organischen Phase bei reduziertem Druck ergab ein Produkt,das nach der Chromatographie
auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol
1:1 als Eluant und Rekristallisation des Teiles mit rf 0.35 aus Äther-Pentan zu 3-0xo-6,19-0xidocarda-4,20(22)-Dienolid
führte, uv(MeOH) 225 (breit) ΐημ, das ein ir-Spektrum besaß,
welches identisch mit.dem des Produktes nach Beispiel 7 war.
Ein Gemisch wurde durch aufeinanderfolgende Addition gegen einen
Stickstoffstrom von 76 mg von Natriumhydritf-Mineralöl 1:1, einer
Lösung von 0.340 ml von [DiäthylphosphonoJ-Acetonitril in 1.2 ml
Tetrahydrofuran und 73 mg von 5ok-Chlor-3ß,21-Diacetoxy-6,-19-Oxidopregnan-20-one
in 6 ml Tetrahydrofuran zu 5.2 ml Tetra-
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hydrofuran hergestellt; während der Additionen wurde das Reaktionsgefäß durch ein Eisbad gekühlt. Das Eisbad wurde
dann entfernt und das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur
20 Stunden lang umgerührt. Eine Hälfte des Reaktionsgemisches wurde dann bei reduziertem Druck verdampft und der erhaltene
Rückstand wurde mit 5?7 ™1 ΎΟΐ1- 2N wässriger Hydrochlorsäure
•im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag, der sich ausgebildet hatte, wurde abgefiltert'und mit Wasser
und Ither gewaschen und ergab 3ß-Acetoxy-5Ä-Chloro--6,19-0xido-23-Iminocard-20(22)-Enolidhydrochlorid,
uv(MeOH) 237 mp, ir(KBr)
3375, 1735, 1675, 1605, 1450, 1370, 1245, 1230, 1095, 1035, 1025
und 920 cm"1.
Ein Teil bis zu 1/4 des ursprünglichen Reaktionsgemisches wurde dann verdampft und der erhaltene Rückstand mit 0.57 ml konzentrierter
Hydrochlorsäure und 0.57 ml Äther mit äußerer Kühlung behandelt.
Das Erwärmen der getrennten wässrigen Säurephase bei 70°C unter Stickstoff und anschließendes Filtrieren ergab 5<* Chlor-3ß-Hydroxy-6,19,0xido-Card-20(22)-Enolid,
uv(MeOH) 218 ιημ, ir(KBr) 3430(breit), 1775, 1750, I725, 1620, I170, IO5O, 1030,
IO25, 1000, 920, 860 und 795 cm"1.
Wenn 33*4 mg von 5Λ-Chlor -3ß,21-Diacetoxy-6,19-0xidopregn-20-one
21 Stunden lang der Reaktionsbedingung des vorausgehenden Beispieles ausgesetzt wurde, ergab eine Verdampfung des Reaktionsgemisches bei reduziertem Druck und anschließendes Behandeln des
Rückstandes, der mit Ither und 2N wässriger Hydrochlorsäure er-
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halten wurde, sowie Verdampfen der Ätherphase ein Material mit uv (MeOH) 222 mu, das 3ß,21-Diacetoxy-5cs-Ohloro-20-Zyanomethylen-6,19-0xidopregnan
als das Hauptsteroid enthielt, wie sich aus der tlc-Analyse ergab.
Ein Gemisch von 130 mg von 3ß-Acetoxy-8,19-0xido-ak-22-[Benzyloxycarbonyl}
Garda-14,20(22)-Dienolid, 3·9g Zinkstaub, 9,75 ml
Toluol und 3·25 ml 90%iger Ameisensäure wurde 16 Stunden lang
unter Stickstoff geschüttelt worauf zusätzlich· 3»9 g Zink und
1.3 ml^90%iger Ameisensäure hinzugefügt wurde. Nach 2-tägigem
weiterem Schütteln xvurde-die oben schwimmende flüssige Phase
abgegossen, 7·5 ml Benzol-Methylenchlorid 1:1 dem verbleibenden
Rückstand hinzugefügt, das Gemisch kurz geschüttelt und die oben schwimmende Flüssigkeit abgegossen. Uach vier weiteren
Extraktionen mit Benzol-Methylenchlorid 1:1 und 5 anschließenden
Extraktionen mit Methylenchlorid wurden die kombinierten, oben schwimmenden Flüssigkeiten mit reduziertem Druck verdampft. Die
Auflösung des sich ergebenden Rückstandes und das anschließende Hinzufügen von Pentan bis zum Auftreten einer schwachen Trübung,
Filtern durch Diatomeenerde, Konzentration deg Filtrates bei
reduziertem Druck mit intermittierender Hinzufügung von Pentan, Stehenlassen bei minus 5°C über 30 Minuten, Abgießen der oben
schwimmenden.Flüssigkeit und Trocknen bei hohem Vakuum ergab
111 mg eines Rückstandes, der 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-19-Formyloxy-24~nor-5a
-chola-14-,2Q(22)-dien-23-oic-Säure
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(möglicherweise als das olefinische Z-Isomer) und auch 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-19-]?ormyloxy-5sx-Carda-14,20(22)-Dienolid,
wie die tlc-Analyse ergab. enthielt,
Das Erwärmen von 100 mg Rückstand auf zwischen 110 und 125°C in
einem evakuierten Rohr über 225 Minuten und das anschließende chromatographische Trennen auf mit Siliziumgel G überzogenen
Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:20 als Eluant ergab 35 ^g
von 3ß-Äcetoxy-19-5'ormyloxy-24-nor-5dl>
-chol-20(22)-en-23-oic-Säure (möglicherweise das olefinische Z-Isomer) als farbloses
Harz; uv(MeOH) 218 und 227 ( Flanke; keine Änderung nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung mit Kaliumhydroxyd) ΐημ;
nmr (GDGl5) 8,16, 7,40, 6,55, 5,84, 5.18, 5,08, 4,4, 3,13, 2,01
und.0f78 ppm; m/e 534, 443 und 337· Die chromatographische
Trennung ergab als überwiegend polaren Teil 15 ^g von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-5
<*-Carda-14, 2O(22)-Dienolid; m/e 576
(schwach), 485 (mittel), 483 (mittel) und 467 (stark); uv (MeOIJ) 216, 230 und 24.9 (kleinere Spitze) τημ, 288 (größere Spitze) ιημ
nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung mit wässrigem Kaiiumhydroxyd.
Ein Gemisch von 300 mg von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonylcarda-5,20(22)-Dienolid,
9.0 g Zinkstaub, 22.5 ml Toluol und 7.5 ml 90%iger Ameisensäure wurde unter Stickstoff 16 Stunden
lang geschüttelt, dann wurden 9 g Zinkstaub und 3,0 ml 90%iger
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Ameisensäure hinzugefügt. Das Schütteln wurde 24 Stunden lang fortgesetzt, und dann eine weitere Menge an 9 g Zinkstaub und
3,0 ml 90%iger Ameisensäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann gefiltert, der Niederschlag gut mit Methylenchlorid ausgewaschen
und die kombinierten Filtrate bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid behandelt und
die resultierende Suspension wurde gefiltert. Das Filtrat wurde unter intermittierender Hinzufügung von Hexan konzentriert und
dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen, bis
die oben schwimmende Flüssigkeit klar wurde. Das Abgießen ergab' einen Rückstand, der hauptsächlich eine Säure enthielt, die als
(20(22)Z)-3ß-Acetoxy-22-Benzyloxy-0arbonyl-24-nor-chola-5,20(22) -dien-23-oic-Säure zusätzlich zu einem Ausgangsmaterial angesehen
wurde. Ein Gemisch bestehend aus 4,0 ml einer ätherischen Lösung der letzteren Komponente und 4,0 ml einer ätherischen Lösung
von Diazomethan würde dann bei O0O 20 Minuten lang stehengelassen.
Eine anschließende tlc-Analyse ergab, daß immer noch wesentliche Mengen an steroidaler Karboxylsäure vorhanden waienund es wurden
weitere 4 ml der ätherischen Diazomethanlösung hinzugefügt. Das
Gemisch wurde dann bei O0C weitere 20 Minuten lang stehengelassen
und anschließend bei reduziertem Druck verdampft. Die Chromatographie des grünlichen Schaumes auf mit Siliziumgel G überzogenen
Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:20 ergab 55 mg eines vorwiegend
polaren Bruchteiles als ein Harz, der aus einem Gemisch von Methyl (20(22)Z)- und (20(22)E)-Acetoxy-22-Benzyloxycarbonyl-24-norchola-5,20(22)-dien-23-oat
bestand; uv(MeOH) betrug 213 235 (unverändert nach der Basenbildung der Methanolprobenlösung
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mit wässrigem Kaliumhydroxyd) ιημ; nmr (CDCl,) 7*19? 5?21, 5,18,
5.1, 4.55, 3-55, 3-50, 2.5, 2.6, 1.0, 0.68, 0.59 und 0.59 ppm.
Die Chromatographie ergab ferner 6.6 mg einer weniger polaren
Fraktion als ein Harz, was als eine Diazomethan-Einschlußverbindung der oben genannten Methylenoate angesehen wurde.
Eine Lösung von 60 mg von 3ß-Acetoxy-22-Benzyloxy.-Carbonylcarda-5,20(22)-Dienolid
in 12.0 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Vorhandensein von 6 mg 5%igen
Palladiums auf Holzkohle eine Stunde lang umgerührt und dann durch Papierbrei bei Vorhandensein von Stickstoff gefiltert. Das Verdampfen
bei reduziertem Druck ergab einen Schaum. Eine Lösung von 9/10 des letzteren in 9 ml Äthanol wurde dann bei Raumtemperatur
in einer Wasserstoff atmosphäre bei Vorhandensein von 6 mg ^folgen
Palladiums auf Holzkohle 50 Minuten lang umgerührt (Rehydrogenation)
Die Isolierung des steroidalen Materials in der oben angegebenen
Weise und die Behandlung des erhaltenen Rückstandes mit Äther-Hexan ergab einen weißen festen Stoff, der im wesentlichen aus 3ß-Acetoxy-22-Carboxylcarda-5,20(22)-Dienolid
bestand. Ein geringer Teil des letzteren Produktes ergab nach 20 minütigem Aufheizen
auf * 137-14-20C in einer evakuierten Röhre 3ß-Acetoxycardenolid,
wie durch die tlc-Analyse festgestellt wurde.
Ein Gemisch von 40 mg des Produktes der letzteren Reaktion -wiederholt
mit Zinkstaub behandelt, wie in Beispiel 39 beschrieben - ergab ein Produkt, das 2-2-f3ß-Acetoxypregn-5-en-20-YlidenJ Malon-
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säure enthielt. Eine anschließende Behandlung der letzteren mit 0.8 ml Äther und 2.4 ml einer ätherischen Diazomethanlösung,
die frisch "bereitet wurde, wie in Aldrich Chemical Catalog 14, 1969-1970, bei O0C und 1 bis 2 Stunden Dauer, Konzentration bei
reduziertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens, Hinzufügung von Hexan, weitere Konzentration mit intermittierender
Hinzufügung von Hexan, Verdampfung und Chromatographie des erhaltenen Rückstandes auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten,
ergab unter Verwendung von Äthylacetatbenzol als Eluant eine Fraktion, die nach der Rekristallisation aus Äther- Hexan 2.5 mg
von Dimethyl 2,2- L3-ß-Äcetoxypregn-5-en-20-Xl-idenl Malonat ergab,
wobei uv (HeOH) 219 und 233 (keine Änderung räch Hinzufügung von wässrigem Kaliumhydroxyd zu der Methanolprobenlösung) ιημ; m/e
412, 397, 380 und 365-
Ein Gemisch von 70 mg von 21-Acetoxy-8,19-0xido-5ß-Pregn-14-en-20-one,
12.2 ml von anhydritischem Tetrahydrofuran und I7.6 ml von
Tetrahydrofuran-Äthoxyacetylen - 1.95 N Methyllithium in Äther
11.2 : 0.245:1.12 wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang umgerührt
und dann bei reduziertem Druck mit minimalem Luftzutritt verdampft. Der Rückstand wurde in 35 ml Äther aufgelöst und 5 mal
mit 17*5 ml Wasser in einer Stickstoffatmosphäre extrahiert.
Eine Verdampfung bei reduziertem Druck ergab ein Produkt, das im wesentlichen aus 2Of, 21-Dihydroxy-20 ij-Äthoxyäthynyl-Sj^-
bestand, das 40 Minuten lang mit 5«95 ml
Äthanol und 1.39 ml von 2N wässriger Schwefelsäure unter Stickstoff
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umgerührt wurde, worauf 35 ml Wasser hinzugefügt wurden. Ein
Extrahieren des wässrigen Gemisches mit Äther und Methylenchlorid und anschließend wiederholtes Extrahieren der'kombinierten organischen
Phasen mit Wasser, Verdampfen und präparativer DünnscMclit-Chromatographie
(Siliziumgel G, Äthylacetat - Benzol 1:4) des erhaltenen Rückstandes ergab 26.32 mg eines gelben festen Stoffes,
der im wesentlichen aus 8,19-0xido-5ß-Carda-14,20(22)-Bienolid
bestand, wie sich aus der tlc-Analyse und aus den Reaktionen der
nachstehenden Beispiele ergab.
.Beispiel 43
Ein Gemisch von 660 mg Zinkstaub, 22 mg von 8,19-Oxido-5ß-Carda-14,20(22)-Dienolid,
1.65 ml Toluol und 0,55 ml 90%iger Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur 19 Stunden lang geschüttelt, im
Anschluß daran wurden 2,2 ml Äthylacetat und 1,1 ml Wasser hinzugefügt. Das Schütteln wurde 1/2 Stunde lang fortgesetzt und dann
das Gemisch gefiltert. Eine wiederholte Extraktion des Filtrats mit Wasser, Verdampfung der organischen Phase, präparative Dünnschicht-Chromatographie
(Siliziumgel G, Äthylacetat-Benzol 1:4-), Extraktion des größeren Produktes von dem abgeschabten Silizumgelpulver
mit Methanol-Äthylformat 4·:1, Verdampfen des Extraktes bei reduziertem Druck, Behandlung des Rückstandes mit Methylenchlorid,
Filtrieren und Verdampfen des Filtrates ergab 16,22 mg von 19-Formyloxy-5ß-8ß-0arda-14-,20(22)-Dienolid als weißes Material,
das für die nächste Reaktion verwendet wurde.
.609823/0935
St/p 7997 ^46- 12. Nov. 74· V/We
Wenn "12 mg von 19-Formyloxy-5ß-Garda-14,20 (22)-Dienolid mit
N-Bromacetamid unter Bedingungen oxydiert wurden, die im wesentlichen
die gleichen wie in Beispiel 17 angegebenen waren, wurde
das entsprechende 14ß-Hydroxy-15a -Bromo analog erhalten, das
frisch gefilterte und noch feuchte Bromhydrin wurde mit Raney
Hickel unter den in Beispiel 17 "beschriebenen Bedingungen reduziert.
Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf mit Siliziumgel G überzogenen Glasplatten mit Äthylacetat-Benzol 1:4- als
Eluant gereinigt. Die Fraktion rf 0.4-5-0.5» 0.82 mg bestand
.offensichtlich aus 19-Formyloxy-14,15ß-0xido-5ß,14ß-Card-20(22)-Enolid.
Die Fraktion rf 0.20 - 0.25 , 6-.65 mg bestand aus 19-Formyloxy-14-Hydroxy-5ß,14ß-Card-20(22)-Enolid
und einer geringen Menge an Verunreinigung ähnlichen rf-Wertes. Die letztere Fraktion,
O.325 ml von Methylenchlorid, 195 mg Zinkstaub und 0.65 ml
Methylenchlorid, gesättigt mit 90%iger Ameisensäure, wurden unter
Stickstoff 55 Minuten lang geschüttelt. Das Filtern und anschließende
Verdünnen des Filtrates mit Äther, das Extrahieren der organischen
-Phase mit Wasser, halbgesättigtem wässrigem Natriumbikarbonat
und Wasser, Verdampfen des organischen Lösungsmittels, Chromatographie
des Rückstandes, wie oben angegeben, und Rekristallisation des größeren Teiles mit Methylen-Chlorid-Pentan ergab
4.75 mg von gereinigtem 19-Formyloxy-14~Hydroxy-5ß,14ß-Card-20
(22)-Enolid, Schmelzpunkt 158-158.5°C, ir(KBr) 387I, 3463,3100,
2945, 29IO, 2890, 2880, 1786, 1750, 171.8, 1635, 1628, 14-81,·
14-56, 1381, 1350, 1311, 1270, 1185, 1089, 1072; 1049,1032, 991,
961, 912, 860 und 7OO cm"1; m/e 402, 384, 356 und 325.
S09823/0S3S
Claims (2)
1. Komponente der Formel
wobei in dieser Komponente bei gesättigten A-, B-, C- und
D-Ringen IL entweder Hydroxy oder OAc, Rp entweder CHpOH
oder CHQ, R^ H ist, R^ und R1- CH2-O sind, Rg entweder 5Cv. oder
5ß-H ist, und X und T zusammen repräsentieren:
C £11, C -CH, C CH, υ
OH Br OH Cl 0 OH OAc
C CH , C CH2 und C CH3
OH OCOC(CH,,)-, OCHO. OAc
oder R1 H,O=,HCO2, (CH^)5 CCO2, Cl5CCO2,
(C2H5O)2P(O)CH2CO2, Jj "ΤΙ
• CO.
0.
H3°Tj T00S 02H5020^ jj- OH
503823/0935
St/p 7997 ■ -$fi- . Ί'2- Nov. 74 W/¥e
EC Ξ C-CO2, H2C-CH-CO2, (HO) CCH5)CH CO2, (EO)
IiO2C(CKOH)2CO2, HO2C (OHg)2CO2, Eö^CHgCOg, CH5O
C6H5CH2O, HC sOCiy)t'aiötrol3yapopy3?iai-2-3ao3y, 2a,9od,-OxLdo und
5-Hydrö3sy-3oi,9i«-02d.do, H2: HCO2CH2, ()
(C2H5O)2P(Q)CH2CO2CH2;
} H5CyJ CO2CH2
.CH,
I j»« JHO = C-CO2CH2, U2C=CCO2CH2,
(HO)(CH5)CHCO2CH2, (HO)(CHj)2CCO2CH, HO
HO2C ( CH2)2C02, HO2CCH2CO2CH2ZCn5OCH2, (CHj)5COCH2, ' .
, CHj, 8,19-02dLöo, I^-^O-Lacton, 'iO-y-Ö-Laptol, und " ;
6,19-Oxidoi Bji H, CO2H, CO2Cn2C6H5; CO2CH5, CO2CH2CH2OH,
CO2CH2-OsCH und CKj B4,. B5S CHg-O,. B4i CH5; K5; OCII2C6H5, OCHj, OW,
OCH2CH2OH uad OCH2-CsCH, H6* H, Cl, Br odor 5<2>0H, S - ¥:■
die Gruppen, dlo obon dofinicrt sind oder dlo Gruppo C-CH;
odor CH-CH2; und vioboi Doppolbiadunsoa in- dea :
5-» 5»7-» uß«i
3»5»7-PositIoaen clad.
- 5098237*093S:
St/p 7997
12. Ήσν. 74- W/Ue
2. Verfahren zur Herstellung einer Komponente der Formel
4·-
CX)
woboi It^ bia B^ sowie X und X dio oben definierten
Bedeutungen, haben und ausätzlica, wenn dio A~,£~,C~ und D- Ein^o
dor Komponenten gesättigt; sind» lüotapononton darotollon, bei donon
gilt; X und X oind C-CH2 odos? C»Cii2, H1 ist OH odor Ac»
i ■ · '
.OE
.OE
E2 ist CH2OK oder GHOyH5 iot H und \ ^ ict CII2O ·, nach diocbr
AuoXührunssfox^i dor Erfindung wird das Vorr^ltrea aua dor Gxruppo · ausgewählt, die besteht aus
Ca) Behandlung öines? Komponente dor Pormel 2 . ':" · . ':
=■0
C2)
wobei H1, R^% K^1 £ und Y und dio gostricholtcn Linien den . .
oboxi dofinioirtcn önteprechon und IU OH iot, und woböi eine
Cfc-substituierte Essigsäure eine Komponente der Formel(3) bildet:
509823/0935
3t/p 7997
. Hoy. 7* W/W·
,-0-(D-OH2Z
(3)
wobei E.. , Ep, Eg, X und X und die gestrichelten Linien den oben
definierten entsprechen, und wobei Z ein Substituent ist, der aus
ienen ausgewählt wird, die den Säuregehalt der benachbarten'Methylengruppe
verstärken, und wobei schließlich die Komponente der Formel. (5) mit einer Basis zur Bildung einer Komponente der Formel (i) behandelt
wird,vjobei E.,, Ep, E^, Eg, X und T und die Doppelbindungen
den oben definierten entsprechen, sowie E^. und E OHp-O sind.
Cb) Behandlung einer Komponente der■-Formel" (.2), bei der En entweder
OH, OGOGH;, oder ,H ist, mit einem Alkali-Alkoxyacetylid
und dann mit einem Alkohol oder Wasser zur Bildung einer Zwischenkomponente
der Formel
0=0—Oalkyl
5Q9823/093S
st/p 7997 -^ "i2. W.
• · Λ ·
OH oder H ist und Alkyl OK2H5 , OH5 oder OH2O5H5 ist,
wobei die letztere Komponente einer Säurebehandlung unterzogen wird, damit eine Komponente der !Formel (1) entsteht, in der R* H
ist und R^ und R1- CHg-O- sind, wenn Rf7 in der Komponente der
Formel (4) OH ist, oder bei IU H, R^ OH5 und R5 OCH2H5, OCH5 oder
OCHpCgH,- sind, wenn R„ in der Komponente der" !Formel (4) H ist.
Cc) Behandlung einer Komponente der formel (1), bei der R-. , Rp 1
Rg, X und Y und die gestrichelten Linien die oben definierten sind,
während R4 und R5 CH2-O und R5 CO2H, CO2CH2C6H5; CO2CH5;
CO2CH2CH2OH oder OOgGHg-CöGH sind, wobei Zink und eine Karboxylsäure
eine Komponente der !Formel (1) bilden, bei der R, einen
Teil repräsentiert, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CO2H, CO2CH2G6H5, CO2CH5, CO2CH2CH2OH und CO2CH2-CaCH besteht;
R,, CKx, und HK OH, OCH0CH0C^H1-, OCH.,, OCH0CH0OH oder OCH0-C-CH
sind. ■
-509823/0335
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA186,960A CA1049498A (en) | 1973-11-29 | 1973-11-29 | Steroid compounds and processes therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2455272A1 true DE2455272A1 (de) | 1975-06-05 |
Family
ID=4098526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742455272 Withdrawn DE2455272A1 (de) | 1973-11-29 | 1974-11-22 | Steroidkomponenten und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1049498A (de) |
| DE (1) | DE2455272A1 (de) |
| GB (1) | GB1495513A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2408623A1 (fr) * | 1977-05-31 | 1979-06-08 | Ciba Geigy Ag | Composes steroidiques oxygenes en 19 |
| EP0375345A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonsäure-Derivate von aromatischen Steroiden als 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren |
| EP0375344A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinsäure-Derivate von aromatischen Steroiden als 5-alpha Reduktase-Inhibitoren |
-
1973
- 1973-11-29 CA CA186,960A patent/CA1049498A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-11-20 GB GB5026274A patent/GB1495513A/en not_active Expired
- 1974-11-22 DE DE19742455272 patent/DE2455272A1/de not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2408623A1 (fr) * | 1977-05-31 | 1979-06-08 | Ciba Geigy Ag | Composes steroidiques oxygenes en 19 |
| US4309423A (en) * | 1977-05-31 | 1982-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Compounds of the pregnane series with an oxygen function in the 19-position, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| EP0375345A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonsäure-Derivate von aromatischen Steroiden als 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren |
| EP0375344A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinsäure-Derivate von aromatischen Steroiden als 5-alpha Reduktase-Inhibitoren |
| EP0375344B1 (de) * | 1988-12-23 | 1995-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinsäure-Derivate von aromatischen Steroiden als 5-alpha Reduktase-Inhibitoren |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1495513A (en) | 1977-12-21 |
| CA1049498A (en) | 1979-02-27 |
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