DE2423550A1

DE2423550A1 - Pharmazeutisches praeparat

Info

Publication number: DE2423550A1
Application number: DE2423550A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Med Hardebeck; Helmut Dr Rer Nat Heinemann; Rolf Dr Med Dr Rer Nat Kuhn; Knut Dr Rer Nat Osmers
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-05-15
Filing date: 1974-05-15
Publication date: 1975-11-27
Also published as: US3963834A; FR2270868A1; FR2270868B1; NL7505535A; BE829024A; AU8102475A; GB1457498A

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMr>H 1957

Pharmazeutisches Präparat

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat für die Behandlung verschiedener hydropischer Zustände, bestehend aus 5-(4-~Chlor~5-sulfamoyl~2-thenylaminophenyl)-tetrazol bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzen und 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton bzw. pharmakologisch verträglichen Salzen der 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure sowie geeigneten Trägermaterialien.

Bei der Anwendung von 5-(4-Chlor-sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol zur Behandlung verschiedener hydropischer Zustände (Leberzirrhose, Herzinsuffizienz, Cor pulmonale, respiratorische Insuffizienz, Wasserretentionen bei chronischen Nierenerkrankungen, hydropischerZustände bei Patienten mit Neoplasmen) gelingt es, schnell und wirksam die pathologischen Viasseransammlungen nebst der überschüssigen Mineralsalze zur Ausscheidung zu ,bringen.

Häufig ist aber bei der Anwendung dieses Stoffes eine vermehrte Ausscheidung von Kalium zu beobachten, wodurch es zu einer Herabsetzung des Kaliumgehaltes in den Körperzellen und im Blut kommen kann. Die Folgen sind Störungen der Aktionen von Herz- und Skelettmuskeln sowie Veränderungen im Stoffwechsel, insbesondere dem Kohlenhydratstoffwechsel.

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Die Aufgabe bestand nun darin, einen Weg zu finden, diese vermehrte Kaliumausscheidung zu verhindern, ohne gleichzeitig die Wasser- und Natriumausscheidung zu beeinträchtigen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine gleichzeitige Zugabe von 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton bzw. Salzen der 3-(3-Oxo-17ßhydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure - also Stoffen, die selbst eine diuretische Wirkung haben - die vermehrte Kaliumausscheidung von 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol normalisieren kann.

Dieser Befund ist insofern sehr überraschend, als sich hierbei die gemeinsame Wirkung der Stoffe 5-(4-Chlor-~5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol und 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-y-lacton bzw. Salze der 3- (3-OXO-17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17cc-yl) -propionsäure zwar vermehrend auf die Wasser- und Natriumausscheidung, aber gleichzeitig normalisierend auf die Kaliumausscheidung auswirkt. Es gelingt also, durch die Kombination dieser beiden Diuretica die notwendige Wasser- und Natriumausscheidung noch zu verstärken und gleichzeitig den Kaliumgehalt in Skelett- und Herzmuskel und im Blut auf der gewünschten Höhe zu lassen.

Analoge Ergebnisse erhält man bei Verwendung der Salze von 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl·)-tetrazol. Von den Salzen der 3- (3-Oxo-17ß-hydroxy-r4, 6-androstadien~17a-yl) propionsäure ist das Kaliumsalz besonders bevorzugt.

5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze sind in der DT-OS 18 15 922 beschrieben.

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3- (3-Oxo-l7ß-hydroxy-4, 6-androstadien-lTi -yl) -propionsäure-jK-lacton sowie die Salze der 3-(3-0x0-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure sind in der US-Patentschrift No. 2.900.383 und im Franz. Patent No. BS CAM/No.' 511 M beschrieben Das neue Arzneimittel ist geeignet zur Behandlung schwerer hydropischer Zustände, insbesondere chronischer Art, wie sie bei Leberzirrhose, Herzinsuffizienz, Cor

pulmonale, respiratorischer Insuffizienz, chronischen Nierenerkrankungen oder Neoplasmen vorkommen. Besonders geeignet ist das neue pharmazeutische Präparat, wenn aufgrund der Erkrankungsursache eine Dauertherapie unerläßlich ist.

Die oben'genannten Wirkstoffe sind in dem neuen Arzneimittel 'zweckmäßig in solchen Mengen vorhanden, daß auf 41 mg 3- (3-Oxo-17ß-hydroxy-4 ,6-androstadien-17cc-y 1) -propionsäure-γ-lacton 10-100 mg 5-(4-Chlor-5~sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol kommen. Bevorzugt ist das Mengenverhältnis 41:15-30. Bei der Injektionsform sollten auf 200 mg des Salzes der 3_(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure 10-50 mg 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol kommen. Bevorzugt ist hier das Mengenverhältnis 200:15-30.

Die tägliche Dosis wird vorteilhaft so gewählt, daß ca. 40 400 mg der Wirkstoffkombination, insbesondere 56 - 300 mg, eingenommen werden. Die Tagesdosis kann morgens einmal oder über 3 Einzeldosen über den ganzen Tag verteilt gegeben werden.

Als er findungs gernäße Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsforrnen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Siruplösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschlies-• send in die gewünschte Form. Beispiele für feste Trägerstoffe

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sind Milchzucker, Mannit, Stärke, Talcum, Methylcellulose, Magnesiumstearat und Gelatine, denen man gewünschtenfalls Farbstoffe und Geschmacksstoffe zusetzt. Flüsse Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril und pyrogenfrei sein. Sie werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.

Die für das neue Präparat bevorzugte Verabreichungsform ist das Dragee und die Kapsel.

In den nachfolgenden Beispielen sind typische Applikationsformen für die Mischung der Komponenten 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol und 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-^-lacton bzw. Salze der 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure mit den zugehörigen Hilfsstoffen zusammengestellt.

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Beispiele

In den folgenden Beispielen werden für die Bestandteile des neuen Präjoarats folgende Bezeichnungen verwendet:

A = 3- (3-Oxo~17ß-hydroxy-4, 6-androstadien-17a-yl) propionsäure-]/-Iac ton

B = 5- (4-Chlor-5-sulf amoyl-2-thenyl-aminophenyl) tetrazol, gepulvert

C = 3-(3-OXO-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl) propions äure

Beispiel

A- . . 820,0 g

Lactose DAB · 820,0 g

werden zusammen mikronisiert. Dann wird mit

Lactose DAB · 3.260,0 g

Mxkrokristalline Cellulose 750,0 g

Hochdisperse Kieselsäure 2,Og

vermischt und mit einer wässrigen Lösung von

Polyoxyäthylenstearat 328,0 g

nach bekanntenVerfahren granuliert, getrocknet und gesiebt.

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Das erhaltene Granulat wird vermischt mit

B 300,0 g

Maisstärke DAB 80,0 g

Magnesiumstearat USP 40,0 g

Die wirkstoffhaItige Mischung kann in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden, so daß bei einem Gewicht von 320 mg in einer Zubereitungsform 41 mg A und 15 mg B enthalten sind. Die Tabletten werden dabei vorzugsweise nach bekannten Verfahren überzogen.

Beispiel

Zweischicht-Tabletten

1. Schicht	mit	820,0	g
A	1	820,0	g
Lactose DAB	1
werden zusammen mikronisiert. Dann wird		.200,0	g
Lactose DAB * -		.200,0	g
Maisstärke DAB	40,0	g
Hochdisperse Kieselsäure

vermischt und mit einer wässrigen Lösung von

Polyoxyäthylenstearat 300,0 g

nach bekannten Verfahren granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird vermischt mit

Magnesiumstearat USP 20,0 g

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Diese wirkstoffhaltige Mischung wird als 1. Schicht von 220 mg Gewicht mit 41 mg A verwendet.

2. Schicht

B 600,0 g

Lactose DAB 780,0 g

Maisstärke DAB 600,0 g

werden zusammen mit einem wässrigen Kleister aus

Maisstärke DAB 80,0 g

nach bekannten Verfahren granuliert, getrocknet und gesiebt. Das erhaltene Granulat wird vermischt mit

Mikrokristalline Cellulose 400,0 g

Natriumcarboxymethy!amylopektin 120,0 g Magnesiumstearat USP 20, 0 g

Diese Mischung wird als 2. Schicht von 130 mg Gewicht mit 30 mg B verwendet.

Die Herstellung von Zweischicht-Tabletten erfolgt auf hierfür geeigneten Tablettenmaschinen. Die Tabletten werden vorzugsweise nach bekannten Verfahren überzogen.

Beispiel

Zur Herstellung einer injizierbaren Zubereitungsform werden

C - . 186,0 g

in Wasser für Injektionszwecke 1,5 Liter

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suspendiert und durch Zugabe von lediger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung bei pH 10,6 - 11,0 unter Bildung des Kaliumsalzes von C gelöst. Der Lösung wird

B 15,0 g

zugesetzt und der pH 10,6 - 11,0 eingestellt. Zugabe von

2-Amino-2" (hydröxynnetbyl) -

1,3-propandiol ' 72,0 g

Wasser für Injektionszweekc ad 2,0 Liter

Nach einer geeigneten Sterilfiltration wird die Lösung zu 2,0 ml in braune 20 ml-Injektionsflaschen abgefüllt und nach üblichen Verfahren gefriergetrocknet.

Das Lyophilisat pro Injektionsflasche, enthält:

Kaliumsalz von C 200, 0. mg

B 15,0 mg

Zur Applikation am Patienten wird das Lyophilisat durch Zugabe von 20 ml Wasser für Ihjektionszwecke gelöst.

Beispiel

Wie Beispiel 3 wird ein Lyophilisat aus

C 186,0 g '

B 30,0 g

2-Amino-2~ (hydroxymethyl) -

1,3-propandiol 72,Og

unter Zugabe von Wasser und Kaliumhydroxid-Lösung hergestellt, so daß das Lyophilisat pro Injektionsflasche enthält

Kaliumsalz von C 200,0 mg

B 30, 0 mg

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus 5~(4-Chlor~5-sulfamoyl-2~thenylamino-phenyl)-tetrazol bzw. dessen pharmakologisch verträglichen Salzen und 3-(3-0x0-17ßhydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure-^-lacton bzw. pharmakologisch verträglichen Salzen der 3-(3-Oxo~ 17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)-propionsäure sowie geeigneten Trägermaterialien.

2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, 'dadurch gekennzeichnet, daß es 5-(4-Chlor-5-sulfarnoyl-2-theiiylaminophenyl)-tetrazol und 3--(3-Oxo-17ß-hydroky-4_/6-andro~ stadien-l7a~yl)-propionsäure-γ-lacton im Mengenverhältnis 10:41 bis 100:41 enthält.

3. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es 41 mg 3-(3~Oxo-17ß-hydroxy-4_λ6-androstadien-l7a-yl)-propionsäure-γ-lacton und 15-30 mg 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol enthält«

4. Pharmazeutisches Präparat, gemäß Anspruch 1, bestehend aus Ampullen mit 200 mg Kalium-3-(3-Oxo-17ß-hydroxy~4,6-androstadien-l7a-yl)-propionat und 15-30 mg 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl~2~theny1-aminophenyl)-tetrazol.

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