DE60013583T2

DE60013583T2 - Verfahren zur herstellung von arzneimitteln eines basischen hydrophoben wirkstoffs

Info

Publication number: DE60013583T2
Application number: DE60013583T
Authority: DE
Inventors: Hidekazu Amagasaki-shi SHODAI; Noboru Amagasaki-shi NAGAFUJI; Shuichi Amagasaki-shi MATSUDA; Yusuke Amagasaki-shi SUZUKI
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1999-04-12
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2006-03-02
Also published as: DE60013583T8; WO2000061109A1; EP1172097A4; EP1172097B1; JP4807687B2; EP1172097A1; US6858230B1; ATE275392T1; DE60013583D1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem eine basische hydrophobe medizinische Verbindung umfassenden Arzneimittel.
Stand der Technik
Bei der Herstellung von Arzneimitteln wird oft ein Verfahren der Sprühtrocknung verwendet. Die Japanische Patentoffenlegungsschrift Kokai 1988-20302 offenbart ein Sprühtrocknungsverfahren, welches das Sprühen einer sauren Lösung von Chitosan umfaßt. Die Japanische Patentoffenlegungsschrift Kokai 1988-210101 offenbart ein Verfahren, welches das Sprühen einer sauren Lösung von Chitosan umfaßt, gefolgt von der Neutralisation mit einer basischen Lösung. Diese Verfahren werden zur Reduzierung oder Anpassung der Partikelgröße von Chitosan verwendet und sind durch die Verwendung einer sauren Lösung charakterisiert. Diese Dokumente offenbaren oder zeigen nicht den Nutzen und das Dispergieren einer Suspension.
Bei der Herstellung eines Arzneimittels, das eine hydrophobe medizinische Verbindung umfaßt, muß eine wäßrige Suspension hergestellt werden, wenn ein Sprühtrocknungsverfahren verwendet wird. Die Herstellung der vorstehenden Suspension ist oft schwierig, weil die direkte Zugabe einer hydrophoben Verbindung zu Wasser Mikroschäume erzeugt, die eine Schaumschicht bilden. Die Schaumschicht ist wegen ihrer Stabilität nicht leicht zu entgasen.
Als ein Verfahren zum Suspendieren einer hydrophoben medizinischen Verbindung ohne die Bildung von Schäumen sind die folgenden Verfahren bekannt: (1) ein Verfahren des Suspendierens unter reduziertem Druck, und (2) ein Verfahren unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln.
Das vorstehende Verfahren (1) benötigt eine Spezialausrüstung. Das vorstehende Verfahren (2) geht mit Problemen wie der Gefahr einer Explosion und von Lösungsmittelrückständen einher.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereit, welches das Suspendieren einer hydrophoben medizinischen Verbindung ohne die Bildung von Schäumen umfaßt. Die vorliegende Erfindung erfordert keine Spezialausrüstung und schließt die herkömmlichen Probleme hinsichtlich der Gefahr einer Explosion und von Lösungsmittelrückständen aus.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die Entwicklung eines Verfahrens für die Herstellung eines Arzneimittels untersucht, welches durch das Suspendieren und Dispergieren einer hydrophoben medizinischen Verbindung ohne die Bildung von Schäumen charakterisiert ist, und sie haben gefunden, daß, wenn eine hydrophobe medizinische Verbindung basisch ist, die Bildung von Schäumen durch Suspendieren und Dispergieren der Verbindung in einer sauren Lösung unterdrückt werden kann, wobei herkömmliche Verfahren des Rührens für das Suspendieren und Dispergieren verwendet werden können.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben weiterhin gefunden, daß die vorstehend erhaltene saure Suspension einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung sogar bei Neutralisation mit einer basischen wäßrigen Lösung keine Schaumschicht bildet. Die erhaltene Suspension ist neutral und kann somit für die Herstellung eines Arzneimittels mit Verfahren wie dem Granulierungsverfahren ohne Rosten der pharmazeutischen Ausrüstung verwendet werden.
Somit kann in der vorliegenden Erfindung die Erzeugung von Mikroschäumen und die Bildung einer Schaumschicht, die bei der direkten Zugabe einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung zu Wasser (d.h. gereinigtem Wasser) auftreten, durch das Suspendieren und Dispergieren der basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren Lösung, gefolgt von der Neutralisation mit einer basischen wäßrigen Lösung, unterdrückt werden.
Ein Sprühtrocknungsverfahren, welches das Sprühen und Trocknen einer Suspension einer Verbindung in einer Atmosphäre bei hoher Temperatur umfaßt, um ein Trockengranulat herzustellen, erfordert die Herstellung einer Suspension, bei der die Suspendierbarkeit und die Dispergierbarkeit verbessert sind. Die Suspension der vorliegenden Erfindung ist daher von Nutzen.
Die vorliegende Erfindung stellt bereit:

1) ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, welches ein Verfahren des Suspendierens und Dispergierens einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren wäßrigen Lösung und ein Verfahren der Neutralisation der durch das Suspendieren und Dispergieren erhaltenen Suspension mit einer basischen wäßrigen Lösung umfaßt.
2) ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, welches ein Verfahren des Suspendierens und Dispergierens einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren wäßrigen Lösung, ein Verfahren der Neutralisation der durch das Verfahren des Suspendierens und Dispergierens erhaltenen Suspension mit einer basischen wäßrigen Lösung und ein Verfahren zum Sprühen und Trocknen der Suspension, die mittels des Verfahrens der Neutralisation neutralisiert wurde, in der Atmosphäre bei hoher Temperatur umfaßt.
3) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß vorstehend 1) oder 2), welches zum Zweck der Unterdrückung der Bildung einer Schaumschicht durchgeführt wird,
4) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß vorstehend 1) oder 2), welches zum Zweck der Verbesserung der Suspendierbarkeit und Dispergierbarkeit durchgeführt wird,
5) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 4), wobei die saure wäßrige Lösung eine wäßrige Lösung von Äpfelsäure, Citronensäure oder Phosphorsäure ist,
6) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 5), wobei die basische wäßrige Lösung eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist,
7) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 6), wobei die basische hydrophobe medizinische Verbindung ein Pyridinderivat, ein Imidazolderivat oder ein Alkylaminderivat ist,
8) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 7), wobei die basische hydrophobe medizinische Verbindung 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat ist,
9) das Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 8), wobei das Arzneimittel eine Suspension, ein Trockengranulat, eine Tablette oder ein Trockensirup ist, und
10) ein Trockengranulat, eine Tablette oder ein Trockensirup, die durch ein Verfahren gemäß einem der vorstehenden Punkte 1) bis 9) hergestellt werden können.

Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt ein Beispiel der Schritte der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt ein Beispiel der Schritte der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Tabletten.
3 zeigt ein Beispiel der Schritte der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines pädiatrischen Trockensirups.
4 zeigt ein Auflösungsprofil des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung.
Beste Art der Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereit, welches ein Verfahren des Suspendierens und Dispergierens einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren wäßrigen Lösung, ein Verfahren der Neutralisation der erhaltenen Suspension mit einer basischen wäßrigen Lösung und ein Verfahren zum Sprühen und Trocknen der erhaltenen Suspension in einer Atmosphäre bei hoher Temperatur umfaßt. Zum Beispiel umfaßt die vorliegende Erfindung die folgenden Schritte, von denen einige in 1 gezeigt werden.

(A) Eine saure Lösung wird durch die Zugabe verschiedener Säuren zu Wasser wie gereinigtem Wasser hergestellt.
(B) Eine basische hydrophobe medizinische Verbindung wird zu einer gemäß vorstehend (A) erhaltenen sauren Lösung zugegeben und darin dispergiert.
(C) Durch Neutralisation der vorstehend gemäß (B) erhaltenen Suspension mit einer basischen Lösung wird eine Suspension hergestellt.
(D) Durch Sprühen und Trocknen der vorstehend gemäß (C) erhaltenen Suspension in einer Atmosphäre bei hoher Temperatur wird ein getrocknetes Granulat erhalten.
(E) Ein Trockengranulat, eine Tablette oder ein Trockensirup sind durch Mischen des vorstehend gemäß (D) erhaltenen getrockneten Granulats mit verschiedenen Excipienten erhältlich.

Beim Verfahren (A) kann eine Säure zu Wasser zugegeben werden oder umgekehrt.
Eine Säure, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfaßt eine allgemein verwendete Säure wie eine organische Säure (z.B. Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Essigsäure oder dergleichen) oder eine anorganische Säure (z.B. Salzsäure, Phosphorsäure oder dergleichen). Bevorzugt sind Äpfelsäure, Citronensäure, Phosphorsäure oder dergleichen.
Um eine basische hydrophobe medizinische Verbindung in Wasser aufzulösen, ist im Allgemeinen ein Moläquivalent einer Säure gegenüber der Verbindung erforderlich, um ein Salz zu bilden. Bei der vorliegenden Erfindung wird eine saure wäßrige Lösung für die Verbesserung der Suspendierbarkeit und Dispergierbarkeit, nicht zur Auflösung eines basischen hydrophoben Verbindung verwendet. Daher ist die Menge an Säure in einer sauren wäßrigen Lösung 0,01 bis 0,5 Moläquivalent, vorzugsweise 0,04 bis 0,2 Moläquivalent gegenüber einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung.
Beim Verfahren (B) wird eine basische hydrophobe medizinische Verbindung zu einer beim Verfahren (A) erhaltenen sauren Lösung zugegeben, wobei die Suspension an der Bildung einer Schaumschicht gehindert wird, die gebildet wird, wenn eine Verbindung zu einer neutralen Lösung zugegeben wird, und es ergibt sich eine Suspension mit einer hohen Dispergierbarkeit. Die Kontrolle der Menge an Säure beim Verfahren (A) kann sehr gut zur Herstellung einer Suspension, nicht einer Lösung, führen.
Eine basische hydrophobe medizinische Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine hydrophobe organische Verbindung, die basische Eigenschaften zeigt und die eine pharmazeutische Aktivität hat, und ist vorzugsweise ein Pyridinderivat, ein Imidazolderivat oder ein Alkylaminderivat. Pyridinderivate umfassen hydrophobe organische Verbindungen, die einen Pyridinring haben. Imidazolderivate umfassen hydrophobe organische Verbindungen, die einen Imidazolring haben. Bevorzugt sind hydrophobe organische Verbindungen, die einen Imidazolring und einen Pyridinring haben. Alkylaminderivate umfassen hydrophobe organische Verbindungen, die eine Alkylaminogruppe haben.
Beispiele für Imidazolderivate umfassen eine Verbindung der Formel (I):
worin R¹ ein Alkylrest ist, gegebenenfalls ein substituierter Aralkylrest oder gegebenenfalls ein substituierter Heteroaralkylrest, R² ein Carbamoyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Acetoxyalkyl- oder Cyanoalkylrest ist, R³ ein Ethyl- oder Isopropylrest ist, R⁴ ein Alkylrest oder Halogenatom ist und X -S- oder -CH2- ist. Diese Verbindungen sind als anti-HIV-Mittel von Nutzen und sind in der WO96/10019 offenbart.
Alkylrest umfaßt einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butylgruppe.
Aralkylrest umfaßt den vorstehenden Alkylrest, substituiert mit einem Arylrest wie eine Phenyl-, Naphthylgruppe oder dergleichen, zum Beispiel eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, Naphthylethylgruppe oder dergleichen.
Heteroaralkylrest umfaßt den vorstehenden Alkylrest substituiert mit einem Heteroarylrest wie ein Pyridylrest, zum Beispiel eine Picolyl-, Pyridylethyl-, Pyridylpropylgruppe oder dergleichen.
Carbamoyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Acetoxyalkyl- und Cyanoalkylrests umfassen den vorstehenden Alkylrest substituiert mit einer Carbamoyloxy-, Hydroxy-, Amino-, Acetoxy- und Cyanogruppe, zum Beispiel eine Carbamoyloxymethyl-, Carbamoyloxyethyl-, Carbamoyloxypropyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Aminomethyl-, Acetoxymethyl-, Cyanomethyl-, Cyanoethylgruppe oder dergleichen. Bevorzugt sind Carbamoyloxymethyl-, Hydroxymethyl- oder Aminomethylgruppen.
Die Verbindung der Formel (I), worin R¹ gegebenenfalls eine substituierte Picolylgruppe ist, gehört zu den Imidazolderivaten ebenso wie zu den Pyridinderivaten. Die Beispiele umfassen die Verbindung (I-1), 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat oder dergleichen.
Beispiele für Pyridinderivate umfassen Nicotinamid, Nikethamid, Isoniazid, Nialamid, Ethionamid, Prothionamid oder dergleichen.
Beispiele für Alkylaminderivate umfassen Pindolol, Noscapin oder dergleichen.
Die Strukturen für diese Verbindungen sind nachstehend gezeigt.
Die bei (B) erhaltene Suspension wird durch Zugabe einer basischen wäßrigen Lösung beim Verfahren (C) neutral gemacht, so daß das Rosten von Ausrüstung verhindert werden kann. Wegen ihrer Neutralität bildet die so erhaltene Suspension selbst beim Rühren keine Schaumschicht. Die vorliegende Erfindung kann somit eine Suspension bereitstellen, die eine hohe Suspendierbarkeit und Dispergierbarkeit zeigt.
Eine basische Lösung umfaßt eine Lösung, in der eine allgemeine Base gelöst ist. Eine Base umfaßt zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen. Bevorzugt sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Beim Schritt (D) kann ein Trockengranulat hergestellt werden. Es kann ein allgemein bekanntes Verfahren und eine allgemein bekannte Ausrüstung für die Sprühtrocknung verwendet werden.
Beim Schritt (E) können verschiedene Arzneimittel wie Tabletten, ein Trockensirup oder dergleichen hergestellt werden. Das Arzneimittel kann Excipienten umfassen, denn die vorliegende Erfindung ist durch die vorstehenden Schritte (A) bis (E) charakterisiert.
Ein Arzneimittel umfaßt die Herstellung einer Zusammensetzung und eine hergestellte Zusammensetzung, ein Granulat, eine Tablette, eine Kapsel, einen Trockensirup (z.B. einen pädiatrischen Trockensirup) oder dergleichen. Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfaßt ein gemäß (D) erhaltenes Granulat ebenso wie eine Tablette, eine Kapsel, einen Trockensirup oder dergleichen, die unter ihrer Verwendung hergestellt werden. Ein Arzneimittel (d.h. eine Tablette, ein Trockensirup (z.B. ein pädiatrischen Trockensirup)), das durch die vorliegende Erfindung hergestellt wird, zeigt eine Verbesserung der Auflösungsrate, der Suspendierbarkeit, Dispergierbarkeit und der Stabilität im Vergleich mit einem Arzneimittel, das durch die direkte Zugabe einer hydrophoben Verbindung zu Wasser hergestellt wird.
Wenn eine Verbindung basisch und hydrophob ist, kann, wie vorstehend beschrieben, wegen der Bildung einer Schaumschicht ein Sprühtrocknungsverfahren nicht verwendet werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Herstellung eines Arzneimittels mittels eines Sprühtrocknungsverfahrens, selbst wenn eine Verbindung basisch und hydrophob ist. Ein Arzneimittel (z.B. eine Tablette, ein Trockensirup), das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, zeigt eine Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit, im Vergleich mit einem Arzneimittel, das ohne Verwendung eines Sprühtrocknungsverfahrens hergestellt wurde (z.B. ein Arzneimittel, das durch eine allgemeines Granulationsverfahren hergestellt wurde).
Die Schritte für eine Tablette und einen Trockensirup (einen pädiatrischen Trockensirup) sind in den 2 bzw. 3 gezeigt. Die Ausdrücke, die in den Figuren verwendet werden sollen, haben die folgende Bedeutung, (PVP K30: Polyvinylpyrrolidon K30, Ac-Di-Sol: Natriumcrosscarmellose, Aerosil: leichte wasserfreie Kieselsäure).
2 zeigt ein Flußdiagramm für die Tablettenherstellung. Zu einer Lösung, die gereinigtes Wasser enthielt, wurden verschiedene Säuren und PVP K30 zugegeben und eine basische hydrophobe medizinische Verbindung wurde suspendiert. Zweitens wurde durch Neutralisation der vorstehenden Suspension mit wäßriger NaOH-Lösung eine Suspension hergestellt. Ein getrocknetes Granulat wurde durch Sprühen und Trocknen der Suspension hergestellt. Durch Hinzufügen von StMg und Ac-Di-Sol wurde ein Granulat mit Gleiteigenschaften hergestellt. Durch Tablettierung des vorstehend erhaltenen Granulats mit Gleiteigenschaften wurde eine Tablette hergestellt.
3 zeigt ein Flußdiagramm für die Trockensirupherstellung. Zu einer Lösung, die gereinigtes Wasser enthielt, wurden Äpfelsäure und PVP K30 zugegeben und eine basische hydrophobe medizinische Verbindung wurde suspendiert. Zweitens wurde durch Neutralisation der vorstehenden Suspension mit wäßriger NaOH-Lösung eine Suspension hergestellt. Ein Trockengranulat wurde durch Sprühen und Trocknen der Suspension hergestellt. Durch Mischen des vorstehenden getrockneten Granulats mit einem Siliconharzadsorptionspulver, das aus Aerosil und Siliconharz, Natriumbenzoat, gepulverter Saccharose und Xanthangummi hergestellt wurde, wurde ein Trockensirup hergestellt.
PVP K30 wird als Bindemittel verwendet. Ein Bindemittel ist nicht auf PVP K30 beschränkt. Jedes wasserlösliche Bindemittel kann verwendet werden, zum Beispiel HPC oder Dextrin.
Ac-Di-Sol wird als Sprengmittel verwendet. Jedes Sprengmittel kann verwendet werden, zum Beispiel LHPC CMC-Ca.
StMg wird als Gleitmittel verwendet. Xanthangummi wird als Verdickungsmittel verwendet. Aerosil wird als Absorptionsmittel verwendet. Silikonharz wird als schaumverhinderndes Mittel und als Suspensionsmittel verwendet. Gepulverter Zucker wird als Süß- und Geschmacksstoff verwendet.
Beispiel
Beispiele für die vorliegende Erfindung sind nachstehend gezeigt. Eine sauren Lösung, die bei den folgenden Beispielen verwendet werden soll, ist eine Lösung von Apfelsäure, Citronensäure und Phosphorsäure. Eine basische Lösung, die bei den folgenden Beispielen verwendet werden soll, ist eine Lösung von NaOH. Eine basische hydrophobe Verbindung, die bei den folgenden Beispielen verwendet werden soll, ist die Verbindung (I-1), Pindolol und Noscapin. Die Verbindung (I-1) ist 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat.
Beispiel 1 (Ein Verfahren für die Herstellung einer Tablette der Verbindung (I-1))
100 g PVP K30 wurden in 1600 g gereinigtem Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde mit DL-Apfelsäure angesäuert. Die Verbindung (I-1) wurde in der sauren Lösung unter Rühren dispergiert. Die Suspension wurde mit 230 g 13%-iger wäßriger NaOH-Lösung neutralisiert.
Ein getrocknetes Granulat wurde durch Sprühen und Trocknen der erhaltenen Suspension mit einem Sprühtrockner vom Typ L-8 hergestellt. 700 g des Granulats wurden mit 21 g Ac-Di-Sol und 28 g StMg gemischt, um ein Granulat mit Gleiteigenschaften zu ergeben. Unter Verwendung einer Rotationstablettierungsmaschine (LIBRA 836BK-AWCZ), ausgerüstet mit einem Pistill vom Couplet-Typ (18,5 × 7,9 mm), wurde eine Tablette (Gewicht: 631,3 mg, Dicke: 5,0 mm pro einer Tablette) hergestellt.
Der Inhalt der erhaltenen Tablette ist in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Der Inhalt einer Tablette, die unter Zugabe einer Säure mit dem Sprühtrocknungsverfahren hergestellt wurde.

Gewicht pro einer Tablette

Verbindung (I-1) 500,0 mg

PVP K30 50,0

DL-Äpfelsäure 25,0

Natriumhydroxid 15,0

StMg 23,6

Ac-Di-Sol 17,7

Gesamt 631,3 mg/T
Beispiel 2 (Ein Verfahren für die Herstellung eines pädiatrischen Trockensirups der Verbindung (I-1))
100 g PVP K30 wurden in 1600 g gereinigtem Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde mit DL-Apfelsäure angesäuert. Die Verbindung (I-1) wurde in der sauren Lösung unter Rühren dispergiert. Die Suspension wurde mit 230 g 13%-iger wäßriger NaOH-Lösung neutralisiert.
Ein getrocknetes Granulat wurde durch Sprühen und Trocknen der erhaltenen Suspension mit einem Sprühtrockner vom Typ L-8 hergestellt. 236 g des Granulats wurden mit 743 g gepudertem Zucker, 15 g Xanthangummi, 4 g Natriumbenzoat und 2 g Siliconharzadsorptionspulver vermischt, um einen pädiatrischen Trockensirup zu ergeben.
Der Inhalt des erhaltenen pädiatrischen Trockensirups ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2

Der Inhalt eines Trockensirups unter Zugabe einer Säure mit dem Sprühtrocknungsverfahren.

Verbindung (I-1)	200,0 g
PVP K30	20,0
DL-Apfelsäure	10,0
Natriumhydroxid	6,0
Gepuderter Zucker	743
Xanthangummi	15,0
Natriumbenzoat	4,0
Siliconharz	1,0
Aerosil	1,0
Gesamt	1000,0 g

Beispiel 3 (Ein Verfahren für die Herstellung einer Suspension der Verbindung (I-1)) Beispiel 3-1 (Zugabe von Äpfelsäure)
50 g PVP K30 wurden in 800 g gereinigtem Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde mit DL-Äpfelsäure angesäuert. Die Verbindung (I-1) wurde unter Rühren in der sauren Lösung suspendiert. Die Suspension wurde mit 115 g 13%-iger wäßriger NaOH-Lösung neutralisiert, um eine Suspension zu ergeben.
Beispiel 3-2 (Zugabe von Citronensäure)
Statt der Äpfelsäure von Beispiel 3-1 wurde Citronensäure verwendet.
Beispiel 3-3 (Zugabe von Phosphorsäure)
Statt der Äpfelsäure von Beispiel 3-1 wurde Phosphorsäure verwendet.
Referenzbeispiel 3-4 (Keine Säurezugabe)
Es wurde keine Säure verwendet.
Beispiel 4 (Ein Verfahren für die Herstellung einer Suspension von Pindolol)
Statt der Verbindung (I-1) von Beispiel 3-1 wurde Pindolol verwendet.
Beispiel 5 (Ein Verfahren für die Herstellung einer Suspension von Noscapin)
Statt der Verbindung (I-1) von Beispiel 3-1 wurde Noscapin verwendet.
Experiment 1 (Lösungsprofil)
Das Lösungsprofil der Tablette von Verbindung (I-1), die in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde untersucht. Die in Beispiel 1 erhaltene Tablette wurde in einer Glasflasche aufbewahrt und bei 60°C unter Verschluß zwei Wochen gelagert. Die erhaltene Probe wurde dem Lösungstest gemäß der Japanischen Pharmacopoe unterzogen. Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
Experiment 2 (Inhalt/Aussehen)
Inhalt und Aussehen einer Tablette von Verbindung (I-1), die in Beispiel 1 erhalten wurde, wurden untersucht. Die in Beispiel 1 erhaltene Tablette wurde in einer Glasflasche aufbewahrt und bei 60°C unter Verschluß zwei Wochen gelagert. Die in Beispiel 1 erhaltene Tablette wurde in eine Glasschale gelegt und mit Licht von 3570 Lx 168 Stunden bestrahlt (Bestrahlungsenergie: 600.000 Lx/Std.) Jede Tablette wurde einem Inhaltstest gemäß der Japanischen Pharmacopoe unterzogen. Die Stabilität des Aussehens wurde mit einem Farbanalysegerät (TC-180MK II, Tokyo Electrics) gemessen und mit der vor der Behandlung verglichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3 Verbleibender Anteil an aktivem Inhaltsstoff/Veränderung im Aussehen
Experiment 3 (physikalische Stabilität)
Die physikalische Stabilität des pädiatrischen Trockensirups der Verbindung (I-1), der in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde untersucht. 1000 mg des Trockensirups, der in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde in ein Zentrifugenröhrchen von 50 cc gegeben und mit 50 ml gereinigtem Wasser gemischt und leicht geschüttelt. Die Dispersion des Granulats wurde mit dem bloßen Auge beobachtet. Eine dispergierte Suspension wurde 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und erneut geschüttelt. Die Dispersion des Granulats wurde mit dem bloßen Auge beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Physikalische Stabilität

Dispergierbarkeit und Suspendierbarkeit Gut

Erneute Dispergierbarkeit (Nach 2 Tagen) Gut

Veränderung des Aussehens (Nach 2 Wochen bei 60°C Keine
Experiment 4 (Dispergierbarkeit von aktivem Inhaltsstoff in einer sauren Lösung unter Einschluß verschiedener Arten von Säuren).
Die Dispergierbarkeit der Verbindung (I-1) in einer sauren Suspension, die in Beispiel 3-1 bis 3-4 unter Einschluß verschiedener Arten von Säuren erhalten wurde, wurde untersucht.
Die Dispergierbarkeit wurde mit dem bloßen Auge zum Zeitpunkt der Herstellung der Suspension begutachtet.
Der Inhalt der Suspension und die Ergebnisse des vorstehenden Experiments sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5 Der Inhalt der Suspension und die Dispergierbarkeit der Verbindung (I-1) in einer Suspension unter Einschluß verschiedener Arten von Säuren
Experiment 5 (Dispergierbarkeit einer basischen Verbindung in einer Suspension)
Die Dispergierbarkeit eines aktiven Inhaltsstoffs in der Suspension, die im Beispiel 3-1, 4 und 5 erhalten worden war, wurde gemäß Experiment 4 überprüft.
Der Inhalt der Suspension und die Ergebnisse des Experiments sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6 Eine Suspension einer basischen hydrophoben Verbindung und die Dispergierbarkeit des Wirkstoffs
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Suspendierung einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung ohne Bildung von Schäumen. Daher kann leicht eine Suspension hergestellt werden. Da die Suspension neutral ist, vermeidet die vorliegende Erfindung, daß pharmazeutische Ausrüstung rostig wird. Ein Arzneimittel, das mittels der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, wird hinsichtlich seiner Auflösungsrate, Suspendierbarkeit, Dispergierbarkeit, Stabilität und biologischer Verfügbarkeit verbessert.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend das Suspendieren und Dispergieren einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren wässrigen Lösung und ein Verfahren zur Erlangung einer neutralen Suspension durch Neutralisieren der Suspension, welche durch das Suspendier- und Dispergierverfahren mit einer basischen wässrigen Lösung erhalten worden ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend das Suspendieren und Dispergieren einer basischen hydrophoben medizinischen Verbindung in einer sauren wässrigen Lösung, das Neutralisieren der erhaltenen Suspension mit einer basischen wässrigen Lösung, und das Sprühen und Trocknen der erhaltenen Suspension in der Atmosphäre bei hoher Temperatur.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1 oder 2, welches zum Zwecke der Unterdrückung einer Schaumschichtbildung durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1 oder 2, welches zum Zwecke der Verbesserung der Suspendierbarkeit und Dispergierbarkeit durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die saure wässrige Lösung eine wässrige Lösung von Äpfelsäure, Zitronensäure oder Phosphorsäure ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die basische wässrige Lösung eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die basische hydrophobe medizinische Verbindung ein Pyridinderivat, ein Imidazolderivat oder ein Alkylaminderivat ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die basische hydrophobe medizinische Verbindung 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Arzneimittel eine Suspension, ein Trockengranulat, eine Tablette oder ein Trockensirup ist.
Trockengranulat, Tablette oder Trockensirup, welches nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 herstellbar ist.