DE2360719A1

DE2360719A1 - Pharmazeutische oder kosmetische praeparate

Info

Publication number: DE2360719A1
Application number: DE2360719A
Authority: DE
Inventors: Helmut Blum; Christian Dr Med Gloxhuber; Walter Dipl Chem Dr Ploeger; Manfred Dipl Ch Schmidt-Dunker; Karl-Heinz Dipl Ing Worms
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1973-12-06
Filing date: 1973-12-06
Publication date: 1975-06-12

Description

ι,_{Λ Λ} r^. , „ „ .ο ·,.,»· Henkel&CieGmbH

4000 Düsseldorf, den 28. 11. 1973

Henkelstraße 67 Patentabteilung

Dr. Ar/Ge

Patentanmeldung D

"Pharmazeutische oder kosmetische Präparate"

Gegenstand der Erfindung, sind pharmazeutische oder kosmetische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen unter Verwendung von' bestimmten Phosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze als Wirkstoff.

In der Human- und Veterinärmedizin sind eine Anzahl von Erkrankungen bekannt, die vorwiegend od<3r teilweise mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen im Körper verbunden sind. Man kann diese Erkrankungen in zwei Kategorien einteilen:

1. Durch unerwünschte Ablagerung von schwerlöslichen Calciumsalzen, insbesondere Calciumphosphat, treten Knochenmißbi!düngen, pathologische Verhärtung von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.

2» Durch anomale Auflösung von harter Knochensubstanz, die nur unvollständig durch "Knochenkalk" ersetzt wird, treten krankhafte Veränderungen auf» Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.

Zur ersten Kategorie zählen Erkrankungen wie Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tenditis und andere EntzUndungserkrankungen, bei denen anomale Abscheidung von Calciutnphosphat in den betroffenen Körperteilen begünstigt ist. Bei durch hormoneile Störungen bedingtem Hyperparathyroidismus kann in Verbindung mit Hyperkalzämie Kalkablagerung In vielen Organen erfolgen»

Blatt 2 zur Patentanmeldung D

Myositis ossificans führt zu fortschreitender Verknöcherung der Muskulatur; bei der Bechterew¹sehen. Krankheit führt fortschreitende Verkalkung zu einer Verknöcherung der gesamten Wirbelsäule.

Besonders verbreitet ist ferner die Arteriosklerose, bei der im fortgeschrittenen Stadium in der Regel Verkalkung der Arterien, insbesondere der Aorta auftritt. Auch unerwünschte Steinbildung wie Nierensteine, Gallensteine, Blasensteine und Speichelstein (Zahnstein) zählen hierzu, auch wenn diese Steine oft nur als Nucleus eine Ca.lciumphosphat-Abscheidung; besitzen und sonst aus anderen Stoffen aufgebaut sind.

Zu der zweiten Kategorie von Erkrankungen zählen die Hypophosphatasia sowie die Osteoporose, bei der aus verschiedenen Ursachen eine unzureichende Neubildung von Knochensubstanz erfolgt. Ferner gehören in diese Kategorie die Paget'sche Krankheit, bei der die Auflösung von normaler Knochensubstanz gleichzeitig mit der Neubildung von weichem, nur wenig kristallisiertem Gewebe erfolgt, sowie die Osteodystrophia fibrosa generalisata, eine Systemerkrankung mit regellosem Knochenabbau.

Eine völlig befriedigende Therapie all dieser Erkrankungen ist bisher nicht beschrieben worden, obwohl kontrollierte Diäten, Behandlung mit Fluoriden, mit Geschlechtshormonen sowie vor allem mit dem Hormon Calcitonin vorgeschlagen und auch angewandt worden sind. In letzter Zeit ist auch die Behandlung mit bestimmten Phosphonaten, insbesondere 1.1-Diphosphonaten vorgeschlagen worden.

Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische oder kosmetischs Präparate, welche Verbindungen der nachstehend angegebenen Struktur enthalten, geeignet sindj Störungen des Calcium- bzw.

■508824/0904

Ulatt 3 ^zur Patentanmeldung D k 8 5 ^

Phosphatstoffwechsels sowie die damit verbundenen Erkrankungen therapeutisch und/oder prophylaktisch zu behandeln. Die Produkte sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonsäuren der allgemeinen Formeln

R · · t

HfY Τ} ρ γ 0V7I — \j — Λ

R¹

oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei X

R² R⁵ R 1 - 1

-N- (CH₉) -M-C- PO_xH₉ I ⁿ I 11 ^J

ο ο ^RJ

O
oder - P - (CH₂PO₃H₂)₂

und R und R = H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, R² und R⁵ = -CRR¹PO^H₉, -CH₉CO₉H, -CH₉CH₉OH

oder -CH₂CHOH und

CH₃ η = 2 - 8 bedeuten.

Im einzelnen kommen insbesondere die in den nachstehenden Tabellen 1 bis 3 genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln

RR² R³ R H₉O_xP -C-N- (CH₉L- N-C- PO_xH₉ I

C-J 1-1 C-U j , j C

^R ο 0 ^R

^R S /CH₉PO_xH₉

T)/ C. J C. —_T

H₉C,P - C -

12 3 R, R , R , R und η = Bedeutung wie oben

in Betracht.

-H-

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Blatt " zur Patentanmeldung D

H₂O₃P

- CH(CH₅)

Tabelle 1

- (CH₂)₂

2. H₂O₃P - CH(CH₃)

N H₂O₃P - CH(CH₃)/ J CH₂PO

CH(CH )P0

3. H₂O₃P - CIl₂.

H₂O₃P

- CH

H₂O₃P

S>1

- C(CH₃)₂ j /C(CH^)_?P0,H_p

^C(CH)₂PO H₂

5. H₂O₃P - C(CH₃)

H₂O₃P - C(CH )/ ^ C(CH,)₂P0,H_?

6. H₂O₃P- C(CH₃)

H₂O₃P - C(CH₃)₂ 4 CH(CHjPO,H

)P0

- 5 -509824/0904

Blatt 5 zur Patentanmeldung D

¹CH(CH₃)

PO^H,-

8. H₂O₃P - CH(CH₃) N - (CH₂)₂ - N

CH₂PO₃H₂

H₂O₃P - CH(CH₃/g i CH(CH₃)PO₃H₂

9. H₂G₃P -

H₂C₃P - CH(CH

)

ΙΟ." H₂O₃P - CH₂

H₂O₃P - C(CH₃)₂ N - (CH₂)₂ - N^
δ δ ^XC(

δ ^XC(CH₃)₂P0₃H₂

11. H₂O P - G(CH₅)₂

H₂O₃P (CH₂)₂ - ψ

12. - H₀O^P - C(CHj,

H₂O₃P ,CH(CH₃)PO₃H₂ > Jf ^xCH(CH,)P0 H₂

: 4 / 0 9 0 4

Blatt 6zur Patentanmeldung D

~ ^CH

- CH

²\

2 - CO₂H

O ^CH2^P03^H2

14.

CH(CH₃K V - (CHg)₂ -

CHgCOgH

15.

H₂O₃P -

CH CH₂CO₂H

- CH(CH

₃ Y

16.

H₂O₃P H - .(CHg)₂ - N

CH₂COgH

^CH₂PO₃H₂

17. - N'

CH₂PO₃H₂

18.

19.

H₂O P

H₂O₃P

CH(CH₃).

- CH(CH-.) \

^v y

- CH(CH,),

r - (CHg)₂ -

CH(CH₃)PO₃H₂

JC(CH₃),

O CH₂CO₂H

20.

H₂O₃P

- C(CH_x) - (^CH2)2 *

C(CH₃)

/ ♦

21.

.H₂O₃P

- C(CH_x), - R

XJH(CH₃)PO₃H₂

— Ύ —

Blatt 7 ^zur Patentanmeldung D

4851

22

₂V

ν S CH₂CH₂OH

CH(CH₃) CH(CH,) CH₂CH₂OH

O ^H₂PO₅H₂

24. H₂O₃P - CH₂-

H₂O₃P - CH(CH₃) % A - ^(cv₂ -

IH₂CH₂OH

₀ CH₂PO

25. H₂O₃P - CH₂

.CH₂CH₂OH

i\_E _{po H}
0 ρ "*) ρ

26.·

H₂O₃P-

/Ϊ

H₂O₃P - C(CH₃)/ J ^N\

CH₂CH₂OH

27. H₂O₃P - CH(CH₃).

/I

H₂O₃P - CH(CEj' CH(CH₃)PO₃H₂

28. H₂O P - CH(CH ) H₂O₃P - CH(CH )

29.

H₂O₃P

- C(CH

H₂O₃P

- C(CH₃)₂

- C(CH_x),

509824/0904

Blatt 8 zur Patentanmeldung D 4 8 5 ^

31

- CH,

- CH

2\

d.

|\h₂

CH(CH₃)OH

32

- CH,

H₂O₃P CH₂PO₃H₂ (CH₂)₂ - N^

O CH₂CH(CH₇)OH

H₂O₃P - CH(CH₃)

H₂O₃P - CH(CH-K i - (CH₂ )₂ -

34. H₂O₃P - CH₂^

)₂ -

H₂O₃P - C(CH₃), ₂)₂

H₂O₃P -

(CB₂)₂ -

CH₂PO₃H₂

* ^XCH₂CH(CH )OH

.36.

37.

38.

H₂O₃P

H 0,P 2 3

CH(CH₃)

CH(CH ) CH(CH^) CH(CH ) C(CHJ

C(OH₅)/^ - N.

CH(CH₃)PO₃H₂

) OH

VCH₂CH(CH₅)OH

- (CH_O)_O -

.'2

J ^NCH₂CH(CH )OH

39.

H₂O₃P -

H₂O₃P -

OH(CH₃)PO₃H₂

CH₂CH(CH )OH

S09824/0904

Blatt 9 zur Patentanmeldung D kQ^k Λ

Tabelle

1. H₂O₅P - CH H - (CH₂)₅ - »'

H₂O₅P - CH/ I

2. H₂O P - CH₂

> - (CH₂)₄ - Ν H₂O P - CH/ J" ■ j ^

H₂O P - CH₂ . ,CH₂PO₅H₂

- . > - (CH) < H₂O P - CH/ ο

4." H₂O₅P - CH₂ )n - (CH₂)₆ -

- CH

₅. H₂O P - CH H₂O P - CH

₆. H₂O P - CH₂ . CH₂PO₅H₂

A - ^(CHs^}8 -1

H₂O P - GH/ S

Blatt lQtur Patentanmeldung D

7. H₂O₅P - CH(C₂H₅)v '

■ ' Τ? - <^CH2>4 -

H₂O₅P - CH(C₂H₅ Y I J

8. H₂O₅P - CH(C₅H₇) CH(CH₅)PO₅H₂

\ - (CH₂)₆ - (

H₂O₅P - CH(C₅H₇)^ * - * ^CH(CH₅)PO₅H

9. H₂O₅P - C(C₂H₅)₂

\ - (CH₂)Q - l/

\ - (CH₂)Q - l/ H₂O₅P - C(C₂H₅)/ J ♦ ^XCH₂P0₅H

10. H₂O₅P - C(C₅H₇)

H₂O₅P - C(C₅H₇)/ J J

11. H₂O P - C(C₅H₇)₂ CH₂CO₂H

V- (ch₂)₆-n/

HpO P - C(C H)/ J O ^XCH(CH )P0 H

12. "H₂O₅P - CH(C₂H₅). ' · CH₂CO₂H

\ - (CH₂)₈ - N/ H₂O₅P - CH(C₂H₅K J 5 ^XC(C₅H₇)₂P0₅H₂

- 11 -

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Blatt 11 zur Patentanmeldung D 485*1

H₂O₅P - CH₂ .CH₂CO₂H

₅P - CH₂

Nr- (ch₂)₆-V

H₂O₅P - CH/ J · .J ^XC(C₂H₅)₂P0₅H₂

H₂O P - CH(C H) CHpPO H

H₂O₃P - CH(C₂H₅)^ J ■ J ^NCH₂CH(CH₅)0H

H₂O₃P - C(C₂H₅) CH₂PO₃H₂

,N - (0H₀). - K
H₂O₃P - C(C₂H₅)/ J J ^NCH₂CH(CH )OH

16. ; -H₂O₃P - C(C₃H₇)₂ CH(CH₃)PO₃H₂

/ϊ - ^(CH ₂)8 - K
H₂O₃P-C(C₃H₇)/* J ^XCH₂CH(CH₃)0H

17. H₂O₃P - CH₂ JC(C₃H₇)

H₂O₃P - CH₂ J J ^CH₂CH(CH₃)OH

18. H₂O₃P - CH(C₃H₇). C(C₂H₅)₂P0₃H_r

A " ^(CB2)6 " K

H₂O₃P - CH(C₂H₅K J J ^XCH₂CH(CH₃)0H

- 12 -

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Blatt 13-ür Patentanmeldung D

19. H₃O₅P - CH₂

2°f * ^CH2 O JC

H₂CH₂OH

^E2°f * ^CH2

20.

H_p0,P -

- C(C₂H₅r £ CH₀CH₀OH

C. C.

- C(O₅H₇

- C(C₅H₇)/ I

CH₂CH₂OH

22. - H₂O₅P - CH(C₂H₅)

H₂O₅P - CH(C₂H₅K * V - (CH₂)q -

CH₂CH₂OH

H₂O₅P - CH(C₂H₅) H₂O₅P - CH(C₂H₅K ♦ CH₂CH₂OH

- 13 -

Blatt * \w Patentanmeldung D i| 8 5 4

24. H₃O₃P - CH₂ CH₂PO₃H₂

- CCH₂) ₂ -n

HOCH₂CH₂ ' J J ^NCH₂CH₂OH

25. H₂O₃P - C(CH₃)₂ C<CH₃)₂ - PO₃H₂

HOOC - CHo^ £ J 'CH₀ - COOH

26. CH-JCH(OH)CH₂ CH₂CH(OH)CH₃

\ - (CH₂)₂ - ^

H₂O₃P - CH₂^ * * CH₂PO₃H₂

Blatt * ^ zur Patentanmeldung D 4 8 5 4

Tabelle 3

1. H₉O_xP - CH₉ - P(- CH₉PO_xH₉)₉

2. H₉O_xP - CH(CH_x) - P(- CH₉PO_xH₉)-

C- J . J ti C- J C- d.

3. H₂O₃P - ₃₂

Die zur Anwendung gelangenden Aminoxidalkanphosphonsäuren gemäß Formel I und Tabellen 1 und-2 können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Aminoalkanphosphonsäuren mit höherprozentigem Wesserstoffperoxid.

Die Phosphonsäuren gemäß der Formel II und Tabelle 3 lasser=, sich erhalten durch Umsatz von Chlormethanphosphinoxiden mit NaP(O)(OR)₂ (Michaelis-Becker-Reaktion) , wobei R ein niedriger Alkylrest ist.

Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle der freien Säure auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Präge. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil

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Blatt zur Patentanmeldung D

der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden,,jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 - 9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.

Die Dosierung der verwendeten Verbindungen ist variabel und ist abhängig von der Art und Schwere der Erkrankung, Dauer der Behandlung und der jeweiligen Verbindung. Sie liegt im allgemeinen zwischen 0,05 - 5QQ'mg P^o kg Körpergewicht. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 - 50 mg pro kg Körpergewicht: Sie kann mehrmals täglich verabreicht werden, bevorzugt in oraler Applikation. Der bevorzugte Dosisbereich für die crale Applikation beträgt 1 - IO mg pro kg Körpergewicht tei maximal 4 mal täglichar Verabreichung. Bei der Behandlung von Tieren können die Verbindungen auch gegebenenfalls derr Futter, beigemengt werden. Die Wirkung der beanspruchten Verbindungen und deren Salze beruht vermutlich auf einer Wechselwirkung der Verbindungen mit der Kristalloberfläche' des Calciumphosphats.

Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder In'jektionslösungen formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch in Futter bzw. als Futterzusätze Verwendung finden. Gewünschtenfalls kommen auch Gemische von den genannten Phosphonsäuren oder von cien wasserlöslichen Salzen in Betracht.

Bei Anwendung in kosmetischen Präparaten wie Mund- und Zahnpflegemitteln verhindern die erfindungsgemäß zur Anwendung gelangenden Phosphonsäuren bzw, ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze die Bildung von Zahnstein. Die Konzentrationen an den genannten Stoffen liegen zwischen 0,01 und 5 Gew.-^

-16 -

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Blatt 16 _zur Patentanmeldung D *l 8 5 ^ « - _ _ _ „ _

Beispiel 1

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung von anomalen Kalkablagerungen läßt sich in vitro demonstrieren durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit.

Übersättigte Lösungen von Ca und HPO₁J, -Ionen sind relativ

₁J,

stabil. Sie kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-

2+ 2 Keimen nach der Reaktionsgleichung 5 Ca +5 HPO

(PO^).,OH + 4 H⁺ unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich durch Basentitration bei konstantem pH leicht verfolgen.

400 ml einer 0,0008 molaren KHPCk-Losung werden mit 45 ml einer 0,012 molaren CaCl^-Lösung ^ersetzt und die klare Lösung mit KOH auf pH 7.4 eingestellt, nachdem sie auf 55°C temperiert wurde. Nach JO Min., während derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hjrdroxylapatit in 50 ml H₂O zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation wird durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.

Behandelt man den Apatit vor der Zugabe zur übersättigten Lösung für β Std. mit geringen Mengen der erfindungsgemäßen Phosphonsäuren in Form annähernd ueutValer Salze, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Verringerung der Kristallisation liegt nach 4 Std. bei Werten zwischen 80und 95 %· Auch nach längerer Zeit liegen die Werte noch erheblich unter denen des Versuchs ohne Zugabe von Inhibitoren.

- 17 -

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Blatt 17 zur Patentanmeldung D

Beispiel 2

Die Wirksamkeit der Phosphonsäuren läßt sich auch in vivo leicht bei Ratten demonstrieren.

Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin D-, eine starke Verkalkung in der Aorta und in den Nieren von Ratten hervorrufen. 50 weibliche Ratten mit einem Gewicht von I50 - 200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswasser ad libitum. Eine Gruppe von' 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 5. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D, pro kg Körpergewicht durch eine Schlauchsonde. Die dritte Gruppe erhält ebenfalls vom J>. bis 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D. und zusätzlich parenteral oder oral 10 mg pro kg Körpergewicht einer der beanspruchten Phosphonsäuren vom 1. bis 10. Tag. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und . ihre Aorten-verascht, der Rückstand gelöst und das Calcium flammenphotometrisch bestimmt. Die erfindungsgemäß verwendeten Phosphonsäuren oder deren physiologisch, unbedenklichen Salze reduzieren die Vitamin-D-,-induzierte Verkalkung der Aorten' und Nieren erheblich.

Beispiel 33

Für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Form von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhalts unter Verwendung von erfindüngsgemäßen Phosphonsäuren geeignet;

Phosphonsäure gemäß Tabellen 1 bis J5 80 rag

Stärke 19 mg

Natriumlaurylsulfat >■ · · 1 mg

- 18

Ö3824/

Blattl8 zur Patentanmeldung D kS^^

Für die Herstellung von Tabletten eignet sich die folgende Formulierung:

Phosphonsäure gemäß Tabellen 1 bis 5 1°° ^mS

Lactose · ■ 100 rag

Stärke ^7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

- 19 -

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Claims

Blatt 19 zur Patentanmeldung D 4 8 5 ^

Patentanspruch

Pharmazeutische oder kosmetische Präparate zur Beeinflussung der Ablagerung und Auflösung von schwerlöslichen Calciumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Phosphonsäuren der allgemeinen Formeln

R
HpO^P - C ~ X

oder deren wasserlösliche Salze enthalten, wobei X .

■ R² R³ R ' . . -

- N - (CHp) - N - C - PO_xH₉

i I Al ^

O 0 ^K

. O

oder - P - (CH₂PO₃H₂)₂ ·

und R und R=H oder Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, R² und R³ =. -CRR¹PO₃H₂, -CH₂CO₂H, -

oder -CH₂CHOH und.
CH₃

η = 2 - 8 bedeuten.

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