DE2354429B2

DE2354429B2 - Verfahren zur verbesserung der zersetzungseigenschaften von arzneimittel enthaltenden gelatinkapseln

Info

Publication number: DE2354429B2
Application number: DE19732354429
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Yokohama; Sunazuka Kensuke Kawasaki; Mayama Takeshi Chigasaki; Okada Akira Zushi; Kanagawa Kobayashi (Japan)
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1972-11-01
Filing date: 1973-10-31
Publication date: 1977-09-29
Also published as: JPS5115094B2; FR2204401B1; US3943238A; JPS4969817A; FR2204401A1; DE2354429A1; GB1444167A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verbesserung der Zersetzungseigenschaften von solchen Arzneimittel enthaltenden Gelatinekapseln, deren Zerselzbarkeit sich beim Lagern verschlechtert.

Es ist bekannt, daß sich die schnelle und vollkommene Zersetzbarkeit von Gelatinekapseln beim längeren Lagern zunehmend verschlechtert, was zu einer erheblichen Einschränkung der erforderlichen schnellen Applikation und Wirksamkeit des Kapselinhalts führen kann.

Diese Verschlechterung der Zersetzbarkeit oder auch Abnahme der Disintegrierbarkeit von Gelatinekapseln ist dann besonders ausgeprägt, wenn der Kapselinhalt z. B. aus einem reduzierenden Zucker wie Glukose, Mannose, Laktose und ähnliche besteht oder wenn der Kapselinhalt Polyäthylenglykol enthält, das beim Lagern allmählich Aldehyde bildet und abspaltet.

Auch Stoffe mit Aldehyd- oder Caibonylgruppen wie Acetylsalicylsäure, Maleinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure. Fumarsäure, Maridomycin, Midetamycin, Josamycin, Carbomycin, Spyramycin, Erythromycin, Oleandomyein. Celluloseacetat, Cellulosephthalat, Polyvinylacetat, Diäthylaminoacetat, Methacrylsäure-Polymere, die verschiedensten synthetischen Arzneimittel usw. wirken im Sinne einer zunehmenden Verschlechterung der Zersetzbarkeit bzw. einer zurückgehenden Disintegrierbarkeit von Gelatinekapseln beim Lagern und damit zu einer erheblich eingeschränkten Wirkung des Kapselinhaltes bei der Applikation.

Die zunehmende Verfestigung oder Stabilisierung von Gelatinekapseln ist zwar erwünscht, wenn die Haltbarkeit des Inhalts über einen längeren Zeitraum von alleiniger Bedeutung ist.

Handelt es sich aber beim Kapselinhalt beispielsweise um Arzneimittel, die bei der Applikation schnei! und vollkommen ihre Wirkung entfalten sollen, so ist die beim längeren Lagern ansteigende Stabilisierung oder der Widerstand gegen Disintegrierung der Gelatinekapseln anwendungstechnisch von erheblichem Nachteil.

Insbesondere wenn derartige Arzneimittel Eigenschaften aufweisen, die den vorstehend genannten Stoffen entsprechen, d. h., wenn diese Arzneimittel Substanzen mit Aldehyd- oder Carbonylgruppen darstellen oder derartige Substanzen enthalten, kann sich das Diiintegrationsverhalten der Gelatinekapseln nach einem mehr oder weniger langen Zeitraum bereits derart verschlechtern, daß die praktische Verwertbarkeit dieser Kapseln (und deren Inhalt) in Frage gestellt ist.

Arzneistoffe sollen in den meisten Fällen eine schnelle und starke Wirkung entfalten. Diese Forderung wird

aber immer dann nicht erfüllt, wenn die den Arzneistoff enthaltenden Gelatinekapseln keine ausreichend schnelle Zersetzung bei uralter oder rektaler Applikation zeigen, d. h., wenn die Zersetzung verlangsamt ist, und dadurch der Arzneiwirkstoff zu spät zur Anwendung kommt.

Versuche haben gezeigt, daß Gelatinekapseln, die mit Arzneimitteln gefüllt sind, kurz nach ihrer Herstellung (und Füllung) innerhalb weniger Minuten vollkommen disintegrieren und damit ihren Inhalt voll zur Wirkung bringen. Nach mehrwöchentlichem Lagern aber, insbesondere wenn der Kapselinhalt eine Komponente aufweist, die den vorstehend genannten Eigenschaften wie reduzierende Zucker, Aldehyd- oder Carbonylgrjppen usw. entspricht, kann die Zersetzbarkeit derart abgenommen haben, daß erst nach vielen Minuten, oft erst nach Stunden, eine vollkommene Disintegration der Gelatinekapsel erreicht und eine Abgabe des Kapselinhaltes bewirkt wird.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese unerwünschte Abnahme der Zersetzbarkeit von Gelatinekapseln, die Arzneimittel enthalten, dadurch verhindert bzw. auf ein Mindestmaß begrenzt werden kann, wenn man dem Kapsclinhalt — neben di|:m Arzneimittel

— ein Protein, eine Aminosäure, eine

Verbindung mit

zumindest einer Aminogruppe oder ein Antioxydans oder ein Gemisch aus mindestens zweien dieser Substanzen zusetzt.

Es hat sich nämlich gezeigt, daß bereiis durch geringe Zusätze eines oder mehrerer diesjer Stoffe die ursprünglich vorhandene, also die nach dem Einfüllen der Arzneimittel und Verschließen der Gelatinekapseln gemessene schnelle und vollkommene Disintegrierbarkeit über einen nahezu unbegrenzten Zeitraum erhalten bleibt.

Als besonders geeignete Substanzen bzw. Verbindungen im Sinne der Erfindung erwiesen sich:
für die Gruppe der Proteine:
Kapseln, Gelatine, Kolagen, Gluten, entrahmte Milch, Bohnen- und Sojaprotein, Diastase und andere;

für die Gruppe der Aminosäuren:
Arginin, Histidin, Lysin, Tryptophan, Glyzin, Ornithin usw.

Als Verbindungen mit zumindest einer Aminogruppe: Glukosamin, Nikotinsäureamid, Harnstoff usw. und als Antioxydantien sind besonders geeignet: Natriumbisulfit, Natriumhydrosulfid, monobasisches Natriumphosphat u. a.

Selbstverständlich sind die hier aufgeführten Verbindungen n.ur beispielhaft als besonders günstig genannt, so daß die Erfindung keineswegs auf diese Verbindungen beschränkt ist.

Bei der praktischen Anwendung hat sich weiter herausgestellt, daß im allgemeinen bereits ein hervorragender Effekt dann erzielt wird, wenn die Menge des zugesetzten, auch nach längerem Lagern die Disintegrierbarkeit der Kapseln günstig beeinflussenden Stoffes, oberhalb von etwa 0,1 Gew.-%, bezogen auf den Kapselinhalt (Arzneimittel), beträgt.

Es ist zwar bereits bekannt, Nahrungsmitteln, insbesondere ölen und Fetten, Antioxydantien beizufügen (vgl. »Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete«, H. P. Fiedler, Aulendorf i. Württ., Seiten 55-56), doch haben derartige Antioxydantien allein die Aufgabe, Oxydationsprozesse der Fette, also beispielsweise deren Ranzigwerden, zu verhindern. Dies gilt auch für den

bekannten Zusatz von beispielsweise Tocopherol, Jcf im »Lexikon« (I. c.) besonders erwähnt wird.

Bei der in der GB-PS 4 70 573, der US-PS 20 63 602 und der DT-PS 7 00 385 beschriebenen Zugabe von Aminen zu ölen, Fetten und andern, an der Luft oxydablen organischen Stoffen handelt es sich ebenfalls um die Verhinderung von Selbstoxydation, d. h., um die Verhinderung des Ranzigwerdens oder anderer, die Substanz verändernder Auswirkungen.

Eine Beeinflussung der Disintegrierbarkcit von Arzneimittel enthaltenden Gelatinekapseln, also die Beibehaltung einer schnellen und vollkommenen Zersetzbarkeit derartiger Kapseln über einen längeren Zeitraum, wird mit diesen Zugaben weder angestrebt noch erreicht.

Die Erfindung, d. h. ihre Durchführung und Wirkungsweise, wird anhand nachfolgender Beispiele beschrieben, ohne daß hierdurch eine Einschränkung auf die beispielhaft dargestellten Möglichkeiten gegeben sei.

Testmethode

Die Zersetzung bzw. Disintegrierbarkeit der Arzneimittel enthaltenden Gelatinekapseln wurde in Anlehnung an die Vorschrift der »Japanese Pharmacopeia«, General Tests, Processes and Apparatus, Disintegration Test, Seiten 855 — 859, durchgeführt. Als Disintegrationsmedium dient u.a. eine Salzsäure, die durch Auflösen von 2,0 g Natriumchlorid in 24,0 ml verdünnter HCl und Auffüllen mit Wasser auf 1000 ml erhalten wurde. Diese Lösung ist farblos und hat einen pH-Wert von etwa 1,2.

Außerdem wurde in einigen Fällen reines Wasser oder auch künstlicher Magensaft als Disintegrationsmedium verwendet.

Die zu untersuchenden Kapseln wurden in die Disintegrationslösung gebracht, und zwar so weit, daß sie von der Lösung ausreichend bedeckt sind. Die Lagerung erfolgt bei höheren Temperaturen unter Rückflußbedingungen, in trockener Atmosphäre, d. h. an der Luft.

Die Disintegrierung war beendet, sobald mit dem bloßen Auge keinerlei Kapselrückstände, auch kein dünner Kapselfilm mehr beobachtet wurde.

Selbstverständlich kann für die Beobachtung auch eine optische oder elektrooptische Meßmethode verwendet werden.

Beispiel 1

Es wurden 70 Gew.-Teile Stärke und 10 Gew.-Teile Polyäthylenglykol miteinander vermischt und in einer Menge von 350 mg pro Kapsel (Hartgelatinekapsel) eingefüllt.

Parallel hierzu wurden 20 Gew.-Teile Lysin-Hydrochlorid mit 70 Gew.-Teilen Stärke und 10 Gew.-Teilen Polyäthylenglykol vermischt und bei gleicher Menge pro Kapsel aus Hartgelatine eingefüllt.

Beide Kapseln wurden während 2 Wochen bei 60°C gelagert.

Zersetzbarkeit der Kapseln

unmittelbar nach nach 2 Wochen der Herstellung bei 6O⁰C

Beispiel 2

Der Versuch nach Beispiel 1 wurde mit einer Füllmischung durchgeführt, die aus 5 Gew.-Teilen Nikotinsäureamid und 95 Gew.-Teilen Glukose bestand. Die Beobachtung erfolgte bei 60"C während einer Woche.

/crsel/barkcit der Kapseln

unmittelbar nach nach 1 Woche der Herstellung bei 60"C

Ohne Zusatz
Mit Nikotinamid

2 — 3 Minuten 2 — 3 Minuten

Beispiel 3

15— 16 Minuten 3— 5 Minuten

25 Gew.-Teile Kasein wurden mit 70 Gew.-Teilen Mydetamycin und 5 Gew.-Teilen Hydroxypropylmethyl-Cellulose-Phlhalat gemischt. Die Mischung wurde in Kapseln aus Hartgelatine in einer Menge von 250 mg/Kapsel eingefüllt.

Parallel hierzu wurden Kapseln hergestellt, die anstelle von Kasein 25 Gew.-Teile Sojaproteinpulver enthielten.

Außerdem wurden Kapseln hergestellt, die zwar Mydetamycin und Hydroxypropylmethyl-CelltJilose-Phthalat enthielten, jedoch weder Kasein noch Sojaprotein.

Die Kapseln wurden 2 Monate bei 40⁰C gelagert.

Zersetzbarkeit der Kapseln

unmittelbar nach nach 2 Monaten der Herstellung bei 40⁰C

Ohne Zusatz
Mit Kasein
Mit Sojaprotein

2 — 6 Minuten 2 — 5 Minuten 2 — 6 Minuten

19 — 21 Minuten 2— 6 Minuten 2—10 Minuten

Beispiel 4

0,1 Gew.-Teil Natriumbisulfit wurde mit 99,9 Gew.-Teilen Kitasamycin gemischt. Die Mischung wurde in bekannter Weise in Hartgelatinekapseln eingefüllt. Die Menge betrug 70 mg pro Kapsel.

Parallel hierzu wurden Kapseln hergestellt, die 100%iges Kitasamycin in einer Menge von 70 mg pro Kapsel enthielten.

Dann wurde bei 6O⁰C während 2 Wochen gelagert.

Zersetzbarkeit der Kapseln

unmittelbar nach nach 2 Wochen der Herstellung bei 6O⁰C

Ohne Zusatz
Mit Natriumbisulfit

2—4 Minuten 2—4 Minuten

18—19 Minuten 4— 5 Minuten

Ohne Zusatz
Mit l.vsin-HCl

3—5 Minuten
3 — 5 Minuten

15—17 Minuten 4— 5 Minuten

Beispiel 5

20 Gew.-Teile Gelatine wurden mit 80 Gew.-Teilen Acetylspiramycin gemischt und in einer Menge von 260 mg Mischung in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt.

Außerdem wurden gleichartige Kapseln mit Acetylspiramycin als alleiniger Inhalt hergestellt.

Dann wurde bei 40°C während 2 Monaten gelagert und die Zersetzbarkeit in reinem Wasser getestet.

Zorsel/barkeil der Kapseln

unmittelbar mich nach 2 Monaten der Herstellung bei 40' C

Ohne Zusatz
Mit Gelatine

3 — 4 Minuten 3 — 4 Minuten

17-20 Minuten 5—8 Minuten

Beispiel 6

5 Gew.-Teile Diastase und 5 Gew.-Teilc Lysin-1 Iydrochlorid wurden mit 85 Gew.-Teilen Glukose und 5 Gew.-Teileii Maleinsäure gemischt. Die Mischung wurde in einer Menge von 360 mg je Kapsel eingefüllt.

Parallel wurden Kapseln bereitet, die bei ebenfalls 360 mg Inhalt eine Mischung aus 85 Gew.-Teilen Glukose und 5 Gew.-Teilen Maleinsäure enthielten, also keinen Zusatz im Sinne der Erfindung aufwiesen.

Gelagert wurde während I Woche bei 60⁰C an der Luft.

Zerselzbarkeit der Kapseln

unmittelbar nach nach 1 Woche der Herstellung bei 60"C

Ohne Zusatz
Mit Zusatz von
Diastase +
Lysin-HCI

3—4 Minuten 2—4 Minuten

18-22 Minuten 5— 6 Minuten

Die Ermittlung der Zersetzbarkeit erfolgte durch Einlegen in die eingangs erwähnte verd. Salzsäure nach der »Japanese Pharmacopeia«.

Beispiel 7

15 Gew.-Teile Gelatine und 15 Gew.-Tcilc Monona trium-Phosphat wurden mit 70 Gew. Teilen Midccaniy ein gemischt und in einer Menge von 250 mg ir Hartgelatinc-Kapseln eingefüllt- Parallclversuche folgten mit reinem Midccamycin als Kapsclinhali.

Die Kapseln wurden während 2 Wochen bei 60"C an der Luft gelagert und dann in künstlichen Magensaft eingetaucht.

Zerset/barkeit der Kapseln

unmittelbar nach nach 2 Wochen der Herstellung bei 60"C

3 — 5 Minuten 3 — 4 Minuten

19 — 22 Minuten 3— 7 Minuten

Ohne Zusatz
Mit Zusatz von
Gelatine +
Mononatrium-Phosphat

Die Versuche zeigen eindeulig, daß die unmittelbar nach der Herstellung der Kapseln, d. h. nach dem Einfüllen der Mischung und dem Verschließen der Kapseln gemessene Zersetzungszeit ohne Zusatz der erfindungsgemäßen Stoffe um ein Vielfaches gestiegen ist, während der Zusatz zu einer Zersetzungszeit führt, die gegenüber den Anfangswerten keine wesentlichen Abweichungen aufweist.

Dabei ist zu bemerken, daß die Festigkeit und Lagerstabilität der Kapseln vom Zusatz nicht beeinflußt wird. Nur die Disnintegrierbarkeit bzw. Zersetzung beim Einbringen in Wasser, spezieller Salzsäure bzw. Magensaft wird durch den Zusatz gesteigert bzw. auf dem ursprünglich niedrigen Wert (kurze Zeit) gehalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Verbesserung der Zersetzungseigenschaften von solchen Arzneimittel enthaltenden Gelatinekspseln, deren Zersetzbarkeit sich beim Lagern verschlechtert, da, lurch gekennzeichnet, daß man dem Kapselinhalt ein Protein, eine Aminosäure, eine Verbindung mit zumindest einer Aminogruppe, ein Antioxydans oder ein Gemisch'aus mindestens zweien dieser Substanzen zusetzt.