DE2361682A1

DE2361682A1 - Verfahren zur herstellung von pregnan21-saeure-derivaten

Info

Publication number: DE2361682A1
Application number: DE2361682A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Eder; Gregor Dr Haffer; Guenter Dr Neef; Gerhard Dr Sauer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-12-08
Filing date: 1973-12-08
Publication date: 1975-06-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I

IL, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, R~ ein- Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X und Γ eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder X ein Wasserstoff atom und Y und H-, eine Kohlenstoff-Sauerstoffbindung,

R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und

St den Rest des Steroidmoleküls darstellen,

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II

(ID,

509825/087

SCHERiNG AG

Patentabteilung

worin IL· , Rp und St die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Dialkylphosphono-alkoxyessigsäureester der allgemeinen Formel III

(B₆O)₂POCHCOOE₄ (HI) ,

worin R₁- und R^ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellen und R₄ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls den primär entstandenen 20-Enoläther durch Säurebehandlung spaltet.

Es ist bekannt, dass zahlreiche Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksame Verbindungen sind (Belgische Patentschrift Nr. 779 869). Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, diese Verbindungen mittels einer einfachen zweistufigen Synthese in überraschend guten Ausbeuten aus den 17-Oxosteroiden der allgemeinen Formel II herzustellen.

- 3 509825/0874

SCHERINGAG

~ 1? " Patentabteilung

Pur das erfindungsgemäße Verfahren können als Ausgangsverbindungen solche Steroide verwendet werden, welche im Steroidrest St gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sind.

Als mögliche Substituenten des Steroidrestes St seien "beispielsweise genannt:

Fluoratome oder Chloratome, Methylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen (insbesondere Alkoxygruppen mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Tetrahydropyranyloxygruppen, Benzyloxygrüppen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkänoylrest und Benzoyloxygruppen) und freie oder ketalisierte Oxogruppen (insbesondere Alkylidendioxygruppen ihit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylidenrest und o-Phenylendioxygruppen).

Als ungesättigte Steroidreste seien beispielsweise genannt: Steroidreste mit einer Δ -Doppelbindung und solche mit Δ¹'⁴-, Δ⁴*⁶-, A⁴*⁹⁽¹¹⁾-, A¹*⁴*^9(li;)-i)oppelbindungen, Steroidreste mit einer Δ -Doppelbindung oder mit 'tr ■ -Doppelbindungen,

Steroidreste mit Δ¹·5*5(1Ο)_ _odei. _A ¹-5

und Steroidreste mit einer Δ^-DoppeIbindüng oder mit ₄2.5(1Ο).9_,._Δ3.5. _{md Λ}5.5.9(11). _{nöppelMaduageIl}.

Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbärkeit der

SCHERING AG

Patentabteilung

Verfahrensprodukte werden als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise solche 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel II verwendet, die einen Steroidrest der Teilformeln St^ bis

(St₂),

und

5 0982 5/Q87

SCHERiNGAG

,./· Patentsbteilune

tragen, worin die Gruppierung -A-B- eine -CH₂-CH^. -,

-CHOH-CW^ , -CO-CWx oder -CH=C^ Gruppe mit W in der

Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Fluoratoms oder

eines Chloratoms,

V ein Wasserstoffatom, eine Hethylgruppe oder ein Fluoratom, Z^ eine freie oder ketaiisierte Oxogruppe,

Z₂ eine ketaiisierte Oxogruppe,

Z^ und Z^ eine freie, veresterte oder verätherte Hydrpxygruppe, Zc und Zc eine verätherte Hydroxygruppe,

R^, ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe und die *

Bindungen Einfachbindungen oder Doppelbindungen bedeuten.

Unter eine ketaiisierte Oxogruppe Z3 und Z4 soll vorzugsweise eine o-Phenylendioxygruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest verstanden werden.
Als Alkylendioxygruppen seien beispielsweise genannt: . . die Ithylendioxygruppe, die 1.3-Propylendioxygruppe, die 2.3-Butylendioxygruppe und die 2.2-Dimethyl-propylendioxygruppe.

Unter einer veresterten Hydroxygruppe Zj und Z4. soll
vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest verstanden werden. Als Alkanoyloxygruppen seien, beispielsmässig genannt: die. Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Dimethylacetoxygruppe, :

SCHERING AG

- O - Patentabteilung

die Trimethylacetoxygruppe, die Butyryloxygruppe, die tert.-Butylaeetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe oder die Octanoyloxygruppe.

Unter einer verätherteii Hydroxygruppe Z^, Z^, Z₁- oder Z₆ _soii vorzugsweise eine Benzyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl oxygrupp e mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im-Alkylrest verstanden werden. Als Alkyloxygruppen seien beispielsmäßig genannt: die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe, die Isobutyloxygruppe, die sek.-Butyloxygruppe und die tert.-Butyloxygruppe.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel HE können für das erfindungsgemäße Verfahren, wie bereits erwähnt, solche Dialkylphosphonoalkoxyessigsäureester verwendet werden, die als Substituenten Rj. einen Benzylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen tragen. Als geeignete Alkylreste R^ seien beispielsmäßig genannt:

der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der sek.-Butyirest, der tert. Butylrest, ferner der Pentylrest, der Hexylrest und der Octylrest.

·> (i ■:.: S / 0 / ¹J Ö / if

SCHERINGAG

Patentabteilung

Die Dialkylphosphonoalkoxyessigester der allgemeinen Formel III können als Substituenten "Bc und Rg Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen. Als Alkylgrupjpen seien beispielsweise genannt: die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete aprötische Lösungsmittel sind beispielsweise polare Äther wie Glykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder dipolare aprötische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dirnethylsulfoxid, N-Methylpyrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder insbesondere Dimethylformamid.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigt man ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall enthaltendes Deprotonierungsmxttel. Als geeignete Deprotonierüngsmittel seien beispielsmässig genannt: Alkalihydride und Erdalkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Galziumhydrid und Lithiumhydrid, Alkaliamide wie Ratriumämid oder Alkalialkoholate und Erdalkalialkoholate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoholatrest, wie liatriummethylat oder Kalium-tert.-butylat.

5Q9 82 5/-Q8-2

SCHERING AG

Patentabteilung

Die Umsetzung der 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel II mit den Dialkylphosphono-alkoxy-essigsäureestern der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 °C und i00 °C.

Die optimale Reaktionszeit ist von der Wahl der Ausgangsverbindungen, der Wahl des Lösungsmittels und von der Keaktionstemperatur abhängig; sie kann mit Hilfe der üblichen analytischen Untersuchungen, wie zum Beispiel durch dünnschichtchromatographische Analyse von Proben der Reaktionsmischung in verschiedenen Zeitabständen, leicht ermittelt werden.

Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren 3-Keto-A -steroide oder 3,11-Diketosteroide so ist es zweckmässig, die 3-Ketogruppe dieser Verbindungen vor der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens durch Ketalisierung zu' schützen und die Ketalgruppe nach erfolgter Umsetzung wieder- abzuspalten.

Bei der Umsetzung der 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel II mit den Dialkylphosphono-alkoxy-essigsaureestern der allgemeinen Formel III erhält man primär die 20-Alkoxy-17(20)-pregnen-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I₁

50 9825/0874

SCHERiNGAG

Patentabteilung

^ 2381682

welche gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zu den 20-0xo-pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I gespalten werden können« Die Spaltung der 20-Enoläther wird vorzugsweise unter Verwendung saurer Katalysatoren durchgeführte Geeignete Katalysatoren sind "beispielsweise: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefel—; säure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder stark saure Carbonsäuren _: wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Oxalsäure. , Als Lösungsmittel für die Enolatherspaltung kann man .-." wasserhaltige polare Lösungsmittel, wie zum Beispiel:. wasserhaltige niedere Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc), wasserhaltige niedere Ketone (Aceton etc), wasserhaltige polare Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther etc) oder , · wasserhaltige dipolare aprotische Lösungsmittel (Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc) verwenden„ Die Enolätherspaltung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen Ö ⁰C und 100 ⁰C durchgeführt«, Die optimale Reaktionszeit für die Enolätherspaltung kann mittels dünnschichtchromatographischer Analyse leicht : ermittelt werden_o

Es ist selbstverständlich auch möglich,_: das erfindungsgemässe Verfahren in der Weise durehzufuhren, dass man

509825/0874

SCHERING AG

ι _ 2.0 — Patentabteilung

die 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel II mit den Dialkylphosphono-alkoxy-essigsäureestern. der Formel III kondensiert und anschli'essend der so erhaltenen Reaktionsmischung wässrige Säuren zusetzt und die 20-Enoläther, ohne sie zu isolieren, zu den 20-Oxosteroiden spaltet. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine wertvolle Alternative zu jenem Verfahren, welches in der Belgischen Patentschrift 779.869 beschrieben ist, dar. Nach dem bekannten Verfahren werden die 20-Oxopregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I letztlich aus den analogen 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten hergestellt. Dem gegenüber werden als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren 17-Oxosteroide verwendet. Da die Herstellung von 17-0xosteroiden wesentlich weniger aufwendig ist als die Herstellung von strukturanalogen 21-Hydroxy-20-oxo-steroiden , ist es mit Hilfe des erfindungsgemassen Verfahrens möglich, die technische Synthese der 20-0xopregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I wesentlich zu vereinfachen. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, wie bereits erwähnt, zahlreiche pharmakologisch wirksame, bkeannte Verbindungen herzustellen. Es ist aber auch möglich, mit Hilfe des erfindungsgemassen Verfahrens zuvor unbekannte 20-0xo-pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I herzustellen, welche"ebenfalls

- 11 -

509825/087 4

SCHERINGAG

Patentabteilung

« 44* ■ ■■-■-. pharmakologisch wirksame Substanzen sind, oder welche als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen dienen können. So sind beispielsweise 20-0xo-pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I, die als Steroidrest den Rest St^, tragen, sofern sie keine Δ ^ -Doppelbindung besitzen, pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere durch eine gute topische antiinflammatorische Wirksamkeit bei fehlender systemischer Nebenwirkung auszeichnen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen Steroidrest St^ tragen und eine Δ^^ ^-Doppelbindung besitzen, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 9a-Halogen-llß-hydroxy-steroide (Belgische Patentschrift 779.869).

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Steroidrest St^, besitzen ebenfalls Hormonaktivität.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Steroidrest Stp, St^, St'c- oder Stg sind wertvolle Zwischenprodukte, welche nach Ketalspaltung, Verseifung und/oder Oxydation unter den bekannten Bedingungen leicht in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Steroidrest St> überführt werden können.

■ , - 12 -

5098 25/0874

SCHERINGAG

— 12 — Patentabteilung

Ferner ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung von "bisher unbekannten 20-Alkoxy-17(20)-pregnen-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I, die einerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 20-0xo-pregnan-21-säure-Derivate sind und andererseits teilweise auch selbst pharmakologisch wirksame Substanzen darstellen, die ein ähnliches WirkungsSpektrum wie die entsprechenden 20-0xo-pregnan-21-säure-Derivate besitzen.

Der für das erfindungsgemäße Verfahren benötigte Dimethyl-phosphonomethoxyessigsäure-methylester und der Diäthyl-phosph'ono-äthoxyessigsäure-äthylester sind bekannt (Annalen 639, 1966,53> und Chem.Ber., 105. 1972, 3686). In der gleichen Weise wie dies für diesen Methylester beschrieben ist, können auch die übrigen Dialkylphosphonoalkoxy-essigsäure-alkylester der allgemeinen Formel III hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Beispiel 1;

a) Zu einer eisgekühlten Suspension von 280 mg ölfreiem Natriumhydrid in 5 ml absolutem Dimethylformamid tropft man innerhalb von 10 Minuten unter intensivem Rühren eine Lösung von 3g Diäthylphosphonoäthoxyessigsäureäthylester in 5 ml absolutem Dimethylformamid.

509825/0874

' - . SGHERiNGAG

- Patentabteilung

Man läßt die Mischung 30 Minuten lang bei +15° C stehen, versetzt sie innerhalb von 5 Minuten mit einer Losung von G,5g 3-Methoxy-1.3-5(10)-östratrien-i7—oh in 5 ml absolutem Dimethylformamid und erwärmt 16 Stunden lang auf 50° C. Dann läßt man die Reaktionsmischung erkalten, rührt sie in 50 ml Eiswasser ein und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und man erhält 386mg amorphen 3~Methoxy-20-äthoxy-19-nör-l.3.5(10), 17(20)-pregnatetraen-21-säure—äthylestero

b) 315 mg ä-^es so erhaltenen 3-Methoxy-20~ätho:xy-19-nor-1.3.5(10H 17(20)-pregnatetraen-21-säure-äthylester werden mit 5ml 95 %igem wässrigen Äthanol und 0,1 ml 2n Schwefelsäure versetzt und eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt_o

Dann läßt man die Mischung erkalten, saugt das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und nimmt den Rückstand in Diäthyläther auf. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert und ergibt 267 mg 3-Methoxy-20-oxo-19-Ilor-1.3.5(10)-pregnatrien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt '.

- 107 - 109⁰ c. . . .-" . -

M^⁰ = +134° (Chloroform; c = 1 %) " Beispiel 2:

8,24 g Dimethylphosphono-methoxyessigsäure-methylester werden in -

^: .·■ ' ' ■■":■■. -^: 14 -

509 8-2 5/Da? A- '

SCHERINGAG

~ ·*-4 Patentabteilung

25 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung in eine Suspension von 480 mg ölfreiem Natriumhydrid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft.

Nach Beendigung der Wasserstoff entwicklung fügt man der Mischung eine Lösung von 6,4 g 3»3-Ä^hylendioxy-5«9(ll)-androstadien-17-on in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Argon 20. Stunden lang auf +50 ⁰C.

Man läßt die Mischung erkalten, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Diäthyläther auf, wäscht die Ätherphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Säule aus aktiviertem neutralen. Aluminiumoxyd (Äktivitätsstufe III) chromatographiert und man erhält 4,81 g amorphen 20-Methoxy-3.3-äthylendioxy-5.9(ll), 17(20)-pregnatrien-21-säure-methylester.

b) 1,2 g des so erhaltenen 20-Methoxy-3«3-äthylendioxy-5-9(H) > 17(20)-pregnatrien-21-säure-methylesters werden mit 25 ml Methanol und 2 ml 2n Schwefelsäure versetzt und vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Man läßt die Mischung erkalten, gießt sie in 75 ml Eiswasser, saugt das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es und trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Di-isopropyläther umkristallisiert und ergibt 0,85g 3°20-Dioxo-4.9(11)-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 121 - 122 C.

- 15 50 9 8 25/0874

SCHERINGAG

Patentabteilung

4*

ToCI²⁰ «* + 167,5° (Chloroform; c = 1 %) ^L D

Beispiel 3: ·

a) 11 g 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on werden mit loo ml Methylenchlorid, 15 ml frisch, destilliertem Di-hydropyran und einem Tropfen Phosphoroxychiorid versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, und erhält IA-,2 g 3ß-Tetrahydropyranyloxy-5-androsten-17-on als Rohprodukt.

b) Das so erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Reaktionsmischung aus 60 g Diäthylphosphono-äthoxyessigsäure—äthylester, 5,6 g Natriumhydrid und 200 ml absolutem Dimethylformamid zu-

• getropft. Man rührt die Mischung 21 Stunden lang bei 55 0, kühlt auf ca. 0°· C, säuert unter Kühlung mit 50 ml In Schwefelsäure an und erwärmt das Reaktionsgemisch, ohne den primär gebildeten 20-Äthoxy-3ß-tetrahydropyranyioxy-5.17(20)-pregnadien-21-säure-äthylester zu isolieren, 3 Stunden lang auf 60° C.

Man läßt die Mischung erkalten, verdünnt sie mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und extrahiert sie mit Diäthyläther. Die Itherphase wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Diisopropyläther um- ; kristallisiert und man erhält 7>31 g 3ß-Hydroxy-20-oxo-5- ■ , pregnen-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 84-° C.

r-ΐ

²⁰

= + 28 (Chloroform; c= 1 %)

509 825/087 4 - 16 -

SCHERiNGAG

Patentabteilung

Beispiel 4; _#

1,4 g 1.4-Androstadien-3,17-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 hei 50° C mit Dirne thylphosphono-methoxyes si gsäuremethylester kondensiert und man erhält das 20-Methoxy-3-oxo-1.4.— 17(20)-pregnatrien-21-säure-methylester als Rohprodukt.

Das so erhaltene Rohprodukt wird nach Zusatz von 1 ml Salzsäure in 20 ml Methanol zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und wie üblich aufbereitet. Man erhält nach chromatographischer Reinigung über eine Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Diisopropyläther 692 mg 3,20-Dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 144 - 148° C.

^⁰ = +14-5° (Chloroform; c = 1 %)
Beispiel *?'·

3,81 g 1.4.9(ll)-Androstatrien-3,17-dion werden unter den Bedingun — g^n des Beispiels 1 mit 19 g Dimethylphosphono-methoxyessigsäuremethylester kondensiert und man erhält 4,32 g 20-Methoxy-3-oxo-1.4.9(11), 17(2O)-pregnatetraen-21-säure-methylester als Rohprodukt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne zusätzliche Reinigung in 50 ml Methanol und 3 ml 2n Salzsäure 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf und erhält nach Chromatographie und TJmkristallisation aus Aceton-Hexan 1,89 6 3v20_rDioxO'-l,4.9(ll)-pregriatrieii--21-5äure-iaethylester vom Schmelzpunkt 194 - 196° C.

20
f_aj * + 91° (Chloroform; c « 1 %)

- 17 . 509825/0874

Claims

Paten t a η- s ρ' r ü cn e

l) Verfahren zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel I

¹ R

COOE,

CYOR,

(Ό,

worin ■

R-, eine Methyl gruppe oder eine Äthylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, ■ X und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und R-. eine Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, oder X ein Wasserstoff atom und Y und R-, eine Kohlenstoff-Sauerstoff bindung,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen

oder eine Benzylgruppe und St den Rest des Steroldmoleküls darstellen,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 17— Oxosteroid der allgemeinen: lOrmel II

o '."'■■-■

St

(II),

- 18

5 09825 /087

SCHERING AG

Patentabteilung

worin R=, , Rp und St die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

in Gegenwart eines alkalimetall- oder erdalkalimetallhaltigen Deprotonierungsmittels mit einem Dialkylphosphono-alkoxyessig— säureester der allgemeinen Formel III

worin Rj- und Rg Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls den primär entstandenen 20-Enoläther durch Säurebehandlung spaltet.
2) 3-Metho-£y-20-äthoxy-19-nor-l.5-5(10) , 17(20)-pregnatetraen~21~ säure-äfchjlester
3) 20-Kethoxy-3.3-äthylendioxy~5.9(ll) ,17(20)-pregnatrien-21~säuremetiijlester
4) 20-Äfchoxy-3ß-tetrahydfopyranyloxy-5ilV(20;~pr-egnadien-21-säuro ·
5) 20-Kethoxy-3-oxo-1.4.17(20)-pregnatrien-21-säure~methjXesfcer
6) 20-Methoxy-3-oxo-1.4.9(ll) ,17(20)~pregnatetraen-21-säure« methylester

9A ORIGINAL 50982 5/087A