DE2405732A1

DE2405732A1 - Ekto- und endoparasitenmittel

Info

Publication number: DE2405732A1
Application number: DE19742405732
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Andrews; Wilfried Dr Draber; Wolfgang Dr Kraemer; Wilhelm Dr Stendel; Herbert Dr Thomas
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-02-07
Filing date: 1974-02-07
Publication date: 1975-08-21
Also published as: JPS50107142A

Description

Ekto- und Endoparasitenmittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivaten als Arzneimittel, insbesondere als Ekto- und Endoparasitenmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Thiobarbitursäurederivate wie 5-Acetyl-3 , 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure insektizide, akarizide, fungizide und herbizide Eigenschaften haben. Ihre Wirksamkeit ist jedoch, insbesondere bei niedrigen Aufwandmengen und -konzentrationen, nicht immer ganz befriedigend (vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 138 o49). Die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate als Arzneimittel ist noch nicht beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate der Formel in welcher R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Halogenalkenyl, Alkylthiocarbonyl, Alkoxycarbonyl steht, R2 und R3 einzeln und unabhängig voneinander für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und/oder für Wasserstoff stehen, wenn der andere Rest nicht Wasserstoff bedeutet, und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen sehr gute antiparasitäre Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Amidocarbonylthiobarbiturate eine erheblich höhere antiparasitäre Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannte 5-Acetyl-3,3-dirnhy2-thiobarbitursäure. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden neuen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate sind durch die Formel I genau definiert.
In der Formel I steht R1 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Alkoxyalkyl und Halogenalkyl mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bzw. 1 bis 3 Halogenatomen, insbesondere Chlor, ferner für Alkylthioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylthioteil, ferner für Alkenyl und Halogenalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 3 Halogenatomen, für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Cycloalkenyl mit im Cycloalkyl- bzw. im Cycloalkenylrest 5 bis 6, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen und für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 1o Kohlenstoffatomen. Weiterhin steht R1 für Alkoxy-und Alkylthiocarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Als Substituenten des Aryl- bzw. Aralkylrestes R1, die ein-oder mehrfach enthalten sein können, kommen vorzugsweise in Frage: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Halogenalkyl und Halogenalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, 2 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Chlor und/oder Fluor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder die Nitrogruppe.
R2 steht vorzugsweise für ger-ldkei iges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere lt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl, und für Phenyl.
R³ steht dagegen vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl, für Phenyl und Benzyl, ferner für Wasserstoff.
Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien genannt: 5-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-( 3-Chlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl 1-methyl-2-thiobarbitursäurefi 5-(4-Chlor-3-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-4-trifluormethoxy-1 -anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Nitro-1 -anilido)-carbonyl-3-äthyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlordifluormethyl-1 -anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(2, 6-Dichlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-iso propyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiObarbitursäure, 5-(2-Chlor-4-chlordifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(2-Chlor-4-trifluormethy -1-anilido)-carbony~-1 3-dimet:-yl-2-thiobarbitursäure, 5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, Triäthylammonium-5-(4-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbiturat, 5-(4-Trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1 ,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3-Chlor-4-trifluormethyl-1 -anilido)-carbonyl-1 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-3-trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(3,4-Dichlor-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(1-Chlor-4-chlordifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethylthiobarbitursäure, 5-(4-Äthoxy-1-anilido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(1-CycloheXylamido)-carbonyl-1,3-dimethyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-3-methyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1 -methyl-1-anilido)-carbonyl-3-äthyl-1-methyl 2-thiobarbitursäure, 5-(4-Trifluormethyl-1-anilido)-carbonyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 5-(4-Chlor-1-methyl-1-anilido)-carbonyl-3-isopropyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 1 , 3-Timethyl-2-thiobarbitursäure-5-carbonsäure(tertiär)butyl amld.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind netz. Man erhält Amidocarbonylthiobarbitars@@ederivate de: Formel I, wenn man Thiobarbitursäuren der Formel in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanaten und Isothiocyanaten der Pormel XCN-R1 (III) in welcher R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von Säureakzeptoren und Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C umsetzt.
Verwendet man 1,3-Dimethyl-2-thio-barbitursäure und 4-Chlorphenylisocyanat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiobarbitursäuren sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt: 1 , 3-Dimethyl-2-thiobarbitursäure, 1-Methyl-2-thiobarbitursäure, 3-Äthyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure 3-Isopropyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure, 1-Methyl-3-propyl-2-thiobarbitursäure, 3-Butyl-1 methyl-2-thiobarbitursäure, 3-i-Butyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 3-s-Butyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 3-t-Butyl-1 -methyl-2-thiobarbitursäure 1,3-Dicyclohexyl-2-thiobarbitursäure, 1,3-Diphenyl-2-thiobarbitursäure, 3-Benzyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure, 3-Allyl-1-methyl-2-thiobarbitursäure.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Isocyanate bzw. Isothiocyanate der Formel III sind bereits bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt: 4-Methylsulfonylphenylisocyanat, 4-Methoxyphenylisocyanat, 4-Äthoxyphenylisocyanat, 3-Chlorphenylis ocyanat, 3-Bromphenylisocyanat, 3-Fluorphenylisocyanat 4-Bromphenylisocyanat, 4-Fluorphenylisocyanat 4Chlorphenyliscryart 4-Methylphenylisocyanat, 4-Tertiärbutylphenylis ocyanat, 4-Nitrophenylisocyanat, 4-Trifluormethylphenylisocyanat, 3-Trifluormethylphenylisocyanat, 3-Methylphenylisocyanat, 2-Chlorphenylisocyanat, 2-Methylphenylisocyanat, 2-Methoxyphenylisocyanat, 3,4-Dichlorphenylisocyanat, 3-Chlor-2-methylphenylisocyanat, 2-Chlor-4-nitrophenylisocyanat, 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat, 4-Chlor-3-methylphenylisocyanat, 4-Chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat, 3-Chlor-4-trifluormethylphenylisocyanat, 2-Chlor-4-trifluormethylphenylisocyanat, 2-Chlor-4-chlordifluormethylphenylisocyanat, 3-Chlor-4-trifluormethoxyphonylisocyanat, 2,4, 6-Trichlorphenylisocyanat, 2, 6-Dichlor-4-trifluormethylphenylisocyanat, 4-Brom-2-isopropylphenylisocyanat, 4-Brom-2,6-diäthylphenylisocyanat, 2,6-Diisopropyl-4-nitrophenylisocyanat, t-Naphthylisocyanat, Methylisocyanat, Methylisothiocyanat, Äthylisothiocyanat, n-Butylisocyanat, t-Butylisocyanat, Propylisocyanat, Propylisothiocyanat, i-Propylisocyanat, Allylisocyanat, 2-Methoxyäthylisocyanat, Cyclohexylisocyanat, Cyclohexylisothiocyanat, 2-Methylcyclohexylisccyanat, 4-Methylcyclohexylisocyanat, Cyclohexylmethylisocyanat, 6-Chlorhexylisocyanat, 2-Chioräthylisocyanat, 4-Chlor-but-2-en-yl-isocyanat, But-2-en-yl-isocyanat, 1-Methoxy-propylisocyanat, 1-Chlormethylpro-2-en-yl-isocyanat.
Als Salze der erfindungsgemäßen Amidocarbonylthiobarbitursäuren kommen solche mit physiologisch verträglichen Basen in Frage, z. B. Triäthylamin-Salze, Ammoniutr-Jalze, Natrium-Salze, Kalium-Salze u. ä.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwassers£offe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Ketone, w-Le Aceton und Methyläthylketon, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Diisobutyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan.
Als däureakzeptoren können alle üblicherweise verwendeten Säurebindemittel eingesetzt werden. Vorzugsweise seien Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonat, Erdalkalicarbonate, organische Basen u. ä. genannt. Besonders geeignet sind tertiäre organische Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Dimethylcyclohexylamin, Dimethylbenzylamin und anorganische Säurebindemittel, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. 5 allgemeinen arbeitet man zwischen etwa lo und 1500C, vczugs-ise zwischen 20 und loo°0, und be Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Thiobarbitursäure der Formel II 1 Mol Isocyanat der Formel III und 1 bis 1,2 Mol anorganischen oder o,1 bis 1 Mol organischen Säureakzeptor ein. Eine Überschreitung dieser angegebenen Menge bringt keine wesentliche Ausbeuteverbesserung.
Zur Isolierung wird vom Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, angesäuert und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird verworfen. Der Rückstand wird gut mit Alkohol gewaschen, getrocknet und gegebenenfaLLs durch Umkristallisieren gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei geringer sM;rmblütertoxizität eine gute biozide, insbesondere eine insektizide, nematozide sowie eine akarizide Wirksamkeit.
Auf dem veterinär-medizinischen und human-medizinischen Sektor werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Erfolg gegen zahleiche schädliche tierIsche Parasiten (Ekto- bzw. Endoparaliten) wie Insekten, Würmer und Arachniden eingesetzt.
Als Ektoparasiten aus der Klasse der Insekten seien genannt: Diptera, wie beispielsweise die Schaflausfliege (Melophagus evinus) und in Warmblätern parasitierende Dipterenlarven wie beispielsweise Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Chrysomia chloropyga und Larven von Dasseifliegen, wie beispielsweise die Rinderdasseifliege (Hypoderma bovis).
Im Laufe der Zeit sind in zahlreichen Gebieten parasitierende Fliegenlarven und Zecken gegen die als Bekämpfungsmittel bisher eingesetzten Präparate resistent geworden, so daß der Bekämpfungserfolg in vielen Gebieten in wachsendem Maße in Frage gestellt wird. Zur Sicherung einer wirtschaftlichen Viehhaltung in den Befallsgebieten besteht ein dringender Bedarf an Mitteln, mit denen diese Parasiten sicher bekämpft werden können. In hohem Maße resistent gegen die bisherigen Phosshorsäureester-Mittel ist beispielsweise in Australien der Goonda@@@@ndi-Stamm von Lucilia cuprina. Die erfindungsgemäßen wirksteffe sind sowohl gegen die normal empfindlichen, als auch gegen die resistenten Stämme z. B. von Lucilia gleich gut wirksam. die wirken in üblicher Applikation am Wirtstier direkt abtötend auf alle am Tier parasitierenden Formen, so daß der Entwicklungszyklus in der parasitischen Phase auf dem Tier unterbrochen wird.
Als Ektoparasiten am Tier aus der Klasse der Arachnidia seien genannt: Ixodidae, wie beispielsweise die Rinderzecke (Boophilus microplus) (gegen Phosphorsäureester normal empfindliche und resistente Stämme), Sarcoptidae, wie beispielsweise die Rindergrabmilhe (Sarcoptes hovis), die Hundegrahmilbe (Sarcoptes canis), die Schafssaugmilbe (Psoroptes ovis), die Kaninchensaugmilbe (Psoroptes cuniculi).
Als Endoparasiten in Tieren aus der Klasse der Nematodaiseien genannt: 1. Hakenwürmer (z. B. Bunostomum trigonocephalum, Uncinaria stenocephala); 2. Trichostrongyliden (z. B. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Cooperia curticei); 3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomum columbianum); 4. Rhabditiden (z. B. Strongyloides ratti); 5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum); 6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera); 7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa); 8. Peitschenwürmer (z. B. Trichuris muris); 9. Filarien (z. B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei).
Als Endoparasiten des Menschen aus der Klasse der Trematoden seien die Erreger der Schistosomiasis (z. B. Schistosoma mansoni) genannt.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine sehr gute molluscicide Wirksamkeit auf. So können sie angewandt werden zur Bekämpfung von Schnecken, die als Zwischenwirte für veterinär- und humanmedizinisch wichtige Trematoden dienen.
Als Beispiel für Schnecken, die Schistosomen (Bilharziose) als Überträger dienen, seien Biomphalaria glabratus, Bulinus truncatus und Oncomelania nosophora genannt. Als Zwischenwirt des Leberegels (Fasciola) seien Schnecken der Gattung Lymnaea genannt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren Salze weisen weiterhin auch eine Wirksamkeit gegenüber verschiedenen parasitischen Protozoen auf. So sind sie beispielsweise wirksam gegenüber Säuger- und Geflügelcoccidien, weiterhin gegen die exoerythrocytären Stadien von Malariaparasiten, Amöben, Trichomonaden und Trypanosomen.
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Pall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichts-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die FormuLerungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B.
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B.
Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole -(z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B.
Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerde, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der Applikation der Wirkstoffe durch Bepudern, Besprühen, Begießen, Vernebeln oder als Bad (Dip) können den Formulierungen oder den anwendungsfertigen lösungen außer den gebräuchlichen festen oder flüssigen Streck-, Verdünnungs-und/oder oberflächenaktiven Mitteln noch weitere Hilfs- und/ oder Wirkstoffe, wie Insektizide, Desinfektionsmittel, zugemischt werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher leise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa loo mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge aus zu kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen verschiedene Parasiten sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert: Beispiel A Test mit parasitierenden Fliegenlarven Lösungsmittel: 35 Gewichtsteile Athylenpolyglykolmonomethyläther 35 Gewichtsteile Nonylphenolpolyglykoläther Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 30 Gewichtsteile der betreffenden aktiven Substanz mit der angegebenen Menge Lösungsmittel, das den obengenannten Anteil Emulgator enthält,und verdünnt das so erhaltene Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Etwa 20 Fliegenlarven (Lucilia cuprina) werden in ein Teströhrchen gebracht, welches ca. 2 cm3 Pferdemuskulatur enthält.
Auf dieses Pferdefleisch werden o,5 ml der Wirkstoffzubereitung gebracht. Nach 24 Stunden wird der Abtötungsgrad in %0 bestimmt. Dabei bedeuten loo %, daß alle, und 0 , daß keine Larven abgetötet worden sind.

T a b e l l e A

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in % / Lucilia

in ppm cuprina res.

9H3

/ b//°

S=-CO CH3 ioo 0

NH

bH \°

3

(bekannt)

H3 o Cl

I Cl looo 100

N CO-NHL CF3 3oo >5o

3o 0

S= sX CO-NH- > -CF3 30 0

C2H5

fH3

I O C1 looo loo

S -CO-NH- 3 CF3 100 >50

N /\-CF 300 >5o

N - 30 <50

C2H50 1o 0

C2H5

H3 0 CF3 looo 100

N 3oo ioo

-CO-NH- -Cl loo loo

O 30 loo

1o 0

C2H5

T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in ffi / lucilia

in ppm cuprina res.

CH3 Cl looo loo

3oo 100

loo loo

S=\0CONH -OCF3 1300o 100

fi CO -NH- ,/ 30 0

C2H5

g 3 0 1000 100

N zu-CO-NH- O 300 100

0

- -NO2 10300 0

C2H5

?H3 p looo loo

300 loo

s=/ )-CO-NH- -01 100 ioo

-

H3 0 Cl

N >/ looo loo

-CO-NH- \ 300 <So

0

CH(CH3)2

T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in % / lucilia

in ppm cuprina res.

3

2 /P looo 100

s=/ a CO-NH--CP2C1 300

/ o

cH(CH3)2

ICH3 0 Cl

N / looo >50

S=CO-NH- CO-NH- b CF3 300 0

7 0 Cl

CH(CH3)2

?H3 0 Cl 1000 100

S= i4 -CO-NH- M -CF3 300 0

c o

CH(CH3)2

tH3 0 /Cl looo f50

N / 300 >50

\ 4 Õ -CO-NH- 50 loo >5o

- 30 0

1 -0

H

OH

Cl 0 Cl looo 100

300 0

s= i< -CO-NH- X

O

T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in % / lucilia

in ppm cuprina res.

CH

3 C1 1000 loo

300 PCo-NH loo

S= CE2C1 loo O

O

H

looo 100

300 /\-CF3 3oo loo

100 -CF3 -CF7 loo

bH3 Cl I;, 30 loo

7

CH,

I ' .ci 100 100

S= O-NH- -C1 10 0

CH3

3

OH3 ; looo loo

I 300 100

-C0-NH- 100 1°°

30 loo

1o wo

CH3

3

ç 3

30 100 30 100

S=( 4 -NH- O CF3 133 >50

3 0

OH3 xN(O2H5)3

T a b e 1 1 e A (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in % / lucilia

in ppm cuprina res

fH3 o

S=$O0NH OF3 10 0

N-L

d:H

CII

N loo loo

5= i 4 -C0-NH- /\-OF3

\N- CO-NH- CP7

CH3

ÇH3

I /P c19

S= << a O -C1 10 0

0

OH3

CH

S= 44 CO-NH- U -Cl

O2H5

Beispiel B Magen- und Darmwurmtest / Schaf Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva). Der Ausdruck "Red>90%" bedeutet, daß über 90% der Würmer abgeti;ieben worden sind (Siehe folgende Tabellen B, C, D, E, F).
Tabelle B

Wirkstoff Dosis effective minima

(Red.>9o %) in mg/kg

fH3 0

N

S=( 4 CO-NH- O -CF3 x N(O2H5)3 2,5

H3

3

Beispiel C Strongyloides ratti / Ratte Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle C

Wirkstoff Dosis effectiva minima

(Red.) 90%) in mg/kg

CH

Ol

N / 25

S=}\0O0NH

I

OH3

tH3 0

S= -O0-NH--OF3 zu-CP? x N(O2H5)3 5

3

OH

0

0O0NH0; -OF2Ol 100

o c:

CH3

T a b e 1 1 e C (Fortsetzung)

Wirkstoff Dosis effective minima

(Red. 90 %) in mg/kg

tH3 0

S= i4 CO-NH- O -Cl So

CH3

fH3 0 OF3

N. CO-NH- -CI 25

l < o

O2H5

CH

I 3

Si ß° unwirksam

OH3

Beispiel D Aspiculuris tetraptera / Maus Experimentell mit Aspiculuris tetraptera infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle D

Wirkstoff Dosis effective minima

(Red. ) 9o ) in mg/kg

OH

1 3 0

s=(-CO-NR- O -OF3 x N(O2H5)3 2,5

H3

Beispiel E Heterakis spumosa / Maus Experimentell mit Heterakis spumosa infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle E

Wirkstoff Dosis effective minima

(Red-> 9o %) in mg/kg

OH

5= 3 -OF3 2,5

x N(O2H5)3

O X N ( C2H5 ) 3

CH3

Beispiel F Trichuris muris / Maus Experimentell mit Trichuris muris infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchs tier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle P

Wirkstoff Dosis effective minima

(Red.) 90 ) in mg/kg

S= (N A-CO-NH- O -CF3 2 O 5

2,5

S=(N

OH3

Beispiel G Schneckentest Als Testschnecken dienen Schnecken der Art Biomphalaria glabratus, die 24 Stunden in einer entsprechenden Verdünnung der zu prüfenden Substanz exponiert werden. Nach weiteren 24 Stunden in wirkstofffreiem Wasser wird das Versuchsergebnis im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen ausgewertet.
Das Ergebnis wird in % ausgedrückt. 100 ffi bedeuten, daß alle Schnecken abgetötet wurden, 0 %, daß alle Schnecken überlebten.

Tabelle G

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad

konzentration in r

in ppm Biomphalaria

glabratus

CH,

lÇH3

tH3 o lo loo

S=/ < -CO-GH3 3 0

7<o

GH3 (bekannt)

O-H3

CH3 1o 7oo

2 ,» Cl 3 loo

1 / loo

S= \-CO-NH -CP3 o,3 100

Ao + os1 0

OH3

H 1o loo

1 ' Cl .C1 3 loo

/\Ol zu 1 loo

-CO-NH- o,3 50

7<o o 1 o

CH3

H3 3 0 10 loo

3 .o 3 loo

1 X -CO-NH-. 9 o,3 ioo

1 0 o,1 0

CH3

3

T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in %

konzentration Biomphalaria

in ppm glabratus

OH30 O 1o 100

100

S=/'NO0 O -CF3 3 100

-NH- o,3 loo

| O 5o

CH3 0 x N(O2H5)3 FT \

OH 0 lo loo

0 3 7 loo

1 loo

S= ) -CO-NH- CF3 1 100

o,l O

10

CH3

H3 0 10 loo

N 3 loo

5/ / \0OH 1 loo

--0O0-NH- \25 o,3 loo

ffi O o,1 0

3 o,1 0

3

H3 1o loo

0-NH- X 1 1 00 1OO

¼ j,3 loo

CH3

ÇH3

3 10 loo

4 -O0-NH- -01 1 ioo

O1H o,3 0

OH3 OH

3

T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in %

konzentration Biomphalaria

in ppm glabratus

OH 0 1o 100

0 3 loo

NY 1 loo

S= -O0-NH-/\-Ol 0,3 0

OH3

C2H5

H3 0 lo loo

3 O lo loo

N 1 loo

5= i4 CO-NH- 9 -Cl 1 3 foo

O2H$0 CH3

CH3

OH lo loo

N w / ICH3 3 '5 loo

s=( -CO-NH-b7

3 01,3 100

3

CH3

ÇH lo loo

1 3 20 Cl 3 100

-01 1 1O0

0O0NH 0,3

1

H .O C1 lo loo

N 0 Ol 3 loo

s=/ -OO-NH- 4 loo

o,3 0

T a b e 1 1 e G (Fortsetzung)

Wirkstoff Wirkstoff- Abtötungsgrad in %

konzentration Biomphalaria

in ppm glabratus

{H3 0 10 100

N OF 3 loo

1 CO-NH-e? ca, zu loo

S= <ß CO-NH- U C1 1

iM

O2H5

u o 1o loo

3 3 -NH- 7 loo

1 3 CF 1 loo

5= /\ -OF3 0,3 50

k)1\0O0NH O 0,3 50

OH 1o loo

0 3 10 loo

1 1 loo

S= i4 -CO-NH- 9 1 loo t

CH ° CH3

7OH

CH3

Herstellungsbeispiel 1 8,6 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-2-thiobarbitursäure werden in 200 ml Benzol gelöst und dazu bei Raumtemperatur S,o g (0,05 Mol) Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf 35 bis 400C erwärmt und langsam unter Rühren und Rückflußkühlung 7,7 g (0,05 Mol) 4-Chlorphenylisocyanat zugetropft. Nach 15stündigem Erhitzen am Rückfluß wird abgekühlt und mit lo ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen, wobei Triäthylammoniumchlorid in Lösung geht.

Das Ungelöste wird abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Man erhält 13,5 g (83 der Theorie) S-(4'-Chlor-1'-anilido)-carbonyl-1 , 3-dimethyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 243 - 2450C.

In analoger Weise werden die Beispiele der folgenden Tabelle 1 hergestellt: Tabelle 1

Beispiel R R2 R3 X Schmelz-

Nr. punkt °C

2 2 ~ CH3 CH3 0 165-167

C

3 Cl 4 CH3 O2H5 0 183-184

4 Ol 4 CH3 CH(CH3)2 0 179-180

5 Cl 4OH3 CH3 H 0 274-275

6 9 ~ CH3 CH(CH3)2 0 136-137

1 3

7 9 CH3 H 0 278

Ol

8 Ol CH3 O2H5 0 148

L 3

9 O - CH3 CH3 0 203-204

10 O - CH3 O2H5 0 174-176

Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-

Nr. punkt oO

11 O - CH3 CH(CH3)2 0 192

12 O ~ CH3 H 0 274

13 N02 CH3 CH3 0 224-225

14 N02 zu CH3 O2H5 0 179-180

15 t ~ CH3 CH3 0 160-162

CH3

16 (CH3)30 OH3 CH3 0 175-178

17 O2H50 4 CH3 CH3 0 180

18 OF3 CH3 CH3 0 162-165

Triäthylammo-

nium-Salz

140-143

19 F3 4 CH3 O2H5 0 155

20 CF3 zu CH3 CH(CH3)2 0 128-130

21 CF3 < CH3 H 0 256-257

rc

22 CK, CH3 CH3 0 218-220

Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-

Nr. punkt °C

Cl

23 C1 k CH3 CH3CH2- 0 150-154

Cl

24 C1 k CH3 CH(CH3)2 0 194-195

Cl

25 C1 4 CH3 H 0 272

Ol

26 Cl 4 CH3 CH3 0 214-215

CH3

27 Cl 4 CH3 CH3 0 190-194

CH

28 Cl > CH3 CH(CH3)2 0 170-172

CHn

29 Gel 4 CH3 H 0 290

CH

30 Cl b CH3 02H5 0 140-141

31 C1 zu CH3 CH3 0 206-207

CH3

32 01 CH3 CH(CH3)2 0 194-196

H3

33 Cl 8 CH3 02H5 0 151-152

L5

34 C1 < CH3 H 0 247-248

Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 t R3 X Schmelz-

0

Nr. punkt 0

35 C1/I

CFH

35 Cl H CH3 CH3 0 196-197

CF3

36 C1 4 CH3 02H5 0 150-152

ct3

37 Ol- CH3 CH(CH3)2 0 164-165

C1

38 OF3 o CH3 CH3 0 185

Cl

39 CF3 4 - CH3 02H5 0 150

C71

40 CF3 < CH3 CH(CH3)2 0 134-137

40 CF c(/ '2

41 CF3 4 - CH3 CH3 0 168-169

3

42 CF3 F CH3 O2H5 0 145-146

Ol

43 CF3 4 CH3 CH(CH3)2 0 134-135

Fi

44 OlF2O1 OH3 OH3 0 148-152

CHq CH, 0 148-152

45 ClF2C o CH3 H 0 212

pl

46 OlF2O o CH3 CH(CH3)2 0 120-121

Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-

Nr. punkt 0

47 C1P,C

47 OlF2O1 OH3 02H5 u 0 144-145

C1t

48 F3CO 4 - CH3 CH3 0 157-158

C1

49 3 b CH3 CH(CH3)2 0 114-115

Ol

50 F3O0 OH3 C2H5 0 136-137

25

51 Cl 9 CH3 02H5 0 138-140

Ol

Cl

52 C23 zu CH3 CH3 0 165-166

Ol

Cl

53 OF3- zu - OH3 02H5 0 128-130

Ol

Cl

54 OF3)1 OH3 OH(0H3)2 0 140-142

Ol

55 Br v H(CH3)2 CH3 CH3 CH, 0 173-174

56 4 C2H5 CH3 CH3 0 200

2 5

57 rff)H(OH3) CH3 cd3 0 225

H(0H3)2

58 H(OH3)2 2 OH 0 259-261

- - Nf2 H(OH3)2 3 CH3 0

Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-

Nr. punkt OC

59 zu- CH3 CH3 C) 6 174-175

60 Zu CH3 02H5 0 113-114

61 zu CH3 CH(CH3)2 0 118-119

62 t CH3 CH3 0 259-260

63 CH3 CH3 CH3 0 162

64 CH3 CH3 CH3 S 168-169

65 CH3 CH3 CH(CH3)2 0 122

66 CH3 CH3 02H5 0 114-115

67 CH3 CH3 H 0 277

68 02H5 CH3 CH3 0 91- 94

69 02H5 CH3 02H5 0 75- 78

70 02H5 CH3 CH(CH3)2 0 80- 81

Fortsetzung Tabelle 1 Beispiel R1 R2 R3 X Schmelz-Nr punkt °C 71 C2H5 CH3 H O 204 - 205 72 0 3H7 CH3 CH3 0 80- 82 73 C3H7 CH3 CH(CH3)2 O 69 - 72 74 C3H7 CH3 H 0 167 75 CH(CH3)2 CH3 CH3 0 115 76 C4H9 CH3 CH3 0 72 77 C3H7 CH3 CH(CH3)2 O 62 - 64 78 C(CH3)3 CH3 CH3 0 154-155 79 C(CH3)3 CH3 CH(CH3)2 O 87 - 82 $CH(CH3)2 $-(CH2)3OCH3 80 CH2-CH=CH2 CH3 CH3 S 125-126 81 CH2-CH=CH2 CH3 CH(CH3)2 S 121-123 82 -(CH2)3OCH3 CH3 CH3 0 80- 81 83 -COSC4H9 CH3 CH3 O 94 - 96 84 -COSC4H9 CH3 CH(CH3)2 O 94 - 97 Fortsetzung Tabelle 1

Beispiel R1 R2 R3 X Schmelzpunkt

Nr. O,

85 C5HlnCH2C1 CH3 CH3 0 55-56

86 CH3 CH(CH3)2 CH3 S 103-105

87 C(CH3)3 CH3 R 0 208-210

88 e CH3 CH3 0 121

C

89 zuCH3 CH3 CH3 0 123

90 8 02H5 CH3 0 114-115

K3 L

91 -0H2-<7H CH3 CH3 0 100-102

Fortsetzung Tabelle 1

Ici;;picl Nr. R1 R2 R3 X Scha.elzpunkt°C

92 0 4M9 CH3 C2H5 0 48

93 FÖl OH3 C3H7 0 158

94 O -Cl CH3 CH2 0 ° 174

Cl

95 4 CH3 0 3H7 0 148

96 4 Cl CH3 -CH2 < 0 158-;60

96 d CH, CH2 /=\ 0 'i 58-160

- 3

CH7

98 Cl CH3 C 3H7 0 160-163

OH CH CH2-D 0 213-214

99 CH3 CHO 3

100 -« > Cl CH3 C 2H5 0 177-178

Cl

101 C)Cl CH3 CH3 0 238-239

3

102 { 9 CH3 CH24 O 110

CF, L

103 X OF3 C6H5 C6H5 0

Claims

Patentansprüche 1.) Gegen Ekto- und Endoparasiten wirksames Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Amidocarbonylthiobarbitursäurederivat der Formel in welcher R1 für gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Halogenalkenyl, Alkyl-Thiocarbonyl, Alkoxycarbonyl steht, R2 und R3 einzeln und unabhängig voneinander für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und/oder für Wasserstoff stehen, wenn der andere Rest sicht Wasserstoff bedeutet, und X für, Sauerstoff oder Schwefel steht, und seinen Salzen mit physiologisch verträglichen Basen.
2.) Verfahren zur Herstellung eines gegen Ekto- und Endoparasiten wirksamen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.