DE2436552A1

DE2436552A1 - Benzopyranverbindungen verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2436552A1
Application number: DE2436552A
Authority: DE
Inventors: Richard Hazard; John Loughborough King; Richard Anthony Raphael
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1973-08-01
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1975-02-27
Also published as: DK408974A; JPS5082069A; CH610896A5; SE415256B; CA1047510A; NO742774L; NO142960C; FR2239244A1; SE7409901L; FI217474A; NO142960B

Description

PATENTANWÄLTE *

Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WE'NHÖLD · Dr. D. GUDEL

211134 β FPANKFUHTAM MAIN

TELEFON (Oem

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 3·

Ref.: 36 535/73
wd/sch

FISONS LIMITED 9 Gmcvenor street London EngT and

Benzopyrane erbindungen Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Die vorliegende Erfindung bezieht.sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf ihre Verwendung.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen der Formel I

worin E eine Carbonsäure", eine Carbohydroxaminsäure-oder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder ein Derivat von diesen und X eine Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet,

und von pharmazeutisch verwendbaren Derivaten von diese::.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivats von dieser, das darin besteht, daß

a) eine Verbindung o.er Formel II

II

worin F, und X die oben angegebene Bedeuc-ing haben,und Hai ein Halogenatom bedeutet,

mit einem Schwefelnukleophil umgesetz+ wird, oder daß

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b) eine Verbindung der Formel IV oder V

0X0

worin E und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation bedeutet,

mit Phüsphorpentasulfid, Borsulfid oder Siliziumdisulfid umgesetzt

urd gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser umgewandelt wird oder umgekehrt.

DdS Verfahren a) kann in einem Lösungsmittel, des unter den Reaktionsbedingvngcin.ineit ist, beispielsweise in Benzol, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C vorgenommen. Wenn die Gruppe X eine durch eine Hydroxygruppe-substituierte Alkylenkette bedeutet, kann ez zweckmäßig sein, die Hydroxygruppe vor der Umsetzung - beispielsweise durch Formylierung - zu schützen und die Schutzgruppe nach der Umsetzung zu entfernen. Das Schiefelnukleophil kann z.B. ein Bisulfidion, ein Alkalimetallbisuifid in einem Alkanol, ein Schwefelwp^serstoff und Chlorwasserstoff :-!uire in einem Alkanol, Thioharnstoff, ein Thiosulfat,

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ein Alkalimetallxanthat in Petroläther oder eine Verbindung der Formel III

RCOSH III

worin R eine Alkyl- (z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen) od-vr eine Ar>l- (z.B. eine Phenyl-) -Gruppe bedeutet,

Das Verfahren b) kann in einem Lösungsmittel, da^c unte^ den Reaktioiisbedingungen inprt ist, z.B. in Benzol oder Chloroform, durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischvjig, vorgenommen.

Die Verbindungen der Formel I könren von den si? enthaltenden Reaktionsmischungen durch herkömmliche Verfahren, die per se bekannt sind, abgetrennt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel II worin E und X die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel II und geschützte Derivate von diesen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder V oder ein geschütztes Derivat von di°sen mit einem Thionylhalogenid umsetzt.

Gewöhnlich wird die Verbindung der Formel II nicht abgetrennt, sondern direkt in die Verbindung der Formel I umgewandelt.

Die Verbindungen der Formeln IV und V sind bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Verfahren aus bekannten Verbindungen > hergestellt werden.

Zu den pharmazeutisch verwendbaren Derivaten der Verbindungen der Formel I gehören pharmazeutisch verwendbare Salze und falls E eine -COOH-Gruppe bedeutet - Ester und Amide von diesen. Geeignete Salze sind wasserlösliche Salze, z.B. Ammonium-,

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Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-) und Erdalkalimetall-(z.B. Kalzium- und Magnesium-) -salze und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit niederen (1-6 Kohlenstoffatome) Alkyl.aminen, wie Methylamin oder Ä'thylamin, mit durch Hydroxygruppen substituJ erten Alkylaminen mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder mit einfachen monocyclischen Stickstoff-I^J 3teroverbindungen, z.B. Piperidin und Morpholir. Geeignete Ester sind beispielsweise Alkylester mit 1 - 10, vorzugsweise 1-6, Kohlenstoffatomen und C^g-Aliiylamino-C., g-Alkylester, z.B. die TUäthylajninoächylestertund die Säureadditionssalze von diesen.

Die pharmazeutisch verwendbaren Derivate der Verbindung der Formel I können nach bekannter Verfahren hergestellt und umgewandel^Jj werdon.

Die Verbindungen der Formeln I und IV und pharmazeutisch verwendbaren Derivate von dieser· sind wertvoll,' da sie eine pharmakologische Wirksamkeit in Menschen und Tieren besitzen; sie sind insbesondere deshalb wertvoll, da sie die Freisexzung und/oder Wirksamkeit von pharmakologischen Mediatoren, die von der in-vivo-Kombination bestimmter Arten von Antikörpern mit spezifischen Antigenen, z.B. von der Kombination von reaginischen Antikörpern mit spezifischen Antigenen, herrühren, inhibieren (siehe Beispiel 15 der Britischen Patentschrift Nr. 1 230 087).

in Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die vom Einatmen spezifischer Antigene durch sensibilisierte Menschen hervorgerufen wenden, durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Daher eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma. Die neuen Verbindungen eignen S^-Oh auch zur Behandlung von sogenanntem "innerem" (intrinsic) Asthma (bei welchem keine Sensibilität gegenüber äußeren Antigenen nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen

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können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, bei welchen eine Krankheit durch Antigen-Antikörper-Reaktionen •verursacht wird, wertvoll sein, beispielsweise bei allergischer Rhinitis; bestimmten Augenkrankheiten, z.B. Trachom; Urtikaria und Magen-Darm-Allergie, insbesondere bei K.indern. z.B. Milchallergie.

Für die oben aufgeführten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis natürlich je nach verwendeter Verbindung, Veratreichungsart und gemanschter Behandlur.3. Im allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn cie Verbindungen in einer Dosis "on etwa 0,1 - 50 mg pro kg Körpergewicht der Tiere in dem in Beispiel 15 der Britischen Patentschrift Nr. 1 230 087 beschriebenen Versuch verabreicht werden. Für Menschen betrag+· die täglicht,- Gesamtdosis etwa 1 - 3.500 mg, die in unterteilten Dosen ein- bis sechsmal täglich oder in Präparaten mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden kann. Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (zum Inhalieren oder Schlucken) umfassen daher etwa 0,17 600 mg der Verbindung, die mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger gemischt werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (vorzugsweise in einem kleineren Anteil) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von α Leser in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Geeignete Adjuvanten. Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabletten und Dragt.es - Laktose, Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln - Weinsäure oder Laktose; für Suppositorien - natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; für Inhalierungszu&ammensetzungen - grobe Laktose. Für In^alierungszusammensetzungen haben die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch verwendbaren Derivate von diesen vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von etwa 0,01 - 10 Mikron.

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Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, löslich machende Mittel*,Süb-, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten. Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen in Präparaten mit verzögerter Freisetzung vorliegen.

Fvfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung der Formel I geschaffen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Form°l ix

0X0 h Ix

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und G eine Gruppe E oder ein anderes Saxz von dieser bedeutet, oder falls E in der Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe ist - G eine Carbsäureestergruppe, eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Amidgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung behandelt wird, die ein verfügbares pharmazeutisch verwendbares Kation enthält und die fähig ist, die Gruppe G in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Gruppe E umzuwandeln.

Verbindungen, die die Gruppe G in ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Gruppe E umwandeln können, sind Verbindungen, z.B. Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch verwendbare Katione, z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Ammonium und geeignete stickstoffhaltige organische Katione, enthäuten. Im allgemeinen wird das pharmazeutisch verwendbare Salz vorzugsweise hergestellt, indem die freie Säure der Formel T mit einer geeigneten Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetall-

"solubilisers"

.^l.< 0 M ο U 9 / 1 ι L· 7

hydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat in wässriger Lösung, behandelt wird oder indem ein anderes Salz einer Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Salz durch doppelte Umsetzung behandelt wird. Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird, sollte darauf geachtet werden, z.B. durch entsprechendes Nicdrighalten dir Temperatur, daß die Verbindung leicht hydrolysiert oder auf andere Weise abgebaut wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz kann aus der Reaktior.smischung beispielsweise durch Ausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen; z.B. durch Gefriertrocknen, gewonnen werden.

Gegenstand der Anmeldung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Forrel IV, das. darin besteht, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat von dieser Hydrolysiert oder alkyliert und anschließend hydrolysiert oder oxydiert und anschließend hydrolysiert wird.

Wenn nur eine einfache Hydrolyse durchgeführt wird, kann r"ie Reaktion in Anwesenheit einer Schwermetallverbindung, z.B. einer Verbindung der Gruppe Tb, Hb oder UIb des Periodischen Systems, als Katalysator vorgenommen werden. Geeignete Verbindungen sind z.B.. Quecksilber-, Thallium- und Silberverbindungen, z<B. Quecksilber-(II)-acetat oder -üilorid, Thallium-(III)-trifluorac°tat und Silberoxyd. Die Reaktion kann in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittelsyst°m, wie Aceton-Ecsigsäare, Alkanols, Tetrahydrofuran/Methaaol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Hydrolyse auch in Anwesenheit einer Säure, z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure, Trif luoressigsäure ,p-Toluolsulf onsäure oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluroid, vorzugsweise in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxyd, durchgeführt werden.

Wenn die Reaktion eine Alkylierung, gefolgt von einer Hydrolyse, umfaßt, kann sie entweder durch l) ein Alkylhalogenid oder

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-sulfonat (z.B. Methyljodid) in einem feuchten Lösungsmittel, z.B. Aceton, II) durch ein Alkylfluorsulfonat und Wasser in Schwefeldioxyd oder III) durch ein Trialkyloxoniumfluorborat, gefolgt von wässrigem Natriumhydroxyd, bewirkt werden.

Wenn die Reaktion in einer Oxydation und anschließender Hydrolyse besteht, kann sie unter Verwendung von 1-Chlorbenzotriazol in Methylenchlorid, gefolgt von einer Hydrolyse mit Natriumhydroxyd, Chloramin-T in Wasser odei- einem wässrigen Alkanol, Cerammoniumnitrat ir« wässrigem Acetonitril oder N-Halogensuccinimid, gegebenenfalls in Verbindung mit Silbernitrat in wässrigem Acetonitril* durchgeführt wenden.

X sollte vorzugsweise etwa 2-10 oder mehr, insbesondere etwa 3-7, Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. eine Gruppe -CH₂CHOHCH₂-, und die -(blO-Gruppe sollte die 5,5'-. Stellungen der Benzopyranringe verbinden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der "vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Diäthvl-5,5'-(2-hydroxvtrimethvlendioxv)-bis-(4-oxo-4H-1-bonzopvran-2-carboxylat)

Diäthyl-5,5' - (2-hydroxytrimethylendioxy) -bis- (4-thioxo-^;tH-1 -benzopyran-1-carboxylat) (41 mg, 0,074 Millimol) in 10 ml Anaiar-^ceton und 4 Tropfen Wasser wurde mit einem Überschuß an Quecksilber-(II)-acetat (302 mg, 0,95 Millimol) in 6 ml Eisessig gemischt. Es wurde sofort eine rot« Färbung beobachtet, und die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang- bei Zimmertemperatur gerührt und dann 2 Minuten lang auf einer heißen Platte erwärmt. Die Farbe.war inzwischen zu orange verblaßt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Filter "Hiflo-supercel"

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filtriert, und der Rückstand wurde gründlich mit Aceton gewascähen. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlt'dung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert, und man erhielt eine Feststoff/Harzmischung. Dieses rohe Produkt wurde aus Äthanol umkristalli.oiert, und man erhielt 6 mg eines Testen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 172 - IbO⁰C, dessen RF-Wert, der durch Dünnschichtchromatographie un^er Verwendung von Äthyl»oetat als "luierungs· mittel ermittelt wurde, mit dp/n RF-Wert einer authentischen Probe von Diäthyl-5,5'-(2-hydroxy-trimerhylen)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat) identisch war.

Beispiel 2

Diäthvl-5»,5^l-(2-hvdroxvtrimethylendioxv)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopvran--?-carboxvlat)

Eine Mischung von 25 mg (0,045 Mixlimol) Diäthyl-5,5'-(2-hydroxy-trimethyleridioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat) und 3 Tropfen Methyljodid in 10 ml Axialar-Aceton, das 4 Tropfen Wasser enthielt, warde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Durch Konzentrieren der Reaktionsmischung ε-rhielt man einen hellbraunen Feststoff, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wobei maneinen gelblichen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178-180⁰C erhielt.

Das IR-Spektrum *jnd der durch Dünnschichtchromatographie ermittelte RF-Wert (unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel) dieses Feststoffs waren mit denjenigen einer authentischen Probe von Diä⁺hyl-5»5'-(2-hydroxytrimethylendioxy)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat) identisch.

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Beispiel 3

Diäthyl-5 , 5' - (2-hydroxvtrimethylendioxv) -b:'.s- (4-thioxo-4H-1 -benzopvran-2-carboxylat)

a) Diäthyl-5,5'-(2-formvloxvtrimethylendioxv)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-ca^boxylat)

Eine gerührte Mischung von 2,0 g (3,62 Millimol) Diäthyl -5,5'-(2-formyloxytrimethylendioxy)-bis-(4-oxo~4F-1-benzopyran-?- carboxylot) in 15 ml Thionylchxorid wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die orangefarbene Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der glasartige Rückstand in Benzol gelöst. Diese Lösung wurde mit 2 ml (28,2 Millimol) Thioessigsäure behandelt und die erhaltene Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösung erhält man ein grünem Harz, das au& Äthanol umkristallisiert wird, wodurch man 1,3⁷ g eines grünen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 13? - 14O°C erhält.

b) Diäthyl-5,5'-(2-aydroxytrimethylendioxv)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-carboxvlat)

Eine gerühr+e Mischung von 0,5 g (0,86 Millimol) D"\äthyl-5,5'-(2-formyloxytrimethylendioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat) in 15 ml Äthanol, die 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde fr Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Zimmert°mperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischurg mit Chloroform verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert, wobei man einen dunkelgrünen Fesestoff (0,46 g) mit einem Schmelzpunkt von 150 - 155°C erhielt.

Der Diäthylester kann zu der entsprechenden Dicarbonsäure, 5,5'-(2-Hydroxytrimethylendioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure), hydrolysiert werden.

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Claims

Patentansprüche ;

worin E eine Carbonsäure-, eine Ccx^bohydroxaminsäure- oder e-'.ne 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder ein Derivat von diesen und

X eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylenkette bedeuten,

oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivats von dieser, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der Formel II

0X0

II

worin E und X die oben angegebene Bedeutung haben und^Hai ein Halogenatom bedeutet,

mit einem Schw^felnukleophil umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der FoTnel IV oder V

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worin E und X die gleiche Bedeivtung wie oben haben und Z Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation bedeutet,

mit Phosphorpentasulfid, Borsulfid oder .Siliziumdisulfid umgesetzt wird '

und gegebe*:enfalls die Verbindung der Formol I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser umgewandelt wird oder umgekehrt.

2; Verfahren nach Anspruch 1, Teil a), dadurch gekennzeichnet, daß als Schwefelnukleophil ein Bisulfidion, ein Alkalimetallbisulfid in einem Alkanol, Schwefelwasserstoff und Salzsäure in einem Alkanol, Thioharnstoff, ein Thiosulfat, ein Alkalimetallxanthat in Petroläther oder eine Verbindung der Formel III

RCOSH

III

worin R eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet,

verwendet wirrt.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, Teil a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktion^bedingungen inert ist, bei einer Temperatur von etwa 0 - 100⁰C durchgeführt wird.

':■♦ Verfahren ntoh Anspruch 1, Teil a), dadurch gekennzeichnet,. da.^q X eine durch eine Hydroxygruppe suustituier+e Alkylenkette bedeutet und daß die Hydroxygruppe vor der Umsetzung geschützt wird und die Schutzgruppe nach der Uiüset£ung entfernt wixd.

5. Verfchren nach Anepruch 1, Teil b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird.

6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung der r'ormel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Tx

OXO

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und G eine Gruppe E oder ein anderes Salz von dieser oder - falls E in der Verbindung der Formel I eine Carb^nsäuregruppe ist - G eine Carboxylestergruppe, eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Amidgruppe

bedeutet,

mit einer Verbindung behandelt wird, die ein verfügbares pharmazeutisch verwendbares Kation enthält und fällig ist, die Gruppe G in ein pharmazeutisch verwendbares Salz mit einer Gruppe E umzuwandeln.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,.daß eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat von dieser hydrolysiert oder alkylier t und anschließend hydrolysiert oder oxydiert und anschließend hydrolysiert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7,.dadurch gekennzeichnet, daß im· Falle einer einfachen Hydrolyse die Reaktion in Anwesenheit einer Schwermetallverbindung als Katalysator durchgeführt wird. .

9. Verfahren neon Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator eine Verbindung der Gruppe Ib, Hb oder IHb des Periodischen Systems verwendet "irird. .

10. Verfahren nacl· Ansprroh 7, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle einer einfachen Hydrolyse die Reaktion in Anwesenheit einer Saure oder einer Lewis-Säure durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle einer Alkylierung die Reaktion durch ein Alkylhalogenid oder ein Alkylsulfonat und Wasser, ein Alkyl-

• fluorsulfonat und Wasser in Schwefeldioxyd oder ein Trialkyloxoniumfluorborat, gefolgt von wässrigem Natriumhydroxyd, bewirkt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle einer Oxydation, gefolgt von einer Hydrolyse, die Reaktion unter Verwendung von 1-ChlorDenzotriazol in Methylencnlorid, gefolgt von einer Hydrolyse mit Natriumhydroxyd, unter Verwendung von Chloramin-T in Wasser oder einem wässrigen Alkanol, unter Verwundung von Cerammoniumnitrat in wässrigem Acetonitril und N-Halogensuccinimid, gegebenenfalls in Verbindung mit Silbernitrat in wässrigem Acetonitril, durchgeführt wird.

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13. Verbindung der Formel I

OXD

worin E und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser.

14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß beide Gruppen E -COOH-Gruppen sind.

15. Verbindung nech Anspruch 13 - 14_t dadurch gekennzeichnet, daß X etwa 2 - 10, vorzugsweise etwa 3-7 Kohlenstoffatome enthält.

16. Verbindung nach Anspruch 13 - 15_t dadurch gekennzeichnet, daß die -OXO-Gruppe die 5_f5'-Stellungen der Benzopyrgnringe verbindet.

17. Diäthyl-5,5^f-(2-hydroxytrime^J«hylendioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylat).

18. 5_t5^t-(2-Hydroxytrimethylendioxy)-bis-(4-thi03DO-4H-1-ben!'opyran-2-carbonsäure)·

19· Verbindung nach Anspruch 13 - 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eines mittleren Durchmesser von etwa 0,01 - 10 Mikron hat.

20· Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 13 - als Wirkstoff in Kombination Lilt einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvant en, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,17 - 600 mg

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enthält.

22i- Zusammensetzung nach Anspruch 20 - 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosierungseinheiten vorliegt·

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