AT323154B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivaten sowie von deren salzen - Google Patents

Description

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   DieErfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   S-Methoxy-Z-methylindol-S-essigsäurederi-   vaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Y den Nicotinoyl-N-Oxydrest der Formel 
 EMI1.2 
 oder den   Isonicotinoyl-N-Oxydrest   der Formel 
 EMI1.3 
 darstellt, und ihren Salzen. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der   Formel (t)   eine dem Indomethacin vergleichbare antirheumatische Wirkung haben. Gegenüber dieser Substanz weisen die neuen Verbindungen jedoch eine Reihe von Vorteilen auf ; sie sind besser magenvertäglich, weil der   Nicotinoyl-N-Oxydrest bzw. Isonicotinoyl-N-Oxydrest   gegenüber dem Nicotinoylrest und insbesondere gegenüber dem   p-Chlorbenzoylrest,   der im Indomethacin vorliegt, eine erheblich geringere   nachteiligeBeeinflussung   des Magens bewirkt. Ebenso sind die Nebenwirkungen cerebrovaskulärerArt geringer.   Die Toxizität   der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beträgt nur einen Bruchteil der Toxizität des Indomethacins. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein Salz, insbesondere ein Alkalisalz, der 1-Nicotinoylbzw.   1 -Isonicotinoyl-5-methoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsäure   mit einem die   N-Oxydbildung   bewirkenden Oxydationsmittel,   z. B.   einer Persäure, umgesetzt wird, worauf die erhaltene Säure (1) gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, übergeführt oder aus ihrem Salz in Freiheit gesetzt wird. 



   Als Oxydationsmittel kommen im erfindungsgemässen Verfahren   z. B. Wasserstoffperoxyd in   saurem Milieu, Perbenzoesäure in Chloroform, Peressigsäure in Essigsäure, Monoperphthalsäure oder Ozon in Chloroform in Frage. 



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Salz ist beispielsweise das Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalz der   1-Nicotinoyl-oder 1-Isonicotinoyl-5-methoxy-2-methylindolyl-3-essigsäure.    



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachfolgende Beispiel veranschaulicht :   Beispiel : Zu 5, 87 g des K-5alzes von 1-Nicotinoyl-5-methoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsllure wird ei-    ne Mischung von 20 ml Eisessig und 10 ml Perhydrol gegeben. Man erwärmt etwa 6 h auf    70oC.   



   Danach fügt man weitere 5 ml Perhydrol hinzu und rührt weitere 3 h bei   70 C.   



   Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit Wasser und engt im Rotationsverdampfer bis zur   Trockne ein. Der Rückstand wird mit der äquivalenten Menge Salzsäure angesäuert und wiederum eingeeingt, u. zw. bei einer Wasserbadtemperatur von höchstens 350C. Dieser Rückstand wird mit Methanol behandelt, mit   

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 Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird etwas eingeengt, mit Wasser versetzt und der angefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. 



   Man erhält 2 g (36, 5%) eines bräunlich gelben Pulvers mit Fp. 155 bis   158 C.   



   Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt   2,     5 gkaliumhydroxyd werden   in 50 ml Methanol gelöst, diese Lösung wird unter pH-Kontrolle (pH max. = 7, 3) zu einer Aufschlämmung von   12,   5 g   1-Nicotionyl-5-     - methoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsäure   in 50 ml Methanol zugetropft. Nachdem sich alles gelöst hat, wird die gelbe Lösung am Rotationsverdampfer bei einer Wasserbadtemperatur von   350C   bis zur Trockne eingeengt. 



    Das zunächst anfallende Öl kristallisiert nach einiger Zeit (zirka 1 h) bei Stehenlassen bei Raumtemperatur. Aus- beute : 10001o. Fp. 3500C (Zeis.), IcK : 10, 78 theor. 10, 63 gef. 



  PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   5-Methoxy-2-methylindol-3-essigsäurederivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin Y den N icotinoyl-N-Oxydrest der Formel 
 EMI2.2 
 oder den Isonicotinoyl-N-Oxydrest der Formel 
 EMI2.3 
 darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz, insbesondere ein Alkalisalz, der 1-Nicotinoyl- bzw. 1-Isonicotinoyl-5-methoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsäure mit einem die N-Oxydbildung bewirkenden Oxydationsmittel,   z. B.   einer Persäure, umgesetzt wird, worauf die erhaltene Säure (I) gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, übergeführt oder aus ihrem Salz in Freiheit gesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Wasserstoff- peroxyd in saurem Milieu, Perbenzoesäure in Chloroform, Peressigsäure In Essigsäure, Monoperphthalsäure oder Ozon in Chloroform verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt das Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalz eingesetzt wird.